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Editorial
Orphanews nouvelle version, des améliorations guidées par les lecteurs
Comme promis dans le précédent numéro d’Orphanews, voici le bilan de notre sondage d’opinion. L’ensemble de vos remarques sont d’un grand intérêt et nous ont guidés pour la réalisation de la nouvelle version d’Orphanews lancée pendant l’été. Voici un aperçu des modifications apportées :
- Dans les résumés, vous avez demandé que soient ajoutés des liens sur la page Orphanet relative à la ou les maladies citées, et sur les résumés Pubmed. C’est chose faite : vous pouvez désormais avoir accès aux pages Orphanet en cliquant sur "Pour en savoir plus sur ..." à la fin de chaque article, et vous pouvez consulter les résumés Pubmed en cliquant sur les liens oranges.
- Vous avez suggéré qu’un glossaire des termes relatifs aux maladies rares et à la recherche soit créé. Il existe déjà sur Orphanet, et nous allons faire un lien sur ce glossaire à partir d’Orphanews (au bas du sommaire).
Vous souhaitez la publication d’articles de fond "grand public" et de témoignages. Cette idée faisait déjà partie de nos projets d’évolution, vos demandes en confirment l’utilité. Nous avons donc créé une nouvelle rubrique "Zoom sur...", destinée à :
- Faire le point sur un sujet général relatif aux maladies rares : éthique, prise en charge para-médicale, prise en charge sociale ou psychologique, législation, outils de recherche...
- Donner la parole à une personne (malade, soignant, accompagnateur, chercheur, industriel, politique...) concernée par les maladies rares, dont le témoignage pourrait avoir un impact exemplaire.
A plus long terme, d’autre évolutions d’Orphanews sont en projet :
- La création d’un moteur de recherche ;
- L’intégration des actualités publiées dans Orphanews dans les pages d’Orphanet, jusqu’à leur mise à jour dans les résumés et/ou les textes de l’encyclopédie Orphanet.
L’équipe Orphanews est heureuse de participer avec vous à la lutte contre les maladies rares. Continuez à nous faire part de vos remarques concernant la lettre d’actualité, à nous suggérer des évolutions, ou à nous proposer des informations susceptibles d’y être intégrées.
Nouveautés Orphanet
Nouveaux textes
Hypophosphatasia
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-hypophosphatasia.pdf
Ankylostomiasis
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Ankylostomiasis.pdf
McCune-Albright syndrome
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-McCune-Albright-Syndrome.pdf
Aspergillosis
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Aspergillosis.pdf
Poliomyelitis
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Poliomyelitis.pdf
X-linked dominant chondrodysplasia punctata
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-CDPX2.pdf
Nouvelles associations
ACSAC-France : Fédération Nationale des Associations de Lutte Contre la Spondylarthrite Ankylosante et les Spondylarthropathies
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=53943
France Alström
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=53952
Zoom sur...
Les médicaments orphelins : un statut à part
Le concept de "médicament orphelin" est né aux Etats-Unis en 1983, dans le but d’encourager, par des mesures incitatives, le développement et la commercialisation de médicaments destinés au traitement des maladies rares. Le Japon a suivi en 1993, puis l’Europe en 1999 avec l’adoption d’un règlement sur les médicaments orphelins. Un second document définit les critères de désignation d’un médicament orphelin en Europe, résumés ci-dessous :
- Il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de 5 personnes sur 10 000 en Europe ;
- En raison du faible nombre de personnes malades concernées, sa commercialisation ne peut générer de retour sur investissement suffisant pour le laboratoire qui le met au point, en l’absence de mesures d’incitation ;
- Il n’existe aucune méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisée en Europe pour la maladie considérée ; s’il en existe, le médicament orphelin procurera un bénéfice notable aux personnes malades par rapport aux méthodes déjà existantes.
La procédure à suivre pour demander la désignation orpheline est décrite dans un document de la Commission Européenne (Guideline on the format and content of applications for designation as orphan medicinal products and on the transfer of designations from one sponsor to another), dont une nouvelle version vient d’être publiée.
Le Comité pour les Médicaments Orphelins (COMP), qui siège à l’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments (EMEA), se réunit une fois par mois pour décider de l’attribution ou non de la désignation "orpheline" aux médicaments candidats. L’obtention du statut de "médicament orphelin" confère à la société qui le développe les avantages suivants :
- Un enregistrement communautaire ;
- Une éligibilité aux aides et incitations prévues au niveau communautaire et national ;
- Une diminution, voire une suppression, des droits d’enregistrement ;
- Une collaboration technique au cours du développement et de l’enregistrement ;
- Une exclusivité commerciale pour une période de 10 ans après l’attribution de l’autorisation de mise sur le marché.
A ce jour, 198 médicaments ont obtenu le statut de "médicament orphelin" et 18 ont obtenu une autorisation européenne de mise sur le marché. L’EMEA vient de publier un document-bilan, basé sur le rapport d’activité du COMP, présentant les résultats de la politique européenne en faveur des médicaments orphelins depuis sa mise en place.
Pour en savoir plus sur les médicaments orphelins :
Thèses françaises :
Médicaments orphelins : acteurs, spécificités et partenariats
Le développement clinique des médicaments destinés aux maladies rares
Registre des désignations orphelines européennes
Nouveaux syndromes
Ataxie sensorielle autosomique dominante
Article basé sur 10 cas d'une même famille.
Signes cliniques : apparition autour de la troisième et la quatrième décennies, ataxie sensorielle, faiblesse pyramidale variable.
Identification d'un locus impliqué (SNAX1 : sensory ataxia 1) sur l'intervalle chromosomique délimité par 8p12 et 8q12.1.
Lire le résumé sur Pubmed
Journal of Medical Genetics ; 41 : 634-639 ; Août 2004
Petite taille et malformations facio-auriculo-thoraciques récessives
Article basé sur 4 cas (un frère et une soeur de deux familles).
Signes cliniques : petite taille, microcéphalie, ptosis, oreilles petites et bas-implantées, nez court, thorax en entonnoir et en carène.
Lire le résumé sur Pubmed
The American Journal of Medical Genetics ; 128A(4) : 414-417 ; 1 Août 2004
Microdélétion 9q
Article basé sur 12 patients porteurs de délétions sous-télomériques du chromosome 9q34.
Signes cliniques : retard mental, caractéristiques faciales distinctes, anomalies cardiaques congénitales.
Lire le résumé sur Pubmed
The American Journal of Medical Genetics ; 128A(4) : 340-351 ; 1 août 2004
Syndrome de la mort subite du nourrison avec dysgénésie des testicules (SIDDT)
Article basé sur 21 sujets issus de 9 familles.
Signes cliniques : décès avant l'âge de 12 mois d'un arrêt cardiaque ou respiratoire soudain, testicules sous-développés.
Un gène identifié dans la région chromosomique 6q: TSPYL (Testis-specific Y-like gene).
Lire le résumé sur Pubmed
PNAS ; Publication en ligne avancée ; 23 juillet 2004
Nos gènes se dévoilent
Un nouveau gène associé à l’épilepsie myoclonique juvénile
L’épilepsie myoclonique juvénile est une affection génétiquement hétérogène représentant 25% des épilepsies généralisées idiopathiques. Plusieurs gènes responsables ont déjà été identifiés : GABRA1, CACNB4, CLCN2. Sur le locus EJM1, précédemment associé à la maladie, Suzuki et coll. ont mis en évidence un quatrième gène causal, EFHC1, codant pour une protéine présentant un domaine de liaison au calcium. Cinq mutations faux-sens hétérozygotes ont été retrouvées dans six familles, alors qu’elles étaient absentes chez les 382 individus témoins. Les chercheurs montrent que dans sa configuration normale, la protéine EFHC1 présente une activité apoptotique corrélée à des interactions avec les canaux calciques neuronaux. Ils suggèrent que les mutations de EFHC1 perturbent cette activité de mort cellulaire programmée, empêchant l’élimination des "mauvais" neurones au cours du développement du système nerveux central.
Pour en savoir plus sur "Epilepsie myoclonique juvénile"
Nature Genetics ; 36(8) : 842-849 ; Août 2004
Syndrome de Bardet-Biedl : le gène du locus BBS3 enfin identifié
Deux articles récemment publiés dans l’ American Journal of Human Genetics et Nature Genetics relatent l’identification du huitième gène impliqué dans le syndrome de Bardet-Biedl (BBS), une pathologie associant obésité, rétinite pigmentaire, polydactilie, hypogénitalisme, atteinte rénale et retard mental. En utilisant des techniques différentes, les chercheurs des deux équipes ont mis en évidence des mutations homozygotes du gène ARL6 (ADP-ribosylation factor-like 6), codant pour une protéine de liaison au guanosine triphosphate (GTP), chez des patients atteints de BBS. Chez le ver C. elegans, l’homologue du gène ARL6 est exprimé spécifiquement dans les cellules ciliées, suggérant son implication dans le transport intraflagellaire. Ainsi, des anomalies de la fonction ciliaire semblent bien responsables du syndrome de Bardet-Biedl, une hypothèse déjà émise lors de l’identification des autres gènes impliqués dans la maladie.
Pour en savoir plus sur "Bardet-Biedl, syndrome de"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 475-484 ; Septembre 2004Nature Genetics ; 36(9) : 989-993 ; Septembre 2004
Dystrophie rétinienne : une nouvelle rétinol déshydrogénase mise en cause
Les dystrophies rétiniennes représentent un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une dégénérescence des cellules photoréceptrices. En réalisant une analyse de génome dans trois fratries consanguines autrichiennes rassemblant 15 personnes atteintes de dystrophie rétinienne juvénile sévère autosomique récessive, Janecke et coll. ont identifié un nouveau gène impliqué dans les dystrophies rétiniennes. Il s’agit de RDH12, codant pour une rétinol déshydrogénase, dont des mutations ont été observées chez les 15 malades étudiés, et chez deux sujets affectés par la maladie de façon sporadique.
Nature Genetics ; 36(8) : 850-854 ; Août 2004
Dystonie-parkinsonisme à début rapide : une implication de la pompe à sodium- potassium décrite
La dystonie-parkinsonisme à début rapide se caractérise par l’apparition soudaine et simultanée de symptômes dystoniques (contractions irrégulières et involontaires des muscles) et de parkinsonisme (tremblement et rigidité musculaire). Généralement, un stress physique ou émotionnel est l’élément déclenchant. Chez des malades issus de sept familles non apparentées, De Carvalho Aguiar et coll. ont mis en évidence des mutations faux-sens du gène codant pour une sous-unité, exprimée dans le système nerveux, de la pompe à sodium potassium (Na+/K+ ATPase). Les six mutations distinctes observées ont un effet similaire sur cette enzyme impliquée dans la régulation du gradient électrochimique membranaire, et nécessaire à une bonne signalisation neuronale : elles modifient son activité et sa stabilité, entraînant une perturbation de la communication nerveuse. Selon les auteurs, l’organisme des sujets porteurs des mutations de l’enzyme Na+/K+ ATPase n’est pas capable de faire face à l’augmentation de la demande en transport ionique consécutive à un événement stressant. Il en résulte une signalisation anormale au niveau des nerfs contrôlant les cellules musculaires, et l’apparition de symptômes dystoniques et de parkinsonisme.
Neuron ; 43(2) : 169-175 ; Juillet 2004
Le syndrome de Marfan type 2 associé à des mutations du gène TGFBR2
Le syndrome de Marfan est un trouble de la matrice extracellulaire dont les manifestations principales concernent les yeux, le squelette et le système cardiovasculaire. Principalement causé par des anomalies du gène FBN1 codant pour la fibrilline, il est aussi associé, dans environ 20% des cas, à des mutations sur le locus MSF2 (en 3p25). Selon les travaux d’une équipe franco-japonaise, le syndrome de Marfan de type 2 (lié au locus MSF2) est dû à des mutations hétérozygotes inactivatrices du gène TGFBR2. Codant pour le récepteur de type 2 du facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta), ce gène, en cause dans différents cancers et ayant probablement une fonction "suppresseur de tumeur", semble aussi impliqué dans des maladies héréditaires des tissus conjonctifs. Par ailleurs, quinze des sujets malades observés ne présentaient pas de mutation des gènes FBN1 et TGFBR2, suggérant une hétérogénéité plus large du syndrome de Marfan.
Pour en savoir plus sur "Marfan, syndrome de"
Nature Genetics ; 36(8) : 855-860 ; Août 2004
Choreoathétose dystonique paroxystique : un gène de contrôle de la myofibrillogenèse impliqué
La choréoathétose dystonique paroxystique se caractérise par l’apparition spontanée de mouvements involontaires suite à la consommation d’alcool ou de café. Selon les travaux d’une équipe américaine, elle serait liée à des mutations faux-sens sur le gène MR-1, codant pour un régulateur de la myofibrillogenèse. Les exons mutés sont exprimés exclusivement dans le cerveau, ce qui pourrait expliquer la présence de symptômes spécifiques au cerveau chez les sujets porteurs des mutations décrites.
Pour en savoir plus sur "Choreoathetose paroxystique familiale"
Archives of neurology ; 61 : 1025-1029 ; Juillet 2004
Malformation de Dandy-Walker : une région critique identifiée
La malformation de Dandy-Walker (DWM) est une malformation du cerveau impliquant le quatrième ventricule et le cervelet. A partir de l’observation de patients DWM porteurs de délétions d’une partie du chromosome 3q2, Grinberg et coll. ont identifié une région critique couvrant les gènes ZIC1 et ZIC4 associée à cette malformation. ZIC4 est probablement similaire à ZIC1, un gène impliqué dans le développement du cervelet chez la souris. Les souris porteuses de délétions hétérozygotes des deux gènes ZIC1 et ZIC4 ont un phénotype proche de celui de la DWM, et peuvent donc être considérées comme un modèle animal de la malformation.
Pour en savoir plus sur "Dandy-Walker, malformation de"
Nature Genetics ; Publication en ligne avancée ; 29 août 2004
Maladie de Hirschsprung sporadique : identification d’un haplotype de prédisposition
La maladie de Hirschsprung est caractérisée par une obstruction intestinale due à l’absence de ganglions entériques le long du tractus intestinal. La moitié des cas familiaux et une minorité de cas sporadiques résultent de mutations du gène RET. Burzynski et coll. ont montré que le gène RET était impliqué dans un plus grand nombre de cas sporadiques, malgré l’absence de mutations. Ils ont recherché 13 polymorphismes (situés sur et autour du gène RET) chez 117 individus présentant une maladie de Hirschsprung sporadique, et chez leurs proches. Un haplotype composé de six marqueurs était présent chez 55,6% des malades contre 16,2% des témoins. De plus, les personnes homozygotes pour cet haplotype présentaient un risque accru de développer une maladie de Hirschsprung.
Pour en savoir plus sur "Hirschsprung, maladie de"
European Journal of Human Genetics ; 12(8) : 604-612 ; Août 2004
Fentes faciales ou palatines isolées : une susceptibilité accrue en présence de polymorphismes du gène IRF6
Le syndrome de Van Der Woude, caractérisé par la présence de fentes labiales, labio-palatines ou palatines, a été récemment associé à des anomalies du facteur de transcription IRF6 (interferon regulatory factor 6), impliqué dans la formation des lèvres, du palais, de la peau et des organes génitaux. D’après les travaux d’une équipe internationale, des variants de ce même gène –notamment un haplotype formé de plusieurs polymorphismes- sont associées à 12% des cas isolés de fentes labiales et palatines. En outre, le risque de donner naissance à un second enfant atteint de ce type de malformation est multiplié par trois chez les parents porteurs de ces allèles particuliers. Grâce à cette découverte, il est aujourd’hui possible de connaître l’étiologie de 14 % des cas isolés de fentes labiales et palatines, des mutations du gène homeobox MSX1 ayant précédemment été mises en cause dans 2% de ces malformations.
Pour en savoir plus sur "Fente labiale avec ou sans fente palatine"
NEJM ; 351 : 769-780 ; 19 août 2004
Retards mentaux liés à l’X : les mutations du gène ARX ne sont pas si fréquentes
De récentes études suggèrent que les mutations du gène ARX sont les premières responsables d’un ensemble de retards mentaux liés à l'X, allant des formes non spécifiques aux cas syndromiques. Cette hypothèse vient d’être réfutée dans le cadre des travaux d’une équipe danoise. Chez 682 garçons présentant un retard du développement, Gronskov et coll. ont recherché deux mutations du gène ARX -les plus fréquemment reportées- induisant des extensions de polyalanine. Quatre sujets seulement portaient l’une de ces mutations, alors que 15 avaient une anomalie du gène FMR1 à l’origine du syndrome de l’X fragile. Ces données remettent en cause les recherches de mutations du gène ARX réalisées chez les garçons présentant un retard mental syndromique ou non syndromique.
European Journal of Human Genetics ; 12(9) : 701-705 ; Septembre 2004
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
Hémophilie B : évaluation de la thérapie génique prénatale chez la souris
L’hémophilie est un trouble de la coagulation lié à une mutation des gènes codant pour les facteurs VIII (hémophilie A) ou IX (hémophilie B). Actuellement, le traitement repose sur l’administration d’une protéine recombinante de substitution au cours des épisodes hémorragiques, et systématiquement dans un but préventif lors d’interventions chirurgicales. La thérapie génique, qui devrait permettre de corriger durablement le phénotype de la maladie, est encore limitée par le développement de réactions immunitaires contre le vecteur de transfert. En corrigeant le génome avant le développement du système immunitaire, la thérapie génique prénatale pourrait éviter ces complications. Une équipe britannique vient de démontrer sa faisabilité et son efficacité chez des souris immunocompétentes modèles de l’hémophilie B. L’injection, dans la circulation foetale de ces animaux, d’un vecteur lentiviral porteur du gène du facteur IX s’est traduite par une amélioration notable de la coagulation sanguine, et un arrêt rapide des hémorragies après ponction veineuse. En outre, aucune réaction immunitaire n’a été détectée.
Pour en savoir plus sur "Hémophilie"
Blood ; Publication en ligne avancée ; 1er juillet 2004
Mucopolysaccharidose type 1 : les principaux symptômes soignés par thérapie génique chez la souris
La maladie de Hurler (mucopolysaccharidose type 1 – MPS1) est due à un déficit en alpha-L-iduronidase (IDUA) entraînant l'accumulation, dans les lysosomes des différents tissus, de deux glycosaminoglycanes : le dermatane-sulfate (DS) et l'héparane sulfate (HS). Le tableau clinique associe hernies, dysmorphie faciale, hirsutisme, limitations articulaires, dysostose multiple, nanisme, hépatosplénomégalie, atteinte cardiaque, surdité, atteinte respiratoire, opacités cornéennes, et régression psychomotrice aboutissant à un retard mental sévère. La prise en charge par thérapie enzymatique de remplacement est inefficace sur les troubles du système nerveux central. La thérapie génique, en revanche, pourrait agir sur ces symptômes neurologiques. En témoignent les travaux de l’équipe française de Desmaris et coll. En une seule injection, les chercheurs sont parvenus à délivrer un vecteur de transfert codant pour l’IDUA dans la totalité du cerveau de 46 souris MPS1. L’activité enzymatique résultante a persisté pendant au moins 26 semaines, stoppant l’accumulation des gangliosidoses GM2 et GM3, suspectée d’être responsable des manifestations neurologiques de la maladie.
Hartung et coll. ont mené une recherche similaire, à une différence près : le vecteur de transfert était injecté dès la naissance des souris et par voie intraveineuse. Les animaux ainsi traités présentaient une forte activité enzymatique de l’IDUA (maintenue pendant les cinq mois de l’expérience), suffisante pour normaliser les taux urinaires en glycosaminoglycanes et réduire l’accumulation lysosomale dans le foie, le cervelet et les régions hippocampiques du cerveau. Au niveau phénotypique, une amélioration de la croissance osseuse faciale et des paramètres du système nerveux central a également été observée.
Ces recherches font de la thérapie génique une approche prometteuse pour le traitement des principales manifestations de la maladie de Hurler, y compris les symptômes neurologiques.
Pour en savoir plus sur "Mucopolysaccharidose type 1"
Annals of neurology ; 56(1) : 68-76 ; Juillet 2004Molecular Therapy ; 9(6) : 866-875 ; Juin 2004
Maladie de Krabbe : succès d’une thérapie génique chez la souris
La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes résulte d'un déficit en galactocérébrosidase (GALC), une enzyme lysosomale intervenant dans le catabolisme d'un constituant lipidique majeur de la myéline. Les recherches destinées à supprimer le phénotype de la maladie chez la souris modèle (twitcher) par transplantation de moelle osseuse, transduction virale ou transgenèse, n’ont pas donné d’amélioration satisfaisante. En utilisant une technique de thérapie génique basée sur la transgenèse d’un chromosome bactérien artificiel (BAC) porteur du gène humain GALC et de ses séquences régulatrices, une équipe américaine est parvenue à prévenir l’apparition de la maladie de Krabbe chez la souris twitcher. Outre une croissance, des performances motrices, et une fertilité similaires à celles des animaux normaux, les souris traitées présentaient un taux d’activité cérébrale normal de l’enzyme GALC. Elles n’ont développé aucun signe de la maladie pendant plus d’un an. Ces travaux démontrent la faisabilité de la transgenèse de longs fragments d’ADN contenus dans des vecteurs de type BAC et PAC (chromosome artificiel dérivé du phage 1), dans le cadre des thérapies géniques des maladies héréditaires.
Pour en savoir plus sur "Krabbe, maladie de"
Gene Therapy ; 11(15) : 1188-1194 ; Août 2004
Ataxie spinocérébelleuse type 1 : l'ARN interférence pour réprimer l’expression des gènes mutés chez la souris
L’ataxie spinocérébelleuse type 1 (SCA1) fait partie d’un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène de maladies caractérisées par une ataxie progressive de la démarche, de la posture et des extrémités, une dysarthrie et/ou des troubles oculomoteurs. Elle résulte d’une mutation dominante « gain de fonction » du gène de l’ataxine-1, plus précisément d’une expansion de trinucléotides répétés. Des chercheurs américains ont réalisé, chez des souris modèles de SCA1, une injection dans le cervelet d’un ARN interférent (porté par un vecteur viral) destiné à réprimer l'expression de l’allèle muté. Une amélioration de la coordination motrice, une restauration de la morphologie cérébelleuse, et une réduction de l’expression d’ataxine-1, ont été observées chez les souris ainsi traitées. Ces résultats prometteurs nécessitant confirmation, permettent d'envisager l’utilisation de l’ARN interférence pour le traitement des maladies neurodégénératives autosomiques dominantes liées à des expansions de trinucléotides répétés.
Pour en savoir plus sur "Ataxie cérébelleuse autosomique dominante"
Nature Genetics ; 10(8):816-820 ; Août 2004
Recherche clinique
Syndrome de Wolfram : une corrélation génotype-phénotype suggérée
Le syndrome de Wolfram associe un diabète insipide, un diabète sucré insulino-dépendant, une atrophie optique et une surdité. Il est causé, dans la plupart des cas, par des mutations du gène WFS1 codant pour la wolframine. En étudiant 13 patients issus de 9 familles, Smith et coll. ont identifié 19 mutations pathologiques du gène WFS1, dont 9 nouvelles. Comme observé dans d’autres études, toutes les mutations concernaient l’exon 8 de WFS1, à l’exception d’une située sur l’exon 4. Les 4 cas les plus sévères (avec apparition de troubles neurodégénératifs dans la première décennie) étaient liés à une mutation tronquante de l’exon 4, ou à une large délétion couvrant la quasi-totalité de l’exon 8.
Pour en savoir plus sur "Wolfram, syndrome de"
Diabetes Care ; 27(8) : 2003-2009 ; Août 2004
Paragangliomes héréditaires : des manifestations distinctes associées aux mutations des gènes SDHD et SDHB
Les paragangliomes type 1 (PGL-1) et type 4 (PGL-4) sont dûs, respectivement, à des mutations des gènes codant pour les sous-unités D (SDHD) et B (SDHB) de l’enzyme succinate déshydrogénase. Une équipe internationale propose une corrélation génotype-phénotype, basée sur la comparaison de deux groupes d’individus porteurs des mutations SDHD (47 sujets) et SDHB (53 sujets). Les mutations SDHD sont associées à un développement plus fréquent de paragangliomes de la tête et du nez et de tumeurs multifocales, alors que les mutations SDHB confèrent un risque accru de développer des cancers. De telles informations sont utiles à la réalisation d’une surveillance clinique appropriée chez les sujets atteints de paragangliomes héréditaires.
Pour en savoir plus sur "Paragangliome héréditaire"
JAMA ; 292(8) : 943-951 ; 25 Août 2004
Maladies liées à des délétions de l’ADN mitochondrial : facteurs de risque et risque de récurrence
Afin de connaître les facteurs de risque de nouveaux cas et de récurrence des maladies liées à une délétion de l’ADN mitochondrial (ADNmt), une équipe internationale a étudié 226 familles chez qui le propositus présentait une unique délétion de l’ADNmt. Certains sujets étaient atteints d’ophthalmoplégie externe progressive, du syndrome de Kearns Sayre, ou du syndrome de Pearson. Chinnery et coll. ont montré que, contrairement aux réarrangements chromosomiques nucléaires, l’incidence des pathologies liées à une délétion de l’ADN mitochondrial n’augmentait pas avec l’âge maternel. Le risque pour une mère saine d’avoir plus d’un enfant atteint est très faible, alors qu’il s’élève en moyenne à 4% pour une mère atteinte.
The Lancet ; 292(8) : 943-951 ; 14 août 2004
Syndrome de Turner : induction de la puberté par application d’un gel d’œstradiol
Le syndrome de Turner, lié à l’absence totale ou partielle d’un chromosome X, touche uniquement les filles et se caractérise par une petite taille et une dysgénésie gonadique. Selon les travaux d’une équipe finlandaise, l’application d’un gel d’oestradiol percutané permet d’induire, chez les filles turnériennes, une puberté similaire à la puberté naturelle. Pendant cinq ans, 23 jeunes filles présentant un syndrome de Turner et un hypogonadisme, ont appliqué sur les cuisses et le bas du tronc, des doses croissantes de gel d’oestradiol. Leur utérus s’est développé et les caractères sexuels secondaires sont apparus, comme au cours d’une puberté naturelle. En outre, le taux moyen d’œstradiol dans le sang a été multiplié par huit.
Pour en savoir plus sur "Turner, syndrome de"
Journal of Endocrinology and Metabolism ; 89(7) : 3241-3247 ; Juillet 2004
Drépanocytose : le composé ICA-17043 fait l’objet d’essais cliniques de phase III
Les patients drépanocytaires synthétisent une hémoglobine anormale qui, en se polymérisant, entraîne la formation de globules rouges falciformes, sujets à la déshydratation. En retour, cette déshydratation durcit les cellules et favorise la falciformation en accélérant la polymérisation. Le composé ICA-17043, développé par la société de biotechnologie Icagen, prévient la déshydratation des globules rouges en bloquant le canal ionique K+ activé par le calcium (canal Gardos), duquel sortent les ions potassium et l’eau. L’hydratation des globules rouges est alors maintenue, limitant la falciformation et ses conséquences. Des recherches cliniques de phase I et II ont démontré la sécurité de ce composé et son efficacité à améliorer l’anémie hémolytique caractéristique de la drépanocytose. ICA-17043, désigné médicament orphelin aux Etats-Unis depuis 2000, devrait bientôt faire l’objet d’une évaluation dans le cadre d’essais cliniques multicentriques de phase III.
Pour en savoir plus sur "Drépanocytose"
Communiqué de presse Icagen ; 1er septembre 2004
Encéphalite herpétique : une équipe française lance un appel aux volontaires
Le virus herpès simplex est un virus commun chez 90 à 95% de la population. Sa manifestation la plus banale est le bouton de fièvre. Dans certains cas très rares, l’infection par l’herpès simplex peut conduire à une maladie plus grave : l’encéphalite herpétique. Cette maladie est une inflammation aiguë du tissu cérébral, pouvant être mortelle. Les manifestations cliniques peuvent être de la fièvre, des maux de tête, des convulsions, des hallucinations, des changements comportementaux, une aphasie, une paralysie d’une partie du corps et un coma.
Au sein du laboratoire Inserm de génétique humaine des maladies infectieuses, l’équipe de Jean-Laurent Casanova tente de caractériser, chez les enfants atteints d’encéphalite herpétique, le défaut de réponse immunitaire qui provoque cette maladie d’origine génétique. 50 patients ont déjà été inclus dans une étude clinique.
Les chercheurs de l’Inserm lancent un appel aux volontaires atteints d’encéphalite herpétique ainsi qu’aux médecins ayant des patients atteints, pour participer à cette étude. Si vous avez un enfant atteint de cette maladie et que vous souhaitez participer à cette étude, vous pouvez contacter le laboratoire Inserm de génétique humaine des maladies infectieuses.
Par téléphone : 01 40 61 56 87
Par mail : casanova@necker.fr
Pour en savoir plus sur "Encéphalite herpétique"
Médicaments orphelins
Cancer des parathyroïdes et arthrite psoriatique : opinion positive pour Mimpara, Parareg et Remicade
En juillet, l’EMEA a accordé son opinion positive à la mise sur le marché de trois substances destinées au traitement des maladies rares : Mimpara® et Parareg® (cinacalect) indiqués pour la réduction de l’hypercalcémie chez les patients atteints de cancer des parathyroïdes, Remicade® (infliximab) indiqué dans le traitement de l’arthrite psoriatique acquise et progressive.
Pour en savoir plus sur "Cancer des parathyroïdes"
Pour en savoir plus sur "Arthrite psoriatique"
Communiqué de presse EMEA ; 29 juillet 2004
Six nouvelles désignations orphelines au mois de juillet 2004
Au cours du mois de juillet 2004, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé la désignation orpheline à sept substances médicinales pour les indications suivantes :
- Traitement de la détresse respiratoire chez les nouveaux-nés prématurés
- Traitement de la leucémie myéloïde aiguë
- Traitement du syndrome hyperéosinophilique
- Traitement et prévention de la maladie veino-occlusive hépatique
- Traitement et prévention du rejet de greffon après transplantation pulmonaire
- Traitement de la polyglobulie de Vaquez
- Traitement du cancer rénal
Consulter le registre des désignations orphelines européennes
Prise en charge et thérapie
Syndrome de DiGeorge complet : des nouveaux-nés sauvés par une transplantation post-natale de thymus après immunosuppression
Les nouveaux-nés atteints du syndrome de Di George complet n’ont pas de thymus, la glande nécessaire à la maturation des lymphocytes T, et sont incapables de se battre contre les infections. La transplantation de thymus est une alternative thérapeutique efficace. Cependant, chez certains malades ayant développé spontanément des lymphocytes T à partir de leur moelle osseuse, la transplantation sans rejet est impossible. Dans un article du journal « Blood », une équipe américaine publie un protocole rendant la greffe de thymus possible chez ces sujets. Il consiste en l’administration d’un immunosuppresseur ciblant spécifiquement les cellules T, la globuline anti-thymocyte de lapin, trois jours avant la transplantation. Cinq des six nouveaux-nés greffés dans le cadre de l’étude vivent aujourd’hui chez eux. Cette technique, encore expérimentale, est actuellement la meilleure option pour traiter ces cas particuliers du syndrome de Di George complet.
Pour en savoir plus sur "Microdélétion 22q11"
Blood ; Publication en ligne avancée ; 20 avril 2004
Politique de recherche et de santé
Ouverture d’un master en conseil génétique à Marseille
Suite à la création officielle de la profession de conseiller en génétique en janvier dernier (Voir Orphanews du 2 février 2004), un premier master de conseil génétique et de médecine prédictive a été mis en place à Marseille. Les enseignements, répartis sur deux ans sous forme de modules et de stages, débuteront dès la rentrée 2004.
Pour en savoir plus sur le contenu de la formation et les modalités d’inscription
Maladies métaboliques : un test diagnostic néonatal autorisé par la FDA
Les erreurs innées du métabolisme (phénylcétonurie, homocystinurie, leucinose...) généralement liées à des taux anormaux en acides aminés, carnitine libre ou acylcarnitine, se caractérisent par un retard au développement, des crises, un retard mental, voire un décès prématuré. Leur détection à la naissance pourrait permettre de limiter certains symptômes, et d’améliorer la qualité et l’espérance de vie des malades. La FDA vient d’autoriser la commercialisation d’un nouveau test, « NeoGram Amino Acids and Acylcarnitines Tandem Mass Spectometry Kit », fabriqué par Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, et destiné à déterminer –conjointement à une évaluation clinique- le risque d’un nouveau-né de développer des troubles du métabolisme des acides aminés et/ou de la carnitine et/ou de l’acylcarnitine.
Communiqué de presse FDA ; 25 août 2004
Une base de données américaine sur la politique et les lois relatives à la génétique
Le grand public, les chercheurs et les professionnels de santé américains peuvent depuis peu s’informer facilement sur les lois et les politiques des différents états américains ayant trait à la génétique : test et conseil génétique, assurance et discrimination à l’embauche, dépistage néonatal, propriété et confidentialité des informations génétiques, consentement éclairé, commercialisation et brevetage. Il suffit pour cela de se connecter sur la nouvelle base de données The NHGRI Policy and Legislation Database, récemment ouverte par l’Institut National de Recherche sur le Génome Humain (NHGRI) et le Ministère de la Santé (NIH) américains. Dans un futur proche, des informations relatives aux politiques et lois étrangères, ainsi qu’aux traités et accords internationaux, devraient être ajoutées.
Communiqué de presse NIH ; 19 juillet 2004
Financer sa recherche
Appel d’offres AFM 2005
L’Association Française contre les Myopathies vient de publier le texte de son appel d’offres 2005 destiné à soutenir des projets concernant les deux thématiques suivantes :
- Myologie fondamentale et physiopathologie des maladies du système neuromusculaire
- Développement des thérapeutiques
Cet appel d’offres comporte deux sessions d’examen dont les dates limite de réception des dossiers sont le 15 octobre 2004 et le 11 mars 2005.
Le soutien de l’AFM comprend :
- des subventions annuelles ou biennales (télécharger les formulaires de subvention et de renouvellement de subvention ;
- des contrats à durée déterminée d’un an pour des jeunes chercheurs en thèse et des post-doctorants (télécharger le formulaire d’aide aux études.
Actualité des associations
5ème Journée d’information et d’échange sur les syndromes de Klinefelter, Double Y, Triplo X et Turner
L'Association Valentin APAC organise, le 6 novembre 2004, à Eragny (Ile-de-France), la 5ème journée d'information et d'échange sur les syndromes de Klinefelter, Double Y, Triplo X et Turner.
Pour les personnes porteuses de ces syndromes, leurs familles (parents, grands-parents, fratrie, amis), ou les professionnels de la santé, généticiens et médecins répondront en matinée aux questions des participants. L’après-midi sera consacrée à la présentation de l'action et des projets de l'association pour ces syndromes ainsi qu’à l’échange entre
les familles.
Renseignements et inscription obligatoire au 01 30 37 90 97 ou
Association Valentin des Porteurs d’Anomalies Chromosomiques
52, la Butte Eglantine
95610 ERAGNY
contact@valentin-apac.org
http://www.valentin-apac.org
A lire
Towards quality assurance and harmonisation of genetic testing services in the EU
A la demande de la Direction Générale de la Recherche de la Commission Européenne, l’IPST (Institute for Prospective Technological Studies) a travaillé à identifier les besoins techniques et les orientations pour :
- assurer la qualité des tests génétiques et des centres les pratiquant
- harmoniser les procédures de consentement et de conseil génétique
- optimiser l’utilisation des connaissances européennes dans le domaine
Les résultats de ces investigations sont disponibles dans un document récemment publié, intitulé : "Towards quality assurance and harmonisation of genetic testing services in the EU".
Colloques et séminaires
Myélome multiple : 2ème séminaire d’information et de soutien aux patients et à leur famille
Pour s’inscrire, écrire à seminaire_imf@yahoo.fr en précisant nom, prénom, adresse et nombre de participants ou appeler au 06 60 39 63 60.
2nd rassemblement Euro-Progeria
"European consortium on progeria and other related disorders" organise un second rassemblement destiné à présenter les avancées cliniques et moléculaires concernant le syndrome de Hutchinson-Gilford et des syndromes apparentés.
e-mail : europrogeria@mcocongres.com
http://www.mcocongres.com/europrogeria/programme.pdf
Hôpital et handicap
Formation destinés aux personnel de direction, médecins, cadres soignants, médico-techniques et administratifs des établissements sanitaires et sociaux.
Programme et inscriptions
XI th Meeting of the European Society for Immunodeficiencies
http://www.esid.org
8ème carrefour européen des biotechnologies
http://www.biomediterranee.com
Séminaire du Comité d’Interface Odontologie de l’Inserm
Thèmes abordés : présentation du réseau national d’odontogénétique ; consultation de génétique dentaire, ostéogenèse et dentinogenèse imparfaites...
Contact scientifique : Claude Chabre, tel : 06 73 68 90 61 ;
Inscriptions et renseignements : 01 43 80 34 70
Programme
4th King's College Neuromuscular Disease Symposium
Renseignements à l'adresse suivante : lynette.clover-simpson@kcl.ac.uk
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14 Septembre 2004