Le 17ème Téléthon, qui s’est tenu les 5 et 6 décembre derniers, a battu un nouveau record avec plus de 95,1 millions d’euros de promesses de dons. La totalité des sommes récoltées depuis la création du Téléthon en 1987, s’élève à 911,2 millions d’euros et a déjà permis de financer 7 500 programmes de recherche et bourses d’études. Dans le cadre de son défi « Nouvelle Frontière », l’Association Française contre les Myopathies (AFM), organisatrice du téléthon, prévoit de financer d’ici à 2007 une quinzaine d’essais sur les maladies génétiques « modèles » : maladies neurologiques, de la peau, des muscles, de la vision, du sang... Quatre d’entre eux ont démarré en 2002-2003 : trois essais thérapeutiques chez l'homme pour la myopathie de Duchenne (Québec), l’épidermolyse bulleuse (Venise) et la maladie de Huntington (Créteil), et un essai chez la souris pour la dystrophie facio-scapulo-humérale (Nice). Le bilan d’étape du défi « Nouvelle Frontière » et ses perspectives sont accessibles sur un dossier de presse de l’AFM à l’adresse suivante :
http://www.afm-france.org/objetsfichiers/fr/communique_presse/2003/DDP%20NF.pdf

En mai 2001, le Glivec® (Imatinib) a reçu son autorisation de mise sur le marché américain pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique réfractaire dans le cadre d’une procédure accélérée. Depuis, le suivi des premiers patients traités, réalisé par le laboratoire pharmaceutique Novartis fabriquant le Glivec®, a démontré un bénéfice clinique à long terme du médicament. La FDA a donc délivré une autorisation de commercialisation classique au Glivec® pour le traitement en seconde intention de la leucémie myéloïde chronique réfractaire. Cette expérience démontre l’utilité de rendre les substances thérapeutiques prometteuses rapidement accessibles aux patients atteints de maladies graves, et la nécessité de réaliser des études de suivi pour en confirmer le bénéfice clinique, indique la FDA.

Les polyamines (putrescine, spermidine, spermine) sont des substances aminées ubiquistes essentielles à la croissance et la différenciation cellulaire, dont les fonctions physiologiques sont encore mal connues. Des chercheurs américains et espagnols viennent d’identifier le premier syndrome causé par une déficience en spermine synthase : il s’agit du retard mental lié à l’X type Snyder-Robinson, dont les principales caractéristiques sont un retard mental léger à modéré, un dysfonctionnement du circuit cérébelleux, une asymétrie faciale, une ostéoporose et une cyphoscoliose. Les malades présentent une activité diminuée de la spermine synthase, caractérisée par un faible taux de spermine intracellulaire dans les lymphocytes et les fibroblastes, et un ratio élevé spermidine/spermine. La présence d’un retard mental indique une possible implication de la spermine dans la fonction cognitive.

Une équipe internationale vient de mettre en évidence l’existence de mutations du gène PQBP1, situé au locus Xp11.23, chez 5 familles (parmi 29) présentant des formes syndromiques et non-syndromiques de retards mentaux liés à l’X. Les caractéristiques cliniques des hommes portant ces mutations incluent un retard mental, une microcéphalie, une petite taille et une paraplégie spastique. Précédemment, le gène PQBP1 a été associé à plusieurs troubles neurodégénératifs liés à une expansion anormale de la polyglutamine. Reste donc à élucider le rôle fonctionnel de la protéine PQBP1 (polyglutamine binding protein 1) dans les troubles neurodégénératifs et les retards mentaux liés à l'X.
Les mêmes chercheurs publient dans The American Journal of Human Genetics la découverte de trois cas de retards mentaux non syndromiques liés à l’X causés par une mutation du gène à motifs « doigt de zinc » ZNF41. La protéine à doigt de zinc sauvage ZNF41 contient un domaine fortement impliqué dans le remodelage de la chromatine, un procédé essentiel à l’initiation de la transcription, défectueux dans plusieurs autres formes de retards mentaux. Ces résultats suggèrent que ZNF41 est une protéine critique pour le développement cognitif. Des recherches complémentaires permettront de découvrir par quels mécanismes ses altérations provoquent le retard mental.

Les malformations caverneuses cérébrales (MCC) sont des anomalies vasculaires du système nerveux central se manifestant par des crises convulsives et/ou des hémorragies cérébrales. Des mutations du gène KRIT1 sont responsables des MCC de type 1. Selon les travaux d’une équipe américaine, les MCC de type 2 seraient liées à des mutations du gène codant pour la malcavernin, une protéine caractérisée par la présence d’un domaine d’attachement à la phosphotyrosine. Les auteurs suggèrent que la malcavernin participe à la voie de signalement de l’intégrine qui, si elle est perturbée, dérègle la morphogénèse vasculaire dans le cerveau et entraîne des malformations caverneuses cérébrales.

L’atrophie optique est une atteinte dégénérative des fibres ganglionnaires qui forment le nerf optique. Des mutations du gène OPA1, situé sur le chromosome 3, sont en cause dans la majorité des cas de la forme autosomique dominante, la plus fréquente. Une équipe de recherche française vient d’identifier un premier locus impliqué dans la forme autosomique récessive isolée de la maladie. Cette localisation en 8q21-q22 exclut un allélisme avec les atrophies optiques dominantes isolées et les formes syndromiques connues de l’atrophie optique récessive.

La forme intermédiaire dominante de la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est un variant génétique et phénotypique de la CMT classique caractérisé par des vélocités de conduction nerveuse intermédiaires et une atteinte nerveuse axonale et myélinique. D’après Timmerman et coll., la forme intermédiaire dominante de la CMT type C serait liée à une anomalie génétique au locus 1p34-p35. Les deux gènes candidats de ce locus, Syndecan 3 et LAPTM5 (lysosomal-associated multispanning membrane protein 5), ne présentent pas de mutations pathogéniques.

Des mutations du gène FKRP, codant pour la protéine liée à la fukutine, sont en cause dans la dystrophie musculaire des ceintures type 2I (LGMD2I) et la dystrophie musculaire congénitale 1C (MDC1C). Une équipe brésilienne a étudié 86 descendances LGMD afin d’évaluer la fréquence et la distribution des mutations du gène FKRP chez les sujets brésiliens LGMD. Zatz et coll. ont trouvé 20 individus issus de 13 descendances présentant des modifications du gène FKRP, et ont identifié neuf nouvelles mutations pathogéniques. Contre toute attente, ils ont découvert quatre porteurs asymptomatiques de mutations homozygotes de FKRP dans deux familles LGMD2I indépendantes. Les travaux de la présente étude, et ceux réalisés sur d’autres populations, suggèrent que le spectre de variabilité phénotypique associé aux mutations du gène FKRP est plus large que pour les autres formes de LGMD. Ils renforcent également l’idée que des mutations, pathogéniques dans certains cas, peuvent conduire à un phénotype normal. D’autres mécanismes semblent donc jouer un rôle dans la sévérité du phénotype et pourraient constituer, si on les identifie, de nouvelles cibles thérapeutiques.

La maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique, rassemblées sous le nom de maladies inflammatoires de l’intestin (MII), seraient liées à des anomalies du chromosome 7q. Ce dernier porte notamment le gène MDR1, codant pour une protéine de transport membranaire, sur lequel ont été identifiés les polymorphismes Ala 893Ser/Thr et C3435T altérant le profil pharmacocinétique pour plusieurs médicaments. Partant du fait que des souris knockout mdr1 développent spontanément des colites, une équipe américaine a étudié les exons de ce gène dans une cohorte multicentrique nord-américaine de sujets atteints de MII. Leurs résultats mettent en évidence une association significative du polymorphisme Ala893 avec les MII.

Les tumeurs malignes du système nerveux central (SNC), dont les principaux types sont les astrocytomes et les tumeurs primitives neuroectodermiques, présentent une mortalité et une morbidité élevées. Des chercheurs américains travaillant sur 10 gliomes, 6 médulloblastomes, 5 tumeurs primitives neuroectodermiques et un épendydome, ont confirmé l’hypothèse selon laquelle les tumeurs malignes pédiatriques du SNC proviendraient de cellules souches multipotentes déjà présentes dans le SNC. En effet, ils ont isolé de ces différentes tumeurs des progéniteurs cellulaires partageant plusieurs propriétés avec les cellules souches neurales, à savoir des capacités de différenciation pluripotentielle et d’auto-renouvellement. Elles expriment également les mêmes gènes et les mêmes protéines caractéristiques de ces aptitudes. Cependant, contrairement aux cellules souches neurales, les progéniteurs dérivés des tumeurs cancéreuses peuvent donner des proliférations et différenciations aberrantes. Ainsi, les tumeurs cérébrales pédiatriques contiennent des cellules similaires aux cellules souches neurales mais présentant des caractéristiques altérées qui contribuent probablement à la tumorigenèse. Ces données ouvrent la porte à une approche thérapeutique ciblant spécifiquement ce type de cellules souches.

Les syndromes malformatifs et les retards mentaux sont souvent causés par des microduplications ou des microdélétions non repérables par les analyses chromosomiques classiques. Des chercheurs néerlandais et canadiens ont testé la sensibilité et la spécificité de l’hybridation génomique comparative sur puces à ADN pour la détection de ces petites anomalies chromosomiques. La technique repose sur l’hybridation d’un échantillon test sur une puce à ADN greffée de milliers de clones génomiques. Vissers et coll. ont utilisé une puce greffée de 3500 clones couvrant le génome avec une moyenne d’un clone par mégabase. Chez 20 patients présentant un dysmorphisme ou un retard mental et un profil cytogénétique normal, ils ont identifié et validé trois microduplications et trois microdélétions. Le pourcentage de faux-positifs était faible. Ce dispositif haute résolution devrait donc faciliter l’identification de nouveaux gènes impliqués dans les retards mentaux et les syndromes malformatifs, et à terme, constituer une outil de diagnostic précis et rapide.

La myopathie de Bethlem et le syndrome d’Ullrich sont liés à des mutations des gènes codant pour les chaînes du collagène VI, une protéine de la matrice extracellulaire. Dans des travaux précédents, Bernardi et coll. ont généré des souris avec une déficience en collagène VI (Col6a1-/-) dont le phénotype ressemblait fortement à la myopathie de Bethlem. Dans un article récent publié dans Nature Genetics, ils décrivent, dans les muscles de ces souris Col6a1-/-, une perte de force contractile associée à des altérations structurelles du réticulum sarcoplasmique et des mitochondries et à une apoptose spontanée. Le traitement des souris Col6a1-/- par la cyclosporine A, un bloqueur de la perméabilité de transition mitochondriale, évite les altérations des cellules musculaires et diminue significativement le nombre de noyaux apoptotiques. Ces découvertes indiquent que les myopathies liées à un déficit en collagène VI présentent une pathologie mitochondriale inattendue potentiellement exploitable dans un cadre thérapeutique.

La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH), caractérisée par une faiblesse et une atrophie des muscles du visage et de la ceinture scapulaire, est liée dans 95% des cas à une diminution du nombre de répétitions de la séquence D4Z4 située sur le chromosome 4qter. Il est cependant improbable que cette anomalie suffise à provoquer la perte de tout ou partie d’un gène et entraîne une FSH. La maladie pourrait donc être liée à un phénomène épigénétique provoquant des anomalies de l'expression de gènes proches de D4Z4. Cette hypothèse, déjà formulée plusieurs fois, vient d'être renforcée par les conclusions d'une étude récente sur la méthylation de l’ADN, une modification fréquente de l'ADN connue pour son implication dans le développement, l’inactivation du chromosome X, l’empreinte, et la mise sous silence d’un gène. Maarel et coll. ont mis en évidence une hypométhylation de la séquence D4Z4 dans la FSH, même dans les très rares cas de où il n'y a pas de contraction de D4Z4. Ces résultats suggèrent que l’hypométhylation de D4Z4 constitue une étape clé d’une cascade d’évènements épigénétiques causant la FSH.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la plus fréquente des neuropathies héréditaires. Le type 1, comptant pour 50% des cas, est causé par une duplication d’un gène du chromosome 17p12, entraînant une surproduction de la protéine myéline périphérique (Pmp22). Partant du fait que la synthèse de Pmp22 dans les cellules de Schwann peut être stimulée in vitro par la progestérone, des chercheurs allemands ont étudié l’effet de cette hormone in vivo chez des modèles de rat CMT. 86 rats CMT ont été randomisés en trois groupes recevant la progestérone, un placebo, ou un antagoniste de la progestérone. Une accélération de la progression de la pathologie est observée dans le premier groupe. Au contraire, les rats ayant reçu un antiprogestatif présentent une diminution de la surexpression de Pmp22, et une amélioration du phénotype. Ainsi, le récepteur de la progestérone situé sur les cellules de Schwann myélinisantes constitue une cible pharmacologique prometteuse pour traiter la CMT de type 1A. Le gène en cause reste donc à trouver.

Des études épidémiologiques et des travaux de laboratoire supportent l’hypothèse que certaines anomalies congénitales oculaires (anophtalmie, microphtalmie, colobome) sont liées à une prédisposition génétique récessive aux effets tératogéniques d’une déficience maternelle légère à modérée en vitamine A (DVA) pendant la grossesse. Dans Medical Science Monitor, des chercheurs notent que cette hypothèse expliquerait la plus forte prévalence de ces anomalies dans les pays asiatiques, où la DVA est commune et les mariages consanguins nombreux. Des mutations d’un gène impliqué dans l’accès cellulaire à la vitamine A, protégeant habituellement les tissus ou l’embryon des variations de l’apport extérieur en vitamine A, pourraient rendre les individus intolérants à une DVA. Si cette interaction est démontrée, elle pourrait impliquer des démarches de santé publique pour la prévention de la cécité résultant d’anomalies oculaires congénitales.

Le mésothéliome est une atteinte cancéreuse des cavités séreuses, le plus souvent de la plèvre, généralement liée à une exposition à l’amiante. Son diagnostic est difficile à un stade curable. D’après une équipe australienne, la mesure sérique du taux de SMR (mesothelin-related proteins) permettrait un diagnostic précoce des mésothéliomes avec de bonnes sensibilité et spécificité. En effet, les chercheurs ont observé une majoration du taux de SMR dans le sérum de 84% de patients atteints de mésothéliome. De plus, ce taux est corrélé avec la taille de la tumeur et augmente parallèlement à sa progression. Outre une utilité pour le diagnostic de la maladie et le suivi de son évolution, la mesure du taux de SMR pourrait constituer un outil de dépistage du mésothéliome chez les personnes exposées à l’amiante.

Le dernier numéro de Paediatric Respiratory Reviews est en partie consacré au dépistage néonatal de la mucoviscidose. Des chercheurs internationaux (Italie, Royaume-Uni et Australie) s’expriment sur les différents points concernant cette démarche : les méthodes de dépistage généralement employés et leur spécificité ; les programmes mis en place dans le monde ; l’efficacité du dépistage néonatal ; l’impact psychologique d’une telle initiative pour les parents et les proches d’un malade ou d’un sujet porteur sain ; l’intérêt du dépistage en cascade. Ce dossier est à lire avec intérêt, le dépistage néonatal de la mucoviscidose ayant été généralisé en France au cours de l'année 2003.

La spectrométrie de masse en tandem permet aujourd’hui de réaliser le dépistage néonatal d’au moins 20 maladies « biochimiques » (troubles des acides aminés, des acides organiques et des acides gras). Actuellement, 24 états américains ont étendu leur programme de dépistage néonatal à ces maladies. Une telle initiative engendre cependant deux problèmes majeurs : la multiplication des faux-positifs à l’origine de troubles psychologiques chez les parents ; et la mauvaise interprétation d’une maladie entraînant une prise en charge inadaptée : une personne qui développera un phénotype léger, non détectable par le test biochimique, peut recevoir un traitement préventif destiné à une pathologie sérieuse. Afin d’évaluer l’efficacité et les risques de l’extension du diagnostic néonatal aux maladies biochimiques, des chercheurs américains ont comparé les effets sur la santé des enfants et le stress des parents d’un diagnostic par dépistage néonatal et d’un diagnostic clinique classique. Dans les six premiers mois de vie, 28% des enfants diagnostiqués par dépistage néonatal ont subi une hospitalisation, contre 55% des enfants diagnostiqués cliniquement. Un enfant sur 50 dépisté en néonatal accusait un retard mental, contre huit sur 33 dans les cas de diagnostic clinique. Les mères du premier groupe étaient moins stressées que celles du second. En revanche, les enfants du groupe de faux-positifs diagnostiqués en néonatal ont été hospitalisés deux fois plus que les enfants ayant eu des résultats normaux, et leurs parents se sentaient plus stressés. Ainsi, si l’extension du dépistage néonatal semble présenter un bénéfice pour la santé des enfants diagnostiqués de manière précoce et le stress parental, son intérêt global n’est pas démontré. Des questions restent posées concernant l’impact psychologique lié aux faux-positifs, les faux-négatifs, l'utilité du dépistage néonatal pour des maladies mortelles et incurables, la sévérité variable des maladies (non évaluable par les tests), et le rapport coût/amélioration de la qualité de vie.

La secrétaire d’Etat aux personnes handicapées, Marie-Thérèse Boisseau, a présenté le 10 décembre en conseil des ministres les grandes lignes de son projet de réforme de la législation en faveur des personnes handicapées. Fondée sur le principe de non discrimination, cette réforme en faveur de l’égalité des droits et des chances pour les personnes handicapées constitue une avancée majeure dans les trois domaines suivants : la compensation des conséquences du handicap ; l’accès au cadre de vie, à l’école ou à l’emploi ; la modernisation des institutions. Le projet devrait être soumis en Conseil des ministres en janvier puis discuté au Sénat dans le courant du premier trimestre 2004, et la nouvelle loi entrer en vigueur le 1er janvier 2005. Lire la note d’orientation de la loi relative à l’égalité des chances des personnes handicapées.

Le projet de loi sur la bioéthique, adopté en 1ère lecture à l’Assemblée en janvier 2002, avait fait l’objet de 204 amendements après son passage devant le Sénat. Il vient d’être adopté en 2ème lecture le 11 décembre dernier. Les principales décisions concernent :
-La possibilité de faire naître un bébé médicament : le diagnostic pré-implantatoire sera élargi aux parents d’un enfant atteint d’une maladie génétique incurable, pour permettre de choisir un embryon non porteur de la maladie et compatible avec son aîné à qui l’on donnera les cellules du cordon ombilical du futur enfant, susceptibles de le sauver. Cette démarche sera strictement encadrée et limitée au cas où le pronostic vital d’un enfant peut être amélioré de façon décisive.
-L’interdiction du clonage reproductif, qualifié de « crime contre l’espèce humaine » et punit de 30 ans de réclusion et 7,5 millions d’euros d’amende, et du clonage thérapeutique.
-L’interdiction, par principe, de la recherche sur les cellules souches issues d’embryons surnuméraires. Cependant, elles seront autorisées « à titre exceptionnel » pendant cinq ans si « elles sont susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs ». Dans ces cas, les autorisations d’importations de cellules embryonnaires seront délivrées par dérogation par la future agence de biomédecine.

La liste des projets retenus en vue d' être financés au titre du Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2003 (appel à projets national) a été arrêtée. Sur les 42 propositions qui concernaient des recherches dans le domaine des maladies rares, 9 ont été retenues pour un financement global de 2 749 000 euros (10,26% de l'enveloppe budgétaire). Quelques projets concernant des cancers rares ont également été retenus. Les recherches qui recevront un financement sont les suivantes :
- Thérapie nutritionnelle des déficits de l'oxydation mitochondriale des acides gras. Etude clinique de l'effet du traitement par les acides gras à chaîne moyenne et à nombre impair de carbone ;
- Registre national de la polykystose rénale autosomique récessive : corrélation génotype/phénotype et facteurs pronostiques ;
- Traitement des formes cérébrales d'adrénoleucodystrophies liées à l'X (ALD) de l'enfant par transfert ex vivo du gène ALD dans les cellules de möelle osseuse CD34+ autologues ;
- Histoire naturelle, bases génétiques et corrélations phénotype/génotype dans les dégénérescences spinocérébelleuses autosomiques dominantes ;
- Effet d'un biphosphonate oral sur les symptômes osseux de la dysplasie fibreuse des os (essai PROFYDIS) ;
- Etude multicentrique randomisée en double insu des effets de l'administration de pentoxifylline ou d'un placebo sur la survie des malades atteints de cirrhose avec insuffisance hépatocellulaire ;
- Effet de la prise orale de glutamine sur la fonction et la masse musculaire dans la myopathie de Duchenne de Boulogne ;
- Optimisation de la pratique du diagnostic génétique pré-implantatoire et de la prise en charge des maladies orphelines. Etude multicentrique ;
- Déterminants génétiques des hypopituitarismes congénitaux.

Le 19 novembre dernier, le parlement européen a voté en séance plénière le financement par le budget communautaire de la recherche sur les embryons sous deux conditions : les embryons utilisés pour le prélèvement des cellules souches devront être des embryons surnuméraires âgés de 14 jours maximum ; les recherches devront être légalement autorisées dans les Etats membres où elles seront menées. Le compromis proposé par le rapporteur Liese, visant à limiter la recherche aux embryons surnuméraires créés avant la date du 27 juin 2002, a été rejeté.
En revanche, le conseil des ministres, qui s’est réuni à deux reprises le 26 novembre et le 3 décembre, n’est pas parvenu à une décision finale sur cet avis, en raison de l’opposition de cinq des 15 Etats membres : l’Autriche, le Danemark, la France, l’Irlande et l’Espagne qui interdisent aujourd’hui toute utilisation de cellules souches embryonnaires. Ainsi, l’avenir du financement européen, bloqué par un moratoire jusqu’au 31 décembre 2003, reste encore inconnu.

En novembre dernier, l’assemblée générale de l’ONU avait voté un report de deux ans de toute décision concernant le clonage humain (voir Orphanews du 17 novembre 2003). Finalement, l’étude d’une convention visant à interdire toute forme de clonage humain (thérapeutique et reproductif) a été inscrite à l’ordre du jour de l’année prochaine.

En septembre dernier, l’Inserm a publié la quatrième édition de son fascicule « Repères » dédié aux tests génétiques. Une explication claire et précise sur la nature des tests génétiques, leurs intérêt et les pratiques médicales actuelles est accompagnée de témoignages de spécialistes sur les nombreuses questions scientifiques et éthiques qu’ils soulèvent. Les associations souhaitant recevoir ce document peuvent s’adresser à Mme Dominique Donnet-Kamel : donnet@tolbiac.inserm.fr.

Les journées de la Fondation Recherche Médicale, organisées dans six villes de France du 9 au 23 septembre 2003, a permis au grand public de dialoguer avec les médecins et les chercheurs autour de sept grands thèmes dont les maladies rares. Le compte-rendu de ce débat, intitulé exactement « de la recherche au traitement des maladies rares : risques et bénéfices », est disponible à l’adresse suivante : http://www.frm.org/upload/presse/FRM_mrares.pdf.

Dans le cadre d’un doctorat en sciences économiques, Hervé Nabarette a réalisé une thèse sur l’infomédiation en santé en prenant l’exemple d’Orphanet pour appuyer son analyse générale. Vous pouvez consulter l’intégralité de son document à l’adresse suivante : http://www.orpha.net/docs/TheseN.doc

Le dernier numéro du bulletin d’informations scientifiques de Robert Manaranche (Généthon) vient de paraître. Il fait le point sur les dernières avancées dans les maladies génétiques, et particulièrement les maladies neuromusculaires. Vous pouvez le consulter à l’adresse suivante : http://www.genethon.fr/pdf/fr/Is_54.pdf.