L’équipe Orphanet faisait partie des 500 personnes rassemblées les 16 et 17 octobre derniers pour le «Congrès européen maladies et handicaps rares», organisé par Eurordis et l’Alliance Maladie Rares au Génocentre d'Evry. Les intervenants ont abordé les différents aspects des maladies rares : dépistage, diagnostic, prise en charge, recherche et implication des malades.
De grandes avancées ont été accomplies depuis la sensibilisation des scientifiques, des pouvoirs publics et des industriels autour de la problématique des maladies rares : développement de programmes de recherche nationaux et internationaux, création de réseaux de professionnels spécialisés pour une meilleure prise en charge, rassemblement des malades en associations et réseaux d’associations. Cependant, les familles attendent encore trop longtemps un diagnostic ; les inégalités quant à l’accès aux soins restent criantes autant à l’intérieur de chaque Etat qu’entre les différents pays d’Europe ; les recherches cliniques, même allégées par la réglementation, manquent de participants ; et les malades attendent impatiemment des résultats! Le congrès a été l’occasion de présenter les stratégies adoptées dans les différents pays d’Europe et de se poser des questions sur leur 'efficacité'. Ainsi, on peut se demander si l’expérience du Danemark, où des hôpitaux sont spécifiquement consacrés à un certain nombre de maladies rares est préférable à celle de la France qui privilégie la création d’instituts spécialisés (l’institut de myologie, par exemple) et de réseaux de professionnels ? Il n’y a pas de réponse évidente, chaque pays étant différent, notamment au niveau de son système de santé. Mais les partages d’expériences réalisés au cours de telles manifestations sont nécessaires, car ils suscitent des réflexions, sources d’avancées.
Bonne lecture à tous.

La brachydactylie de type A2 (BDA2), caractérisée par un raccourcissement et une déviation latérale des index et, à des degrés variables, un raccourcissement et une déviation des premier et deuxième orteils, n’a pas encore été décrite sur le plan moléculaire. Des chercheurs allemands ont étudié plusieurs sujets atteints de BDA2 issus de deux familles non apparentées. Une analyse de liaison a permis de démontrer l’implication du locus 4q21-q25 sur lequel se situe le gène codant pour la protéine kinase BMPR1B (Bone Morphogenetic Protein Receptor 1B). Il est muté à deux endroits différents dans les deux familles : la première mutation, T599-A, conduit à la synthèse d’une kinase déficitaire, alors que la seconde, C1456-T, laisse l’activité kinase inchangée. Des analyses fonctionnelles ont révélé une forte inhibition de la chondrogénèse par les deux récepteurs mutants. En outre, chez l’animal, l’hyperexpression du récepteur mutant a conduit à un phénotype similaire à celui de la BDA2. Ce qui permet aux auteurs de conclure que les deux mutations T599-A et C1456-T perturbent la formation du cartilage d’une façon dominante-négative.

The American Journal of Human Genetics publie ce mois-ci deux articles relatant l’identification de mutations du gène CMG2 responsables de la fibromatose hyaline juvénile et de la hyalinose systémique infantile. CMG2 (capillary morphogenesis factor-2) est une protéine transmembranaire induite pendant la morphogenèse capillaire, se liant à la laminine et au collagène de type IV. Ainsi, la fibromatose hyaline juvénile et la hyalinose systémique infantile sont deux pathologies alléliques, et les mutations de CMG2 perturbent les interactions cellulaires normales avec la matrice extracellulaire, concluent les deux équipes de recherche.

Une équipe de recherche américaine reporte l’identification d’une mutation ponctuelle sur le gène NIPA1 dans deux familles indépendantes affectées par une paraplégie spastique familiale de type autosomique dominante. Situé sur le chromosome 15q11-q13, le gène NIPA1 est largement exprimé dans les tissus neuronaux et pourrait coder pour un transporteur ou un récepteur membranaire.

Des chercheurs américains ont identifié une nouvelle mutation non-sens en cause dans la cataracte autosomique dominante. Située sur le gène CRYAA, codant pour la protéine chaperon alpha-A crystalline abondamment exprimée dans la lentille oculaire, cette mutation conduit à la substitution d’une cystéine par une arginine. Contrairement à son équivalent sauvage, la protéine mutée R49C est localisée de manière anormale dans le noyau où elle n’assure plus son rôle protecteur contre l’apoptose induite par la staurosporine. C'est la première mutation dominante du gène CRYAA associée à la cataracte, située en dehors du domaine alpha-crystalline phylogénétiquement très conservé des protéines chaperons.

Le syndrome de Marinesco-Sjögren, transmis sur un mode autosomique récessif, associe une cataracte congénitale, un retard psycho-moteur et une ataxie cérébelleuse. Des chercheurs français ont utilisé la méthode de cartographie d’homozygotie pour rechercher, sur deux grandes familles consanguines turques et norvégiennes, les régions chromosomiques en cause dans la maladie. Ils ont mis en évidence un locus impliqué sur le chromosome 5q31.

Dans le cadre d’une étude destinée à rechercher l’existence d’un locus de susceptibilité au syndrome de Gougerot-Sjögren dans la région du complexe majeur d’histocompatibilité, des chercheurs colombiens ont mis en évidence le locus D6S439. Il est indépendant des autres zones de susceptibilité précédemment associées à la maladie (TAP, HLA-DRB1, HLA-DQB1). Cette découverte suggère qu’il existe un gène impliqué dans le syndrome de Gougerot-Sjögren sur le microsatellite D6S439.

Le chromosome 9 est caractérisé par un nombre de remaniements particulièrement élevé. En analysant 190 117 spermatozoïdes issus de 18 donneurs âgés de 14 à 74 ans, des chercheurs italiens ont observé une augmentation linéaire avec l’âge des aberrations structurales et des disomies sur les chromosomes 9 des spermatozoïdes. Plus précisément, le pourcentage d’augmentation pour chaque décennie s’élevait à 29% pour la disomie, 18,8% pour la diploïdie, et 14,6 à 28% pour les aberrations structurales.

Le dysfonctionnement vestibulocochléaire progressif familial est une affection autosomique dominante pour laquelle cinq mutations du gène COCH ont été mises en cause. Certaines familles de malades présentent des symptômes de la maladie de Menière, suggérant une implication du même gène dans cette pathologie. Les travaux d’une équipe japonaise sur 20 sujets atteints de la maladie de Menière et 23 d’une surdité autosomique dominante (dont 4 présentaient des symptômes vestibulaires) ont permis d’infirmer cette hypothèse. En effet, si les chercheurs ont identifié une nouvelle mutation A119T sur le gène COCH, elle n’était présente que chez les patients sourds et touchés par des symptômes vestibulaires. Comme les cinq autres variations génétiques observées sur ce gène, A119T est une mutation non-sens localisée sur le domaine FCH de la protéine COCH. Les auteurs en concluent que les variations génétiques du gène COCH sont responsables d’une grande partie des surdités autosomiques dominantes accompagnées de symptômes vestibulaires, mais ne sont pas impliquées dans les autres types de surdités autosomiques ni dans la maladie de Menière.

Deux articles publiés ce mois-ci dans European Journal of Human Genetics décrivent la mise en évidence de deux nouveaux locus, DFNB39 et DFNB40, associés à la surdité de perception non syndromique récessive. Le premier, identifié dans une famille pakistanaise, est situé dans la région chromosomique 7q11.22-q21.2. Quant au second, découvert chez une famille iranienne, il est localisé dans la région 22q11.21-12.1.

Dans 10% des cas, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une affection héréditaire dominante, causée une fois sur cinq par des mutations du gène superoxide dismutase (SOD1). En étudiant la mort des neurones moteurs chez 65 souris chimériques composées d’un mélange de cellules normales et de cellules exprimant le gène SOD1 mutant humain, des chercheurs américains ont mis en évidence le rôle majeur des cellules de soutien (non neuronales) dans la maladie. Si les neurones moteurs expriment le gène mutant alors que les cellules de soutien sont normales, la mort des neurones moteurs est réduite. En revanche, si les neurones moteurs normaux sont entourés de cellules non neuronales porteuses du gène SOD1 mutant, les souris présentent les symptômes de la SLA. Don Cleveland et coll. souhaitent maintenant identifier quelles cellules non neuronales (interneurones, astrocytes, microglie) jouent un rôle protecteur sur les neurones moteurs endommagés. Si leurs nouvelles observations s’avèrent exactes, il pourrait être possible de traiter la SLA causée par les mutations SOD1 en remplaçant une partie des cellules de soutien mutées par des cellules normales.

La sclérodermie est une maladie systémique auto-immune caractérisée par l'atteinte des vaisseaux de petit calibre. Des dermatologues américains ont analysé et comparé les biopsies issues de trois régions cutanées (saines et atteintes) de quatre malades et quatre témoins. Sur les 12 000 gènes étudiés, 2 776 gènes ont une expression différente chez les malades par rapport aux témoins, autant dans les zones cutanées malades que saines. Ils s'agit de gènes exprimés dans les cellules endothéliales, les lymphocytes B et les fibroblastes. Ces observations confirment le caractère systémique de la maladie et suggèrent que certains gènes puissent servir de marqueurs potentiels de la maladie.

La villine est une protéine de liaison à l’actine, nécessaire pour maintenir l’intégrité structurale des microvillosités, notamment celles du canalicule biliaire, un canal du foie dans lequel se situent les transporteurs membranaires participant à la sécrétion de la bile. D’après les travaux d’une équipe de recherche canadienne, une anomalie fonctionnelle de l’expression du gène de la villine est en cause dans le mécanisme de cholestase progressive associée à une défaillance hépatique. Cette conclusion est le résultat de l’analyse pathologique, immunologique et génétique du foie de trois enfants présentant un syndrome ressemblant à l’atrésie des voies biliaires. Comparés aux patients contrôles (sains/atteints d’atrésie des voies biliaires/atteints d’autres types de cholestases), les malades présentaient des déformations structurales prononcées du canalicule biliaire et particulièrement de ses villosités. A cela s’ajoutaient une absence (ou une réduction) de l’ARNm de la villine, et une absence de la protéine elle-même.

Les protocoles actuels de différentiation des cellules souches embryonnaires de souris –obtenues par clonage ou par fécondation- en cellules neuronales sont fastidieux et limités. Des chercheurs américains ont développé des procédures améliorées conduisant à la différentiation rapide et efficace de cellules souches embryonnaires murines en différentes cellules du système nerveux central : neurones dopaminergiques (affectés dans la maladie de Parkinson), neurones sérotoninergiques ou GABAergiques (importants pour l’épilepsie, la maladie de Huntington et l’AVC) ou cholinergiques, cellules cérébrales de soutien comme les astrocytes (affectés dans la sclérose en plaques). Cette même équipe a testé, chez des souris présentant un parkinsonisme, le potentiel thérapeutique de neurones dopaminergiques issus de cellules souches embryonnaires obtenues par fertilisation ou transfert nucléaire. L’expérience, concluante, s’est traduite par une survie prolongée des neurones greffés et la disparition des symptômes parkinsoniens chez les animaux. Ce résultat démontre à nouveau le grand potentiel thérapeutique des cellules souches embryonnaires et la nécessité de poursuivre les recherches dans cette voie.

Le syndrome de Werner est un syndrome de vieillissement précoce marqué par des défauts de réplication, recombinaison, réparation et transcription de l’ADN. Une équipe de recherche danoise a comparé l’expression de 6 912 gènes dans 15 lignées fibroblastiques issues d’adultes jeunes, d’adultes âgés, et de sujets atteints du syndrome de Werner. Des différences d’expression significatives existaient pour 6,3% des gènes lorsque les cellules des malades et des adultes âgés étaient comparées à celles des jeunes. De plus, 91% des altérations de transcription étaient similaires dans les cellules des malades et des patients âgés. Bohr et coll. suggèrent que le syndrome de Werner entraîne une accélération du processus normal de vieillissement. Ils soulignent que leurs résultats confortent l’utilisation du syndrome de Werner comme modèle du vieillissement, et impliquent que les altérations de transcription communes au syndrome de Werner et au vieillissement normal constituent des événements généraux du vieillissement.

En analysant dix familles dont au moins deux personnes de deux générations consécutives étaient affectées par des hémorragies sous-arachnoïdes et un anévrisme intracrânien familial symptomatique ou pré-symptomatique, une équipe de recherche néerlandaise a mis en évidence un phénomène d’anticipation de la maladie. L’âge d’apparition de l’anévrisme intracrânien était de 55,5 ans dans la première génération contre 32,4 ans chez leurs enfants. Une étude sur d’autres familles a également permis de souligner une différence au niveau des sexes : une forte inégalité des sexes dans la génération parentale (37 femmes affectées contre 11 hommes) n’était pas retrouvée dans la génération suivante (32 femmes malades contre 28 hommes). Aucune famille affectée par la maladie sur trois générations consécutives n’a été signalée.

Une étude rétrospective américaine sur 50 fœtus atteints de spina bifida ayant subi une fermeture in utero du plan cutané avant 26 semaines de grossesse, donne des résultats encourageants quant aux bénéfices de la chirurgie fœtale pour le traitement du spina bifida. La myéloméningocèle a disparu chez les 47 fœtus survivants ; 43% ont eu besoin d’une dérivation ventriculopéritonéale (contre 85% pour une chirurgie post-natale, d’après une étude antérieure) ; la fonction des jambes était meilleure que prévue chez 57% des sujets présentant des lésions thoraciques et lombaires. Les auteurs soulignent que des études à plus long terme sont nécessaires pour évaluer le développement neurologique et le fonctionnement de la vessie et des intestins. Ils participent actuellement à un essai clinique multicentrique randomisé, destiné à comparer les résultats à long terme des réparations prénatale et postnatale du spina bifida.

Copaxone® (glatiramer acetate), commercialisé en hôpital depuis plus d’un an pour la prise en charge de la sclérose en plaques récurrente/rémittente, est désormais mis à la disposition des neurologues libéraux. Ce médicament immunomodulateur est remboursé à 65% lorsqu’il est prescrit pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires atteints d’une sclérose en plaques récurrente/rémittente, caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes.

Le Comité européen des spécialités pharmaceutiques (CSP) vient d’émettre un avis favorable à l’enregistrement de Zevalin® (Ibritumomab Tiuxetan) dans le traitement des lymphomes malins non hodgkininens (LMNH) de type B de faible grade de malignité ayant rechuté ou ayant résisté au rituximab.
De son côté, l'institut britannique NICE (National Institute for Clinical Excellence) a émis des recommandations quant à l’utilisation du rituximab (Rituxan®) pour le traitement des patients atteint d’un LMNH de type B modéré à avancé. Il recommande l’utilisation du rituximab en combinaison avec une chimiothérapie classique des lymphomes à larges cellules B (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone) pour le traitement en première intention des LMNH de type B aux stades II, III et IV. Pour les patients présentant un LMNH au stade I, le rituximab sera administré dans le cadre d’un essai clinique, son efficacité sur cette forme de la maladie n’ayant pas encore été prouvée. D’autre part, le NICE recommande que le traitement par rituximab soit supervisé par des spécialistes des lymphomes.

Le Comité européen des spécialités pharmaceutiques a émis un avis favorable à l’élargissement des indications de Enbrel® (étanercept) au traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère de l’adulte. L’anti-TNF alpha Enbrel® est actuellement indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique de l’adulte, et dans le traitement de l’arthrite juvénile polyarticulaire de l’enfant à partir de 4 ans.

Deux chercheurs néerlandais publient, dans Nature Reviews Genetics, une revue sur les avancées de la thérapie génique dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Ils y présentent les approches conventionnelles, confrontées à de nombreux problèmes, et les stratégies innovantes dont certaines se montrent très prometteuses : introduction de mini et micro-gènes de la dystrophine, excision du morceau d’ADN muté à l’aide d’oligonucléotides antisens, surexpression du gène de l’utrophine.

A la demande de Jean-François Mattéi, le comité consultatif national d’éthique (CCNE) s’est penché sur la question de « l’opportunité d’inscrire dans la loi l’obligation pour une personne d’informer son entourage familial si a été découverte pour elle une prédisposition ou l’existence d’une maladie génétique grave pouvant faire l’objet pour les autres membres de la famille, d’un traitement et/ou d’une prévention efficaces ». Cette obligation d’information, qui concernerait également les médecins, irait à l’encontre du secret médical, « un principe essentiel à l’édification d’une relation confiante entre les médecins et les patients », note le CCNE. Dans l’objectif de préserver la qualité de cette relation, le comité s’oppose à l’adoption de dispositions légales nouvelles. Il préfère préconiser des procédures informatives et persuasives afin d'inciter les patients à se responsabiliser.
Lire l'avis : http://www.ccne-ethique.fr/francais/avis/a_076.htm#deb

Chargé d'une mission parlementaire en mars 2003, le député de la Loire Jean-François Chossy a rendu public son rapport sur la 'situation de l'autisme en France'. Il insiste sur la nécessité d’un diagnostic précoce et de la mise en place d’un dépistage, l’importance de l’information et de l’accompagnement des familles, et le besoin de formation de l’ensemble des professionnels intervenant en particulier dans le champ de la petite enfance. Il suggère la création de centres de ressources autisme. Ce rapport fera l’objet d’une étude attentive et précédera la proposition d’un plan pour l’autisme par le Ministre de la santé, de la famille et des personnes handicapées, et la Secrétaire d’Etat aux personnes handicapées.
Lire le rapport : http://www.handicap.gouv.fr/point_presse/rapports/chossy/sommaire.htm

La société biopharmaceutique Européenne OPi, dédiée au développement et au marketing de médicaments orphelins, vient de recevoir le Prix National de l’Entreprise d’Avenir 2003. OPI se focalise sur les domaines thérapeutiques suivants : oncologie (cancers rares), hématologie (leucémies aiguës, lymphomes), transplantation, toxicologie. Elle a déjà obtenu trois désignations orphelines (deux en Europe et une aux Etats-Unis) pour des anticorps monoclonaux.

La Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, constituée de plusieurs associations/fondations (Association France Alzheimer, Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie, Association France Parkinson, Association pour la Recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique, Association pour la Recherche sur la Sclérose en Plaques), lance son quatrième appel d’offres de contrats de recherche. Elle accordera cette année une vingtaine de contrats, d’une valeur maximale de 30 000 euros, destinés à subventionner des contrats de recherche fondamentale et/ou clinique sur les maladies démyélinisantes, neurodégénératives et l’épilepsie.
Pour participer à la première phase de sélection, les candidats doivent faire parvenir à la FRC, avant le 31 octobre 2003, une lettre d’intention rédigée en français et une liste de cinq publications récentes.
Renseignements complémentaires : http://www.orpha.net/docs/FRC.pdf

Nouveaux concepts relatifs au développement du système nerveux et à l'épidémiologie des handicaps neuropsychiques de l'enfant. Nouvelles perspectives dans l'exploration du cerveau, le pronostic neurologique des maladies acquises ou la neuprotection.
358 pages, 74 euros