|
Editorial
Nomination d'un Comité consultatif de labellisation des centres de référence des maladies rares
L’appel d’offres du Ministère de la Santé en vue de la désignation et du financement de "centres de référence pour la prise en charge des maladies rares" est aujourd’hui fermé. Un Comité national consultatif de labellisation de ces centres vient d’être officiellement créé (voir le Journal Officiel du 9 septembre 2004). Ses missions :
- Examiner les dossiers de candidature des équipes pluridisciplinaires ayant répondu à l’appel d’offres ;
- Donner un avis au Ministre de la Santé sur : l’opportunité de la mise en place d’un centre labellisé, le respect par le centre candidat d’un cahier des charges, la recevabilité des demandes faites par le centre candidat ;
- Donner un avis sur les rapports d’évaluation de fin de troisième et de cinquième année de fonctionnement des centres labellisés ;
- Donner un avis sur les demandes de renouvellement du label.
Nouveautés Orphanet
Nouveaux textes
Cardiofaciocutaneous syndrome
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-CardioFacioCutan.pdf
Thanatophoric dwarfism
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Thanatophoric-dysplasia.pdf
Christ-Siemens-Touraine syndrome
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ectodermal-dysplasia-anhidrotic.pdf
Ectodermal dysplasia (generic term)
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Ectodermal-dysplasia_generic-term.pdf
Left ventricular noncompaction
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-LVNC.pdf
Benson's syndrome
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Benson.pdf
Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-NBIA.pdf
Zoom sur...
Agnès Collenot, infirmière coordinatrice d’un centre de la drépanocytose
Les drépanocytoses sont des maladies hémolytiques chroniques, qui touchent préférentiellement les populations des Antilles et d’Afrique Noire. En France, un dépistage néonatal est réalisé de manière systématique dans les familles à risque. Les nouveaux-nés chez qui la maladie est diagnostiquée sont ensuite reçus en consultation dans des centres spécialisés. Le centre de la drépanocytose de l’hôpital Robert Debré, par exemple, prend en charge 800 malades du nord de la région parisienne. Agnès Collenot, infirmière coordinatrice de ce centre, assure l’interface entre le personnel médical et les familles de malades.
Agnès Collenot : « Lorsque le dépistage néonatal aboutit au diagnostic d’un nouveau cas de drépanocytose, j’invite les parents à une première consultation. Souvent, je fais appel aux médiatrices culturelles de l’hôpital pour faciliter le dialogue avec ces personnes qui, dans la majorité, ne maîtrisent pas le français. Parallèlement aux consultations médicales, assurées par les trois médecins du centre, j’assure l’éducation des parents, et des malades eux-mêmes lorsqu’ils sont en âge de comprendre. J’utilise certains supports ludiques (dessins animés, dessins, livrets d’information) pour faire passer le message, mais la discussion orale reste nécessaire car la plupart des familles concernées ne lisent pas le français. »
Pour limiter les crises vaso-occlusives et les infections liées à la drépanocytose, une attitude préventive est nécessaire : hydratation régulière, respect des règles d’hygiène, limitation des activités physiques...
« Cependant, un tel comportement est difficile à faire adopter, les parents ne voyant pas l’intérêt de réaliser des gestes préventifs sur un enfant qui paraît en bonne santé. C’est pourquoi j’essaie de m’adresser aussi aux frères et sœurs aînés de l’enfant malade qui, dans ces grandes familles, assurent souvent un "rôle parental". Ils sont plus réceptifs à mes conseils.
Je sensibilise également les professionnels aux spécificités de la drépanocytose dans le cadre de cours aux élèves infirmières, et de rencontres avec des infirmières scolaires. »
Pour en savoir plus sur "Drépanocytose"
Nos gènes se dévoilent
Syndrome de Joubert : un premier gène identifié
Dans le syndrome de Joubert, l’absence ou le sous-développement du vermis cérébelleux associé à une malformation du tronc cérébral entraînent une ataxie, des anomalies du rythme respiratoire, une apnée du sommeil, des mouvements oculaires anormaux et une hypotonie. Ferland et coll. relatent l’identification d’un premier gène impliqué dans la pathologie sur JBTS3, un des trois locus précédemment associés au syndrome. Il s’agit d’AHI1 (Abelson helper integration site), un gène fortement exprimé dans le cerveau adulte, au niveau du cervelet et du cortex cérébral. Une étude plus approfondie montre que chez les sujets malades, le gène AHI1 muté est exprimé dans les structures cérébrales présentant des anomalies neuroradiologiques et dans les neurones commissuraux dont la décussation axonale (croisement des fibres nerveuses au niveau de la ligne médiane) est anormale.
Pour en savoir plus sur "Joubert-Boltshauser, syndrome de"
Nature Genetics ; 36(9) : 1008-1013 ; Septembre 2004
Syndrome de Hartnup : un transporteur des acides aminés neutres mis en cause
Le syndrome de Hartnup est une maladie autosomique récessive due à une anomalie du transport rénal et intestinal des acides aminés neutres, se traduisant par une éruption cutanée pellagroïde, une ataxie cérébelleuse, et une aminoacidurie. Deux équipes de recherche (Kleta et coll., et Seow et coll.) viennent d’identifier un gène responsable sur le chromosome 5p : SLC6A19. Il code pour un transporteur sodium-dépendant des acides aminés neutres, homologue au transporteur murin B0AT1, et est exprimé majoritairement dans le rein et les intestins. In vitro, les mutations pathologiques observées induisent une réduction du transport des acides aminés neutres.
Pour en savoir plus sur "Hartnup, syndrome de"
Nature Genetics ; 36(9) : 999-1002 ; Septembre 2004Nature Genetics ; 36(9) : 1003-1007 ; Septembre 2004
Syndrome CHARGE : des mutations pathologiques sur une protéine à chromodomaine
Le syndrome CHARGE associe diverses malformations : colobome (79%), malformations cardiaques (85%) le plus souvent de nature cono-troncale, atrésie choanale (57%), retard de croissance et/ou retard mental (100%), anomalies génitales (34%), anomalies de l'oreille externe (91%) et surdité (62%). Vissers et coll. ont délimité, en 8q12, une région chromosomique délétée chez deux sujets atteints de l’association CHARGE. Par la suite, ils ont réalisé une analyse de séquence des neuf gènes connus de cette région, chez 17 malades ne présentant pas d’anomalie chromosomique. Dix d’entre eux portaient une mutation hétérozygote du gène CDH7, exprimé dans les tissus fœtaux et adultes, et codant pour une protéine à chromodomaine (participant au remodelage de la chromatine) dont l’implication dans le développement embryonnaire précoce est suggérée.
Pour en savoir plus sur "CHARGE association"
Nature Genetics ; 36(9) : 955-957 ; Septembre 2004
Amaurose congénitale de Leber : des mutations du gène RDH12 chez certains malades
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est une dystrophie rétinienne héréditaire entraînant une cécité congénitale. Avec dix locus cartographiés et sept gènes identifiés, elle présente une forte hétérogénéité génétique. Partant du fait que deux des gènes en cause participent au cycle de régénérescence des pigments visuels, une équipe française a recherché si les rétinol déshydrogénases spécifiques de l’épithélium pigmentaire rétinien (RDH10 et RDH11) et des photorécepteurs (RDH8, RDH12 à RDH14) étaient également impliquées dans la maladie. Ils ont analysé ces gènes chez 110 patients non apparentés atteints d’ACL, et ont découvert des mutations de RDH12 chez 4,1% d’entre eux. Ces derniers présentaient une dystrophie des cônes progressive associée à une atrophie maculaire sévère, l’hypermétropie étant absente ou modérée. Les travaux de Perrault et coll. confirment l’implication de la rétinol déshydrogénase 12 dans les dystrophies rétiniennes, déjà démontrée dans un récent article de Nature Genetics.
Pour en savoir plus sur "Amaurose congénitale de Leber"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 639-464 ; Septembre 2004
Myopathies distales : MYH7 est le quatrième gène identifié
Les travaux d’une équipe internationale viennent d’aboutir à l’identification d’un premier gène impliqué dans la myopathie distale à début précoce de type Laing. Il s’agit de MYH7, le gène codant pour la chaîne lourde b de la myosine et exprimé dans les muscles cardiaques et squelettiques, dont certaines mutations sont également associées à une cardiomyopathie hypertrophique familiale et à la myopathie à corps hyalins. Les cinq mutations hétérozygotes identifiées dans six familles touchées par la myopathie distale de type Laing, perturbent la formation de la structure normale –un axe torsadé- de la queue de myosine. Avec MYH7, on connaît désormais quatre gènes impliqués dans les myopathies distales.
Pour en savoir plus sur "Myopathie distale (terme générique)"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 703-708 ; Septembre 2004
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
Holoprosencéphalie : vers une explication du phénomène d’hétérogénéité génétique
L’holoprosencéphalie est une malformation congénitale caractérisée par une segmentation incomplète du cerveau embryonnaire. Ses manifestations cliniques sont très variables, allant d’une cyclopie avec proboscis et vésicule unique prosencéphalique, à une apparence faciale normale. Plusieurs gènes en cause dans la pathogenèse de la maladie ont été identifiés, certains codant pour des constituants de la voie de signalisation embryonnaire Sonic Hedgehog (SHH). Différentes hypothèses permettant d’expliquer l’hétérogénéité phénotypique de cette malformation sont émises, mais aucune n’a été vérifiée. L’une d’entre elles -la possibilité que l’exposition à des substances tératogènes environnementales, pendant différentes périodes critiques de l’embryogenèse, puisse participer au spectre phénotypique de l’holoprosencéphalie- a été approfondie par Cordero et coll. Dans le cadre de leur étude, des embryons aviaires exposés au cyclopamine (un stéroïde inhibiteur de la voie SHH) à différentes périodes critiques du développement embryonnaire, ont développé un continuum des anomalies relatives à l’holoprosencéphalie (hypotélorisme, hypoplasie médiofaciale et fentes faciales, notamment). Ainsi, l’expression variable de certaines pathologies, notamment l’holoprosencéphalie, peut s’expliquer par la perturbation temporaire d’une unique voie de signalisation.
Pour en savoir plus sur "Holoprosencéphalie"
Journal of Clinical Investigation ; 114 : 485-494 ; 16 août 2004
Syndrome de Bardet-Biedl : des anomalies de le fonction ciliaire confirmées
Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) associe une obésité, une rétinite pigmentaire, une polydactilie, un hypogénitalisme, une atteinte rénale et un retard mental. Huit gènes responsables ont été identifiés, dont plusieurs codent pour des protéines impliquées dans la fonction ciliaire. Sachant qu’au moins trois protéines BBS sont localisées dans l’épithélium olfactif, constitué de neurones récepteurs ciliés, la structure olfactive et la fonction sensorielle devraient être perturbées chez certains individus BBS. Les travaux de Kulaga et coll., publiés dans Nature Genetics, le confirment : 47% des 19 sujets BBS étudiés présentent une anosmie totale ou partielle. Chez des souris porteuses des délétions Bbs1 ou Bbs4, la perte de fonction de la protéine BBS affecte l’épithélium sensoriel, entraînant une réduction sévère des bords ciliés, une désorganisation du réseau dendritique de microtubules, et une rétention des protéines olfactives dans les dendrites et les corps cellulaires. Ces résultats vont dans le sens d’une implication des protéines BBS dans l’organisation des cellules ciliées chez les mammifères. D’autre part, l’anosmie pourrait constituer un outil de dépistage du syndrome de Bardet-Biedl et d’autres maladies liées à une anomalie de la fonction ciliaire, ajoutent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Bardet-Biedl, syndrome de"
Nature Genetics ; 36(9) : 994-998 ; Septembre 2004
Syndrome de Williams : vers une meilleure compréhension de la construction visuo-spatiale
Le syndrome de Williams est une anomalie du développement due à une microdélétion au niveau du chromosome 7 en 7q11.23. Les sujets atteints souffrent, entre autres, de dyspraxie constructive, une incapacité à réaliser des tâches nécessitant l’assemblage de différents éléments (puzzles, cubes...). Treize individus d’intelligence normale atteints du syndrome de Williams et des sujets témoins appariés ont fait l’objet d’un IRM fonctionnel alors qu’ils réalisaient des exercices de visualisation spatiale. Le courant cortical dorsal, responsable de la perception des relations spatiales, était inactivé chez les sujets malades, mais pas chez les sujets sains. D’après les observations de Meyer-Lindenberg et coll., cette différence pourrait être liée à une réduction du volume de matière grise dans une zone du cortex pariétal des patients Williams. Outre l’accès à une meilleure connaissance du syndrome de Williams, cette étude offre une localisation plus précise de la zone cérébrale impliquée dans la construction visuo-spatiale.
Pour en savoir plus sur "Williams, syndrome de"
Neuron ; 43(5) : 623-631 ; 2 septembre 2004
Rétinoblastome et mélanome oculaire murins : les analogues de la vitamine D prometteurs
Le rétinoblastome est une tumeur embryonnaire maligne endo-oculaire développée aux dépens de la rétine. Selon les travaux d’une équipe américaine, la croissance des tumeurs massives pourrait être inhibée par un analogue de la vitamine D. Des souris modèles du rétinoblastome présentant une tumeur massive, ont été traitées pendant cinq semaines par un de ces deux analogues de la vitamine D : 16,23D3 ou 1α-OH-D2. Si les deux substances ont entraîné une réduction significative équivalente de la croissance tumorale (par rapport aux animaux témoins), cet effet a persisté à long terme (15 semaines) pour une seule molécule : 1α-OH-D2. Cependant, des effets secondaires graves sont observés : une hypercalcémie et une augmentation de la mortalité. 1α-OH-D2 doit donc être évalué à faibles doses, ou associé à des substances réduisant le taux de calcium sérique, suggèrent les auteurs. La solution alternative idéale étant d’identifier un nouvel analogue présentant une action antinéoplasique sans activité calcémique. Albert et coll. ont également démontré, chez la souris, la capacité d’1α-OH-D2 à inhiber la croissance des tumeurs oculaires pigmentées (ou mélanome oculaire). Ce résultat, obtenu pour des doses modérées d’1α-OH-D2, est associé à une faible mortalité.
Pour en savoir plus sur "Rétinoblastome"
Pour en savoir plus sur "Mélanome choroïdien"
Archives of ophthalmology ; 122 : 1357-1362 ; Septembre 2004Archives of ophthalmology ; 122 : 1365-1369 ; Septembre 2004
Drépanocytose : un précurseur de la vanilline à l’essai chez les rongeurs
Chez les patients drépanocytaires, l’apparition de globules rouges falciformes (dérivant de la polymérisation de l’hémoglobine anormale) est accélérée en condition d’hypoxie. Depuis plusieurs années, on sait que la vanilline est capable de se lier à l’hémoglobine anormale, inhibant alors la falciformation et déplaçant la courbe d’équilibre de l’oxygène. Cependant, administrée par voie orale, elle est dégradée dans le tube digestif supérieur et rendue inefficace. Pour contourner cet obstacle, un précurseur de la vanilline transformé en vanilline in vivo, le MX-1520, a été synthétisé. Une étude américaine montre que son administration orale avant une phase d’hypoxie chez la souris, permet de réduire significativement le taux de cellules sanguines drépanocytaires et de prolonger le temps de survie en conditions hypoxiques. Par voie intrapéritonéale, un effet similaire est obtenu avec une dose beaucoup plus faible de MX-1520, les dégradations possibles le long du tube digestif étant évitées. Ainsi, MX-1520 est un nouvel inhibiteur de la falciformation, potentiellement efficace dans le traitement de la drépanocytose chez l’homme.
Pour en savoir plus sur "Drépanocytose"
British Journal of Haematology ; 125(6) : 788-795 ; Juin 2004
Glycogénose type II : un protocole de thérapie génique amélioré chez la souris
La glycogénose type II est une maladie de surcharge lysosomale due au déficit enzymatique en acide alpha-1,4-glycosidase (AAG). Dans le cadre de travaux antérieurs, Ding et coll. ont évalué les effets d’une unique injection intraveineuse d’un adénovirus exprimant le gène de l’AAG humaine (hAAG) et ciblant les hépatocytes, chez des souris knockout pour l’AAG. Ils ont observé une sécrétion hépatique importante de l’enzyme et une interruption de l’accumulation de glycogène dans les muscles affectés. Cependant, malgré la persistance du vecteur et l’expression hépatique de l’enzyme pendant six mois, la concentration plasmatique en hAAG était très faible et une ré-accumulation de glycogène est apparue. Ce phénomène semble être lié au développement d’anticorps anti-hAAG, comme le confirme une étude menée par la même équipe. Les chercheurs ont appliqué un protocole de thérapie génique similaire à l’étude précédente, mais sur des souris immunodéficientes knockout pour l’AAG. La concentration plasmatique en hAAG s’est maintenue pendant six mois, avec une durée de non-accumulation de glycogène dans les muscles cardiaques et squelettiques proportionnelle à la dose de vecteur viral administrée. Deux semaines après l’injection virale, la force musculaire et la coordination étaient normalisées, et l’amélioration de la fonction musculaire a persisté pendant au moins six mois. Les nouvelles souris créées constituent donc un modèle très efficace pour évaluer les vecteurs de thérapie génique, les problèmes de développement d’anticorps étant écartés.
Pour en savoir plus sur "Glycogénose type 2"
Gene Therapy ; Publication en ligne avancée ; 9 septembre 2004
Recherche clinique
Syndrome de l’X fragile : un vieillissement prématuré des ovaires chez les porteuses de prémutations
Le syndrome de l’X fragile, caractérisé par un retard mental modéré à sévère (QI de 70 à 30) parfois associé à un phénotype morphologique particulier, est une maladie génétique liée à l’X apparaissant chez des enfants dont la mère est porteuse de la mutation pathologique ou d’une prémutation. 28% des femmes porteuses de prémutations X-Fra développent une insuffisance ovarienne prématurée. Une équipe américaine a comparé l’évolution des taux en hormones sexuelles au long d’un cycle menstruel, chez 11 femmes porteuses de prémutations X-Fra et 22 femmes normales, toutes âgées de 23 à 41 ans. Les résultats montrent que, malgré des cycles menstruels réguliers, les femmes porteuses de prémutations présentent des modifications hormonales caractéristiques d’un vieillissement ovarien prématuré. Ce phénomène résulte vraisemblablement d’une diminution du nombre et de la fonction des follicules, reflétée par les taux faibles d’inhibine A et B, et de progestérone.
Pour en savoir plus sur "X fragile, syndrome de l'"
The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism ; 89(9) : 4569-4574 ; Septembre 2004
Maladie de Pompe : la déficience auditive, un nouveau signe caractéristique ?
Si les troubles auditifs sont présents dans plusieurs maladies de surcharge lysosomale, ils n’ont pas encore été reconnus comme un symptôme de la maladie de Pompe (ou glycogénose type II, forme infantile). Au cours d’un essai de thérapie enzymatique de remplacement, des chercheurs néerlandais ont découvert quatre enfants malades présentant une déficience auditive allant de 30 à 90 décibels, alors que trois autres n’avaient pas ce symptôme. Des tests auditifs suggèrent une pathologie cochléaire plutôt qu’une atteinte du système nerveux central auditif. L’observation de souris modèles confirme cette hypothèse : elles présentent une accumulation de glycogène dans les cellules ciliées, les cellules de soutien, les cellules de la stria vascularis et du ganglion spiral. Ainsi, la déficience auditive, vraisemblablement due à une anomalie cochléaire, pourrait être considérée comme un signe caractéristique de la maladie de Pompe, concluent Kamphoven et coll.
Pour en savoir plus sur "Glycogénose type 2"
Neurobiological Disorders ; 16(1) : 14-20 ; Juin 2004
Malformations congénitales du cœur gauche : un risque de biscupidie valvulaire aortique chez les proches
Les malformations cardiaques associées à une obstruction de la chambre de chasse ventriculaire gauche, sont une cause majeure de mortalité infantile liée à des anomalies congénitales. Une origine génétique étant probable, il pourrait y avoir une proportion importante de ces anomalies (sous forme asymptomatique) chez les proches des enfants affectés. Lewin et coll. l’ont évaluée en réalisant des échocardiographies chez 278 individus asymptomatiques, proches parents de sujets atteints de sténose de la valve aortique, bicuspidie valvulaire aortique, coarctation de l’aorte, hypoplasie du cœur gauche, ou hypoplasie aortique avec atrésie mitrale. 32 proches présentaient diverses anomalies cardiaques (de l’aorte, la valve aortique, le ventricule gauche, et la valve mitrale). Cependant, ne connaissant pas leur fréquence dans la population générale, il est impossible de déterminer si cette proportion est anormale. En revanche, 13 parents au premier degré (4,68%) avaient une biscupidie aortique valvulaire asymptomatique, soit une fréquence cinq fois plus élevée que dans la population générale. Ce résultat va dans le sens d’une origine génétique complexe des malformations cardiaques associées à une obstruction de la chambre de chasse ventriculaire gauche. Il montre également la nécessité d’un dépistage par échocardiographie chez les proches parents des sujets porteurs de ces malformations, la biscupidie aortique valvulaire asymptomatique présentant un risque important pour la santé à long terme.
Pour en savoir plus sur "Rétrécissement aortique valvulaire de l'enfant"
Pour en savoir plus sur "Coarctation aortique, forme atypique"
Pour en savoir plus sur "Hypoplasie du coeur gauche"
Pour en savoir plus sur "Bicuspidie valvulaire aortique"
Pediatrics ; 114(3) : 691-696 ; Septembre 2004
Syndrome de Cornelia de Lange : une première corrélation génotype-phénotype proposée
Le syndrome de Cornelia de Lange est un syndrome malformatif d'expression très variable caractérisé par une dysmorphie faciale accompagnée d'un retard mental, d'un retard de croissance important à début anténatal, d'anomalies des extrémités et parfois de malformations associées (cardiaques, rénales...). Des mutations du gène NIPBL ont été récemment associées à la maladie (résumé Pubmed). Dans une cohorte de 120 sujets indépendants présentant un syndrome de Cornelia de Lange sporadique ou familial, une équipe américaine a identifié 56 malades (47%) porteurs d’une anomalie du gène NIPBL. Les mutations observées couvrent l’ensemble du gène et sont de différente nature (déplaçant le cadre de lecture, non-sens, faux-sens, sur un site d’épissage), la plupart aboutissant à la synthèse d’une protéine tronquée. Les individus mutés au niveau de NIPBL présentent un phénotype plus sévère (en ce qui concerne les retards de croissance et de développement) que les autres. De plus, le phénotype apparaît plus modéré (pour l’ensemble des paramètres observés) dans les cas de mutations faux-sens, que pour l’ensemble des autres mutations.
Pour en savoir plus sur "Cornelia de Lange, syndrome de"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 610-623 ; Septembre 2004
Myopathie à bâtonnets : les formes sévères fréquemment associées à des mutations de l’alpha-actine
La myopathie à bâtonnets (ou myopathie à némaline) est une maladie génétique héréditaire du muscle, pour laquelle six gènes responsables ont été identifiés, tous codant pour des protéines du sarcomère. Une équipe internationale a étudié 60 patients atteints d’une myopathie à bâtonnets due à des mutations de la nébuline ou de l’alpha-actine, et publie un comparatif des tableaux cliniques observés. Chez les sujets porteurs de mutations de la nébuline, la forme typique de la maladie (définie dans une classification adoptée par l’ENMC International Consortium on Nemaline Myopathy) prédomine et l’hérédité est généralement autosomique récessive. En revanche, les cas de mutations de l’alpha-actine sont majoritairement sporadiques, et fréquemment associés aux formes sévères de la myopathie à bâtonnets. Si cette corrélation génotype-phénotype n’est pas tranchée, elle peut être utilisée pour guider la recherche de mutations, en association avec les caractéristiques cliniques et histologiques, et les données familiales.
Pour en savoir plus sur "Myopathie némaline"
Neuromuscular Disorders ; 14(8-9) : 461-470 ; Septembre 2004
Ataxie épisodique type 1 : deux phénotypes différents liés à une même mutation de KCNA1
L’ataxie épisodique de type 1 se caractérise par des épisodes ataxiques soudains et courts, parfois accompagnés d’une myokymie/neuromyotonie persistante, déclenchés par la fatigue ou des situations stressantes. Elle est due à des mutations du gène KCNA1, codant pour un canal à potassium. Il semble qu’une même mutation de ce gène puisse être à l’origine de deux phénotypes distincts. En témoigne un article de Kinali et coll., décrivant une mère et son fils dont un tableau clinique différent est associé à une mutation ponctuelle identique de KCNA1. Chez le fils, la maladie apparue dès l’enfance se caractérise par des signes dysmorphiques, un retard du développement moteur, une raideur musculaire généralisée, et une démarche anormale. Quelques années après ce diagnostic, la mère a développé les symptômes typiques de l’ataxie épisodique de type 1. Ainsi, les canalopathies à potassium devraient être considérées dans le diagnostic différentiel des affections présentant une raideur musculaire généralisée et des caractéristiques dysmorphiques, même en l’absence d’ataxie épisodique, suggèrent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Ataxie épisodique type 1"
Neuromuscular Disorders ; 14(10) : 689-693 ; Octobre 2004
Mucoviscidose : premières évaluations de l’effet des biphosphonates sur la densité minérale osseuse
Environ deux tiers des adultes atteints de mucoviscidose ont une densité minérale osseuse réduite, et plus d’un quart souffrent d’ostéoporose à un ou plusieurs endroits. L’administration orale ou intraveineuse de biphosphonates (des inhibiteurs de la résorption osseuse indiqués dans l’ostéoporose post-ménopausique) est souvent utilisée pour prévenir ces complications, potentiellement graves pour les malades. Cependant, on ne dispose d’aucune preuve de leur efficacité chez les patients mucoviscidosiques. Dans le cadre d’une étude pilote, des chercheurs britanniques ont évalué l’administration orale de biphosphonates pendant 2 à 3 ans, chez des personnes mucoviscidosiques présentant une ostéopénie ou une ostéoporose. Les patients ayant refusé le traitement, et des patients n’ayant pas de fragilité osseuse, formaient le groupe contrôle. Le traitement a permis une amélioration globale de la minéralisation osseuse. Ce résultat garantit la pertinence d’une étude multicentrique dont la réalisation s’avère urgente, soulignent les auteurs, faute de quoi ces traitements continueront à être utilisés sans preuves de leurs bénéfices réels pour tous les patients.
Pour en savoir plus sur "Mucoviscidose"
Thorax ; 59(8) : 699-703 ; Août 2004
Arthrite juvénile idiopathique : évaluation d’un dosage optimal du méthotrexate
L’arthrite idiopathique juvénile est un rhumatisme inflammatoire chronique de l’enfant, caractérisé par une triade symptomatique associant hyperthermie, atteinte articulaire et cutanée. La douleur est généralement traitée par des corticoïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou du méthotrexate (doses standards : 8 à 12,5 mg/semaine). Chez des patients ne répondant pas aux doses standards de méthotrexate, Ruperto et coll. ont comparé la sécurité et l’efficacité d’une dose intermédiaire (15 mg/semaine) et d’une dose élevée (30 mg/semaine) de ce composé. Autant de patients ont répondu positivement aux deux posologies de méthotrexate, suggérant l’existence d’un plateau d’efficacité pour une administration parentérale de 15mg/semaine. Ces nouveaux dosages de méthotrexate doivent être testés pendant 9 à 12 mois pour apprécier leur effet thérapeutique à long terme dans l’arthrite idiopathique juvénile.
Pour en savoir plus sur "Arthrite juvénile idiopathique"
Arthritis and Rheumatism ; 50(7) : 2191-2201 ; Juillet 2004
Lupus érythémateux systémique actif : une forme commerciale de DHEA présente un effet bénéfique
Des anomalies du métabolisme des estrogènes et des androgènes sont retrouvées chez les femmes atteintes de lupus érythémateux systémique. Partant de ce constat, Petri et coll. ont cherché à savoir si la déhydroépiandrostérone (Dhea), un stéroïde précurseur des androgènes et des estrogènes, pouvait avoir un effet bénéfique chez les patientes souffrant de lupus. Dans le cadre d’un essai clinique randomisé en double aveugle, 381 femmes atteintes de lupus ont reçu, pendant 12 mois, 200mg/jour d’une forme commerciale de Dhea (prasterone) ou un placebo. 59% des patientes sous Dhea ont eu une amélioration ou une stabilisation de leur symptomatologie, contre 45% de celles sous placebo. La différence entre les deux groupes peut paraître faible, mais il faut considérer le fait que les traitements de fond (corticoïdes ou méthotrexate) n’ont pas été interrompus. En outre, sous Dhea, les poussées de lupus ont été moins nombreuses, et les périodes de rémission prolongées. Ainsi, chez les femmes atteintes de lupus érythémateux systémique actif, l’administration quotidienne de 200 mg de Dhea permet d’améliorer ou de stabiliser les symptômes de la maladie.
Pour en savoir plus sur "Lupus érythémateux systémique"
Arthritis and Rheumatism ; 50(9) : 2858-2868 ; Septembre 2004
Syndrome de Gougerot-Sjögren : pas d’efficacité significative pour étanercept
Arthritis and Rheumatism publie les résultats d’un essai clinique contrôlé, randomisé, en double aveugle, contre placebo, destiné à évaluer la sécurité et l’efficacité d’étanercept dans le traitement du syndrome de Gougerot-Sjögren. 14 malades ont reçu 25 milligrammes d’étanercept (un inhibiteur compétitif des TNF) deux fois par semaine, pendant 12 semaines. Aucune différence significative (caractérisée par une amélioration d’au moins 20% par rapport aux données initiales) n’a été observée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. Selon les auteurs, un essai clinique encore plus large est nécessaire, afin de fournir des conclusions définitives sur l’efficacité d’étanercept dans le traitement du syndrome de Gougerot-Sjögren.
Pour en savoir plus sur "Gougerot-Sjögren, syndrome de"
Arthritis and Rheumatism ; 50(7) : 2240-2245 ; Juillet 2004
Médicaments orphelins
Médicaments orphelins européens : vers une révision de la durée d’exclusivité commerciale ?
Les médicaments orphelins européens bénéficient d’une exclusivité commerciale de 10 ans après leur mise sur le marché. Cependant, selon l’article 8 de la directive européenne sur les médicaments orphelins (141/2000), cette période d’exclusivité peut être réduite à six ans si, après cinq ans de commercialisation, le médicament orphelin est suffisamment profitable. Alcimed, une société de conseil française, étudie actuellement la relation entre profitabilité et exclusivité commerciale, sur la base des 11 premiers médicaments orphelins ayant une AMM européenne. Elle devrait permettre à la Commission Européenne de développer une méthode d’évaluation de la profitabilité des produits orphelins, d’ici à 2006. Déjà, les industriels craignent une diminution des durées d’exclusivité commerciale. Une décision potentiellement dangereuse car, bien que l’Europe encourage la mise en place de mesures incitatives (crédits d’impôts, financement d’essais cliniques) par les états membres, elles sont peu nombreuses, et c’est principalement l’exclusivité commerciale de 10 ans qui encourage les industriels européens à développer des médicaments orphelins.
Nature Biotechnology ; 22(9) : 1061 ; Septembre 2004
Critères de désignation des médicaments orphelins : les niveaux de preuve attendus
Pour obtenir la désignation orpheline, une substance doit répondre à un certain nombre de critères, notamment une efficacité potentielle plausible dans la ou les maladies rares déclarées, et un bénéfice significatif. Le Comité des Médicaments Orphelins (COMP) de l’EMEA vient de publier un document définissant les niveaux de preuve généralement acceptés pour ces critères.
Prise en charge et thérapie
Hypertension artérielle pulmonaire : de nouvelles recommandations de prise en charge
De nouvelles recommandations dans la prise en charge et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) viennent d’être élaborées, à la suite d’un troisième symposium mondial consacré à cette maladie. En effet, grâce aux nombreux essais cliniques relatifs à l’HTAP réalisés récemment, il est désormais possible de passer d’une stratégie basée sur l’évaluation clinique à une stratégie fondée sur le retour d’expérience. Les différents composés et protocoles connus ont été comparés (sur la base des différents essais cliniques associés) et classés en fonction du niveau d’efficacité démontré (catégories A à C). Sont concernés : les médicaments approuvés par les agences de régulation pour le traitement de l’HTAP, et les médicaments disponibles sur le marché dans d’autres indications. Les recommandations publiées concernent exclusivement les personnes appartenant aux classes III et IV de la classification définie par la New York Heart Association, et leur extrapolation à d’autres sous-groupes de malades atteints d’HTAP doit se faire avec prudence, notent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Hypertension artérielle pulmonaire primitive"
Journal of the American College of Cardiology ; 43 (12 Suppl S) : 81S-88S ; 16 juin 2004
Actualité des associations
4ème Conférence du Réseau Européen sur le Chromosome 11q
Le réseau européen sur le chromosome 11q, qui fédère familles et chercheurs concernés par les pathologies liées à des anomalies sur le bras long du chromosome 11 (syndrome de Jacobsen), organise sa 4ème conférence internationale. Elle aura lieu à Hohenwart (Allemagne), du 14 au 17 octobre prochain.
http://www.11q.org/conferences.htm
Pour en savoir plus sur "Jacobsen, syndrome de"
Maladie de Fabry : un film pour les patients et leurs médecins
"Des vies avec la maladie de Fabry", réalisé avec le soutien des associations de patients VML (Vaincre les maladies lysosomales) et AIRG (Association pour l'information et la recherche sur les maladies rénales génétiques), est un film regroupant des témoignages de patients atteints de cette pathologie. Il vise à sensibiliser un large public à une maladie encore mal connue et informer les patients comme les professionnels de santé. Le film, d'une durée de 27 minutes, est disponible depuis au 0.800.69.69.89 (numéro vert).
Pour en savoir plus sur "Fabry, maladie de"
Colloques et séminaires
Managing rare diseases
Cette conférence, organisée par le Collège Royal des Médecins britannique en collaboration avec le National Institute of Clinical Excellence (NICE), sera l'occasion :
- d'explorer l'ensemble des découvertes thérapeutiques du privé et du public relatives aux maladies rares ;
-de faire un point sur la promotion du développement des médicaments orphelins en Europe et aux Etats-Unis ;
- d'examiner les approches utilisées pour évaluer l'efficacité clinique d'un produit.
Programme et inscriptions
Biorepositories in clinical and basic research
La conférence annuelle de l'ISBER (International Society for Biological and Environnemental Repositories) est consacrée, cette année, aux banques de matériel biologique pour la recherche fondamentale et la recherche clinique.
Programme et inscriptions
Les Journées Nationales de l’Epilepsie
Organisées par le Comité National de l’Epilepsie (Aispace, Arpeije, BFE, EOLE, FFRE, LFCE), elles ont pour objectif de :
- sensibiliser l’opinion au problème douloureux de l’exclusion.
- Rompre le silence de l’incompréhension.
- Dissiper les préjugés et comprendre pour vivre ensemble.
http://www.epilepsie-comite.fr
Formation sur l’évaluation des médicaments à usage pédiatrique
http://www.orpha.net/docs/Eudipharm.doc
First international conference on rare diseases and orphan drugs
Au cours de cette première conférence internationale sur les maladies rares et les médicaments orphelins, le diagnostic, la prévention et les traitements de ces maladies seront abordés. Les participants étudieront également l'amélioration des possibilités de développement des nouveaux traitements, grâce aux dispositions législatives spéciales adoptées en Europe et aux Etats-Unis.
http://www.icord.cc/
|
28 Septembre 2004