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Editorial
Rare Disease Task Force : le plan d’action 2005 défini au cours d’une seconde réunion
La Rare Disease Task Force (TFRD), mise en place par la DG Santé Publique de la Commission Européenne et présidée par Ségolène Aymé, a tenu sa deuxième réunion le 14 octobre dernier à Luxembourg. Outre une spécification de son mandat, centré sur la diffusion de toute information contribuant à une meilleure organisation des services de santé et une meilleure prise en charge des malades, la TFRD a défini les composantes de son plan d'action 2005 pour lequel 4 groupes de travail ont été formés :
- Une newsletter électronique mensuelle, rédigée en anglais, va voir le jour. Elle couvrira l’ensemble des informations susceptibles de contribuer à une amélioration de la santé publique. Un site web va également être ouvert, incluant un web board pour les membres de la TFRD.
- Un travail sur la codification des maladies rares et leur classification, actuellement très insatisfaisantes, sera accompli en lien étroit avec l'OMS et les sociétés savantes.
- La TFRD a l'ambition de proposer une liste de maladies rares prioritaires pour une surveillance épidémiologique, sur la base de critères qui seront définis de façon consensuelle. Elle devrait également entreprendre une étude de faisabilité sur l'utilisation des données de mortalité relatives à certaines maladies rares. Son objectif : définir des indicateurs permettant des comparaisons transnationales et une surveillance dans le temps de l'évolution de l'état de santé des populations européennes.
- Par ailleurs, la TFRD va travailler à la promotion de centres de référence européens tant pour le diagnostic que pour le traitement, et à leur mise en réseau européen.
La RDTF est également chargée d’organiser une conférence européenne sur les maladies rares, tâche qu'elle a déléguée à Eurordis. Le programme de ce futur rassemblement, prévu les 21 et 22 juin 2005 à Luxembourg, sera diffusé au plus tard en janvier prochain.
La prochaine réunion de la TFRD se tiendra en mai 2005.
Nouveautés Orphanet
Nouveaux textes
Hereditary breast-ovarian cancer
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-BRCA.pdf
Dyskeratosis congenita
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Dyskeratosiscongenita.pdf
Zoom sur...
Les bénévoles des centres de prise en charge de la sclérose latérale amyotrophique au service des malades
Il y a bientôt deux ans se mettaient en place, à l’initiative de l’ARS (Assocation pour la Recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique et autres maladies du motoneurone), les premiers centres référents pour la prise en charge de la sclérose latérale amyotrophique. Aujourd’hui au nombre de 17, ils sont composés d’une équipe pluridisciplinaire de médecins et d’un correspondant de l’association ARS, chargé d’assurer l’interface entre les malades et le corps médical. L’expérience, unique et originale, a été bien comprise par l'ensemble des centres. Une évaluation auprès des malades est en cours.
Michèle Fussellier, présidente de l’ARS : Lorsque nous avons défini la composition des centres référents, nous avons apposé une clause préconisant la présence d’un bénévole de notre association dans chaque centre. La réticence du corps médical a été forte, mais la démonstration de notre utilité, cautionnée par les patients, a abouti à une demande de plus en plus forte en temps bénévole.
Nos correspondants ont principalement un rôle d’écoute attentive envers les malades. Outre un soutien moral, ils réalisent, en complémentarité du travail de l'assistance sociale, des démarches d'ordre administratif et social telles que la recherche d’un nouveau logement adapté au handicap, des conseils à l'aménagement de l'habitat, ou un appui pour une demande d’ouverture aux droits auprès de la COTOREP. Le correspondant dans les centres a également la charge de renseigner un bénévole de proximité qui prendra le relais auprès du malade, à son domicile. A son tour, ce dernier renseignera le bénévole du centre sur les actions entreprises pendant l'intervalle de temps séparant les deux consultations. Ainsi, où qu’il se rende, le patient est accueilli par des personnes qui connaissent son quotidien, et n’est pas traité comme un simple numéro. Bien entendu, l’ensemble des informations échangées reste strictement confidentiel.
Toutes ces tâches nécessitent un certain « professionnalisme » des bénévoles. Pour y parvenir, nous réalisons un recrutement très strict, et nous proposons trois formations annuelles à nos correspondants : deux par des membres de l’association, et une par des intervenants extérieurs.
Michel Fradin, bénévole au centre référent du CHU de Rangueil, à Toulouse :
Cela fait maintenant un an que je suis correspondant au centre de référence de Rangueil, où j’assure une permanence tous les jeudis. La journée débute par une réunion de l’équipe médicale pluridisciplinaire, au cours de laquelle je peux intervenir sur le côté relationnel avec le patient. Je n’assiste pas aux consultations, mais les malades sont informés de ma présence par le neurologue. La plupart viennent me rencontrer immédiatement, ou me contactent plus tard. Ils sont souvent tétanisés, sous le choc, suite à l’annonce de leur maladie. Ils se posent beaucoup de questions sur leur évolution physiologique et intellectuelle, l’impact sur leur vie personnelle et sociale, la gestion financière de leur famille. Pour être sécurisés, ils veulent savoir ce qui les attend. Alors, même si l’évolution est très variable en fonction des personnes, je tente de donner un cadre à la maladie, et de traduire les informations délivrées par le corps médical dans le langage des malades. Je soutiens aussi les familles et les conjoints, déstabilisés par la maladie de leur proche qu’ils doivent gérer 24 heures sur 24. Ce n’est pas toujours facile, il faut savoir apprécier une situation propre à chacun, et surtout parler avec son cœur.
Outre ce soutien psychologique, j’assure le contact entre les malades, les médecins du centre référent, les médecins qui interviennent au domicile du patient, et les bénévoles de proximité. Je peut être joint à tout moment pour une question médicale, psychologique, ou pratique. Suivant les cas, je répond immédiatement, je contacte le spécialiste concerné, ou je réalise les démarches nécessaires.
http://www.ars.asso.fr
Pour en savoir plus sur "Sclérose latérale amyotrophique"
Nouveaux syndromes
Glomérulonéphrite extramembraneuse néonatale
Signes cliniques : développement anténatal d’une glomérulonéphrite extra-membraneuse, entraînant une insuffisance rénale aiguë et un syndrome néphrotique sévère à la naissance.
Etiologie : la mère porte une mutation tronquante sans conséquence sur le gène MME, codant pour l’endopeptidase neutre (protéine EPN). En revanche, c’est la présence d’une concentration maternelle extrêmement élevée en anticorps anti-EPN qui entraîne une allo-immunisation foeto-maternelle à l'origine de la pathologie de l'enfant.
Lire le résumé sur Pubmed
The Lancet ; 364 : 1252-1259 ; 2 octobre 2004
Nos gènes se dévoilent
Syndrome de Timothy : une anomalie d’un canal à calcium cardiaque observée chez tous les malades
Le syndrome de Timothy associe chez l’enfant une variété de symptômes impliquant différents organes, dont une arythmie cardiaque sévère et une forme d’autisme. Une équipe américaine, incluant les chercheurs ayant initialement identifié le syndrome, en présentent la cause dans un récent numéro de Cell. Chez 13 enfants malades (parmi 13 observés), ils ont mis en évidence une unique mutation faux-sens spontanée sur le gène codant pour le canal à calcium cardiaque CaV1.2, dont un rôle important dans l’excitation et la contraction cardiaque a été démontré. Exprimé, entre autres, au sein de tous les tissus atteints dans le syndrome de Timothy, sa forme mutée n’est plus capable de réguler l’entrée du calcium (de l’arrêter, en particulier). En résulte l’apparition de flux calciques anormaux dans les cellules de nombreux tissus et organes. Les arythmies sévères, principales causes de décès dans le syndrome de Timothy, pourraient donc s'expliquer par la survenue d'un afflux de calcium prolongé, à l’origine d’une repolarisation retardée des cardiomyocytes. Ces travaux ouvrent la porte à de nouvelles recherches : l’utilisation de médicaments bloquant les canaux à calcium pour traiter certains symptômes du syndrome de Timothy d'une part, et l’étude d’une éventuelle implication du gène CaV1.2 dans l’autisme, d'autre part.
Cell ; 119(1) : 19-31 ; 1er octobre 2004
Les cholestases intrahépatiques bénignes récurrentes associées à des mutations du gène ABCB11
Les cholestases intrahépatiques progressives familiales (CIPF) et les cholestases intrahépatiques bénignes récurrentes (CIBR) sont des maladies de présentation clinique distinctes. Les patients atteints de CIPF souffrent de cholestase chronique et développent une fibrose hépatique, alors que les sujets présentant une CIBR subissent des crises intermittentes de cholestase sans dégradation permanente du foie. Des mutations du gène ATP8B1 (précédemment appelé FIC1), codant pour une ATPase hépatique, sont à l’origine des CIPF de type 1 et d’une partie des CIBR. Des mutations du gène ABCB11, codant pour la principale protéine d’export des sels biliaires, causent les CIPF de type 2. Les travaux de Van Mil et coll., démontrent que des variations de ABCB11 sont également à l’origine de certains cas de CIBR. Chez 11 patients issus de 8 familles différentes, les chercheurs ont effectivement détecté des mutations de ABCB11. Certains signes cliniques des CIBR semblent corrélés à la nature du gène muté : une pancréatite est spécifiquement associée aux anomalies du gène ATP8B1, alors qu’une cholelithiase est observée uniquement chez les sujets présentant une mutation de ABCB11. Par conséquent, comme les CIPF, les CIBR pourraient être classées en deux types en fonction du gène muté.
Pour en savoir plus sur "Cholestases intrahépatiques familiales progressives"
Gastroenterology ; 127(2) : 379-384 ; Août 2004
Les pathologies liées aux anomalies du gène PTPN11 formeraient une unique maladie à spectre clinique variable
Le syndrome de Noonan (SN : petite taille, dysmorphisme craniofacial et anomalies cardiaques congénitales) et le syndrome LEOPARD (LS : lentigines multiples, anomalies de conduction électrocardiographiques, hypertélorisme oculaire/myocardiopathie obstructive, sténose pulmonaire, anomalies génitales, retard de croissance, et surdité de perception) sont liés à des mutations de gènes allèles, qui affectent le domaine PTPN11 de la phosphotyrosine phosphatase. Le syndrome "Noonan-like" (SNL) associé à des granulomes à cellules géantes, identifié en 1991, a été considéré comme une entité distincte de ces deux pathologies, en raison de la localisation spécifique des granulomes. Cependant, la présence de mutations du gène PTNP11 dans une famille présentant les caractéristiques principales du SN et du SNL, et chez deux sujets atteints d’un SNL sporadique, suggère l’existence d’un lien entre le SNL et le SN. Des chercheurs italiens décrivent un autre cas allant dans le sens de cette hypothèse : il s’agit d’un patient dont le phénotype a évolué dans le temps d’un SN à un SL et un SNL. L’étude génétique a révélé la présence d’une mutation faux-sens du gène PTNP11. Les auteurs proposent que le SN, le SNL et le SL constituent une unique entité génétique, d’étiologie unique mais de spectre clinique variable. Des analyses moléculaires complémentaires sur d'autres patients atteints de SNL sont nécessaires pour approfondir cette hypothèse.
Pour en savoir plus sur "LEOPARD syndrome"
Pour en savoir plus sur "Noonan, syndrome de"
European Journal of Human Genetics ; Publication en ligne avancée ; 6 octobre 2004
L’identification d’un locus impliqué dans la myasthénie va contribuer à la compréhension des maladie auto-immunes
La myasthénie acquise (ou grave) est une maladie auto-immune dans laquelle les sujets développent des auto-anticorps dirigés contre les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, au niveau de la jonction neuromusculaire. Dans plus de 70 familles touchées par la myasthénie, Garchon et coll. ont étudié la transmission parent-enfant des gènes du complexe majeur d’histocompatibilité HLA, dont les loci de classe I et II sont impliqués dans plusieurs maladies immunitaires. Ils sont parvenus à préciser la position des gènes impliqués sur le locus Myas1, dans la région dite de classe III, Certains d’entre eux influençant la production des auto-anticorps. Les chercheurs français précisent que "ces résultats marquent une nouvelle étape dans la compréhension du rôle essentiel que joue le complexe HLA dans la réponse immunitaire chez l’homme. Ils devraient permettre de mieux comprendre les bases génétiques d’autres maladies auto-immunes, dont certaines, telles que la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies auto-immunes de la thyroïde, sont souvent associées à la myasthénie".
Pour en savoir plus sur "Myasthénie acquise"
PNAS ; Publication en ligne avancée ; 15 octobre 2004Communiqué de presse Inserm ; 18 octobre 2004
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
La souris déficiente en Pbx-3, un modèle animal du syndrome d’Ondine
Les souris déficientes en Pbx-3 constituent un modèle animal de l’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (syndrome d’Ondine), et les mutations du gène Pbx3 pourraient être impliquées dans la pathogenèse de cette maladie. Ces conclusions sont issues des travaux de chercheurs américains et japonais, basés initialement sur l’étude des protéines Pbx impliquées dans le contrôle de l’expression des gènes. Rhee et coll. ont généré des souris déficientes en Pbx-3 qui, malgré une naissance à terme, mouraient en quelques heures de détresse respiratoire centrale. Ce phénotype est partiellement similaire à celui des souris déficientes en Rnx, un gène codant pour un autre facteur de transcription formant, avec Pbx3, un complexe de liaison à l’ADN. Chez les animaux déficients en Pbx3, l’expression de Rnx n’est pas perturbée, mais sa capacité à déclencher la transcription par la formation d’un complexe de liaison à l’ADN est perturbée. Ainsi, la protéine Pbx3 est essentielle au processus de respiration et, de même que Rnx, elle joue une rôle critique dans le développement des mécanismes de contrôle de la régulation cellulaire.
Pour en savoir plus sur "Ondine, syndrome d'"
American Journal of Pathology ; 165 : 1343-1350 ; Octobre 2004
Fibrodysplasie ossifiante progressive : des souris transgéniques modèles
La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP), ou maladie de l'homme de pierre, est une forme extrêmement rare de maladie du tissu conjonctif, caractérisée par une malformation congénitale des gros orteils et une ossification progressive des muscles. Des protéines morphogénétiques des os (BMP), en particulier BMP4, semblent jouer un rôle clé dans la pathophysiologie de la maladie. A ce jour, les souris transgéniques surexprimant BMP4 sous le contrôle de différents promoteurs, n’ont pas permis d’obtenir un modèle animal de la FOP. Kan et coll. semblent y être parvenus : ils ont généré une lignée de souris transgéniques surexprimant BMP4 sous le contrôle du promoteur neuronal NSE (neuron-specific enolase), dont le phénotype est similaire à celui de la FOP. La formation osseuse hétérotopique suit la voie d’ossification endochondrale classique. Le croisement de ces animaux avec des souris surexprimant la noggine, une molécule inhibitrice de certaines BMP, donne des animaux sains, confirmant le rôle de BMP4 dans la pathogenèse de la maladie. Ce modèle murin de la FOP va permettre d’approfondir l’étude du rôle de la voie de signalisation BMP dans l’ossification hétérotopique, et d’améliorer la compréhension des aspects cliniques de la maladie humaine.
Pour en savoir plus sur "Fibrodysplasie ossifiante progressive"
American Journal of Pathology ; 165 : 1107-1115 ; Octobre 2004
Recherche clinique
Maladie de Von Hippel-Lindau : identification d’une corrélation phénotype-génotype pour les lésions rénales
Les sujets atteints de la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL), causée par des mutations du gène VHL, ont une prédisposition au développement de tumeurs dans différents organes, notamment des kystes et des carcinomes rénaux. Gallou et coll. ont étudié le phénotype rénal de 274 individus, issus de 126 familles non apparentées touchées par la maladie de VHL, chez qui 92 mutations différentes du gène VHL ont été caractérisées. Ils ont observé, d’une part, que l’incidence de l’atteinte rénale (kystes et carcinomes) est accrue dans les familles qui présentent des mutations tronquantes ou conduisant à de larges réarrangements, comparée aux familles qui portent des anomalies faux-sens. D’autre part, que les mutations faux-sens sont associées à un risque plus élevé de lésions rénales lorsqu’elles sont situées dans deux régions particulières MCR-1 et MCR-2. Enfin, les mutations au sein de la région MCR-1 (mais pas MCR-2) confèrent une susceptibilité génétique au développement de carcinomes rénaux. Ainsi, chez les sujets atteints de la maladie de VHL, la nature des anomalies génétiques du gène VHL influe sur le phénotype rénal.
Pour en savoir plus sur "Von Hippel-Lindau, maladie de"
Human Mutation ; 24(3) : 215-224 ; Septembre 2004
Neuroblastome : une signature génétique pourrait prédire le pronostic
Actuellement, les neuroblastomes sont classés en fonction de leur risque de progression (selon le Children’s Oncology Group Neuroblastoma Risk Group Assignment Schema), afin de guider les stratégies thérapeutiques des cliniciens. Cependant, il reste impossible de prédire le pronostic vital des patients présentant un neuroblastome à haut risque de progression, dont le taux de survie est aujourd’hui inférieur à 30%. Une équipe américaine est parvenue à définir un profil d’expression génique donnant une prévision exacte de l’évolution du neuroblastome chez 98% des patients. Basé sur 19 gènes, dont deux marqueurs pronostiques déjà identifiés précédemment (MYCN et CD44), il permet également de répartir les neuroblastomes à haut risque en deux groupes (bon ou mauvais pronostic) et de prédire, parmi les sujets à haut risque, ceux qui ne répondront pas aux traitements conventionnels. Wei et coll. ont d’ores et déjà débuté une étude de validation à grande échelle de cette signature génétique, sur 300 échantillons de tumeurs prélevées sur des patients américains et anglais.
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Cancer Research ; 64(19) : 6883-6891 ; 1er octobre 2004
Maladies mitochondriales : analyse rétrospective des manifestations cliniques et des causes génétiques
L’équipe américaine de Scaglia F. et coll. a réalisé une étude rétrospective des données relatives à 113 enfants atteints d’une maladie mitochondriale. 71% d’entre eux présentaient une anomalie de la chaîne respiratoire, les déficiences en complexe I (32%) et les déficiences combinées en complexes I, III, et IV (26%) étant les plus fréquentes. Au sein de cette cohorte, deux présentations cliniques étaient observées. Des sujets souffrant principalement de problèmes neuromusculaires (60%), chez qui l’âge moyen d’apparition de la maladie était de 44 mois et le taux de survie à 16 ans de 95%. Des sujets (40%) présentant principalement une atteinte cardiaque sous la forme d’une cardiomyopathie hypertrophique, d’une cardiomyopathie dilatée ou d’une non compaction ventriculaire gauche. Chez ces malades, l’atteinte était plus sévère avec un âge d’apparition de 33 mois en moyenne et un taux de survie à 16 ans de 18%. 11,5% des malades de la cohorte portaient une anomalie pathogénique sur l’ADN mitochondrial. Cette étude renforce l’idée que, chez les patients présentant des défauts de la chaîne respiratoire, les cardiomyopathies sont plus fréquentes qu’énoncé précédemment, et sont associées à une évolution clinique différente et plus sévère, concluent les auteurs. En outre, les mutations de l’ADN mitochondrial concernent une minorité de patients, démontrant que la majorité des maladies mitochondriales de l’enfance suivent une mode de transmission mendélien.
Pediatrics ; 114(4) : 925-931 ; Octobre 2004
Chorée acanthocytose : la sous-expression de la choréine serait une caractéristique diagnostique
La chorée acanthocytose est une maladie rare neurodégénérative présentant des caractéristiques cliniques communes avec la maladie de Huntington et le syndrome de McLeod (chorée, troubles du caractère ou du comportement). Elle est causée par des mutations sur le gène VPS13A, codant pour la choréine. Selon une étude britannique, la choréine, exprimée dans toutes les cellules des personnes saines, n’est pas ou faiblement exprimée chez les patients atteints de chorée acanthocytose. Cette anomalie n’est pas observée chez les sujets présentant un syndrome de McLeod ou une maladie de Huntington. La perte d’expression de choréine peut être considérée comme un critère diagnostique de la chorée acanthocytose, concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Neuroacanthocytose"
Annals of neurology ; 56(2) : 299-302 ; Août 2004
Syndrome de Wolcott-Rallison : de nouveaux signes cliniques décrits
Le syndrome de Wolcott-Rallison est une maladie très rare (17 cas décrits dans la littérature mondiale) caractérisée par un diabète précoce et une dysplasie multiple épiphysaire. L’étude clinique d’un nouveau malade associée à une étude rétrospective des données concernant trois anciens patients, a révélé plusieurs caractéristiques phénotypiques additionnelles : une régression du développement suite à des épisodes de défaillance hépatique, et la présence de circonvolutions cérébrales trop épaisses et trop nombreuses (pachygyrie) visibles en imagerie cérébrale. En outre, une nouvelle mutation du gène EIF2AK3 est observée chez le malade récemment diagnostiqué, confirmant l’implication de ce gène dans le syndrome. Iyer et coll. concluent que le syndrome de Wolcott-Rallison est à l’origine d’un diabète précoce et d’une défaillance hépatique aiguë, précédant une dysplasie épiphysaire. Ils ajoutent qu’un diagnostic prénatal peut aujourd’hui être offert.
Pour en savoir plus sur "Wolcott-Rallison, syndrome de"
Acta Paediatrica ; 93(9) : 1195-1201 ; Septembre 2004
Dermatofibrosarcome protubérant : l’imatinib à l’essai
Une des prochaines indications de l’imatinib (Glivec) pourrait être le dermatofibrosarcome protubérant, une tumeur mésenchymateuse rare du derme, associée dans 95% des cas à une translocation entre les chromosomes 17 et 22. En témoignent les résultats d’un essai clinique international de phase II dans lequel 10 malades ont été traités par imatinib à la dose de 800 mg/jour. La maladie a été contrôlée chez les 8 patients atteints d’un cancer localement étendu : quatre ont eu une réponse complète, quatre ont eu une réponse partielle suivie d’une exérèse chirurgicale pour éliminer le tissu tumoral résiduel. Le traitement a échoué chez les deux patients présentant un cancer métastasé. L’un, porteur d’une translocation t(17-22), a répondu partiellement avant de subir une nouvelle progression. Le second, ne portant pas de translocation, est resté insensible. Ainsi, l’effet de l’imatinib semble limité aux dermatofibrosarcomes associés à une translocation t(17-22). Les auteurs de cet essai prometteur, dont les résultats ont été présentés au congrès de l’Eortc-NCI-Aacr, souhaitent que l’imatinib soit autorisé pour le traitement du dermatofibrosarcome protubérant non résécable, caractérisé par une translocation t(17-22).
Pour en savoir plus sur "Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand"
Le Quotidien du médecin ; 5 octobre 2004
Syndrome de Brugada : la quinidine chez les patients à haut risque d’arrêt cardiaque
Le syndrome de Brugada est une pathologie associant anomalies électrocardiographiques et troubles du rythme ventriculaire graves, responsables de syncopes ou d’arrêts cardiaques. Il est dû à une anomalie des canaux sodiques. Les patients symptomatiques ou asymptomatiques, qui présentent une fibrillation ventriculaire (FV), sont considérés à haut risque de mort subite, et l’implantation d'un défibrillateur automatique leur est recommandée. Pendant 25 ans, des cliniciens israéliens ont traité, avec succès, des patients atteints de FV idiopathique par la quinidine, un anti-arythmique. A posteriori, ils ont diagnostiqué un syndrome de Brugada chez certains d’entre eux et ont poursuivi le protocole thérapeutique. Dans un article de Circulation, ils présentent les résultats à long terme de leur stratégie thérapeutique. La quinidine a effectivement prévenu l’induction de la FV chez 22 des 25 sujets traités présentant une FV inductible (15 symptomatiques et 10 asymptomatique). Après une période de suivi de 6 mois à 22,2 ans, tous les patients étaient en vie. Aucun événement arythmique n’a été relevé. En revanche, deux sujets ont subi une syncope non liée à une arythmie. 36% des sujets ont ressenti des effets secondaires qui ont disparu après l’arrêt du traitement. La quinidine semblerait donc prévenir la FV de manière efficace chez les personnes à haut risque atteintes d’un syndrome de Brugada, et pourrait constituer une alternative au défibrillateur. Des études randomisées s’imposent pour confirmer ce résultat. En attendant, Belhassen et coll. recommandent un essai systématique de la quinidine chez les sujets présentant un syndrome de Brugada associé à une FV inductible, afin de réaliser un choix informé entre l’approche pharmacologique et l’implantation d’un défibrillateur automatique. Récemment, une équipe française avait déjà démontré l’intérêt de l’hydroquinidine pour prévenir les tachycardie et fibrillation ventriculaires associées au syndrome de Brugada.
Pour en savoir plus sur "Brugada, syndrome de"
Circulation ; 110 : 1731-1737 ; 28 septembre 2004Journal of American College of Cardiology ; 43(10):1853-60 ; 19 mai 2004
Cirrhose biliaire primitive : un manque d’énergie notable et des réactions émotionnelles modifiées
La cirrhose biliaire primitive est une maladie chronique d'origine auto-immune, caractérisée par une destruction progressive des canaux biliaires interlobulaires, responsable d'une cholestase chronique. Poupon et coll. ont déterminé, avec l’indicateur de santé Nottingham Health Profile, l’impact de la maladie sur la qualité de vie de 276 malades. Une différence significative entre les sujets malades et les sujets témoins est mise en évidence dans deux des six catégories de l’indicateur : l’énergie et les réactions émotionnelles. Ainsi, la qualité de vie est dégradée dans la cirrhose biliaire primitive, principalement en raison de la fatigue générée qui agit sur l’énergie et les réactions émotionnelles. Ces problèmes doivent être pris en compte prioritairement par les spécialistes de cette pathologie, car ils conditionnent la qualité de vie des malades et leur adhérence au traitement.
Pour en savoir plus sur "Cirrhose biliaire primitive"
Hepatology ; 40(2) : 489-494 ; Août 2004
Syndrome hémolytique et urémique : bilan de la surveillance française en 2002 et 2003
Première cause d’insuffisance rénale aiguë chez l’enfant de moins de trois ans, le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est une complication d’une infection à Escherichia coli producteurs de shigatoxines (Stec), qui survient dans 10% des cas. Depuis 1996, la maladie fait l’objet, en France, d’une surveillance épidémiologique chez les moins de 15 ans, reposant sur un réseau de 31 services hospitaliers de néphrologie pédiatrique volontaires. L’Institut de Veille Sanitaire publie, dans le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire n°42/2004, le bilan de cette surveillance en 2002 et 2003. 70 et 90 cas ont été notifiés respectivement en 2002 et 2003, soit des incidences annuelles de 0,6 et 0,8 par million d’habitants (moyenne annuelle depuis 1996 : 0,74 par million). Les caractéristiques épidémiologiques du syndrome restent stables : une survenue majoritairement sporadique avec une recrudescence estivale, une association avec une diarrhée prodromique, la mise en évidence d’une infection à Stec pour la moitié des cas ayant bénéficié d’un diagnostic étiologique, et la prédominance du sérogroupe O157 parmi les infections à Stec confirmées. Les auteurs du bilan soulignent que, malgré le renforcement des pratiques diagnostiques, la recherche de Stec reste encore insuffisante lors de diarrhée sanglante ou de SHU, et devrait être plus systématiquement réalisée.
Pour en savoir plus sur "Hémolytique et urémique syndrome, forme atypique"
Recherche génétique familiale : les approches éthiques de l’identification et du recrutement des participants
Les recherches familiales sont essentielles à la compréhension de l’étiologie génétique et environnementale d’une maladie. Cependant, le recrutement de sujets apparentés à un malade pose des questions éthiques relatives à la protection de la vie privée des personnes. Les directives concernant ces activités ne sont pas encore bien établies. Un groupe multidisciplinaire, destiné à déterminer les questions scientifiques et éthiques soulevées lors d’un recrutement familial, s’est formé au sein du comité de bioéthique du « Cancer Genetics Network », un réseau américain de recherche sur les prédispositions héréditaires aux cancers. A partir d’une revue de la littérature et de consultations d’experts, le groupe a élaboré une approche prenant en compte la nature particulière des études familiales, et les objectifs d’un recrutement. Elle contient notamment les recommandations suivantes :
- le recrutement des proches d’un malade doit être considéré comme un élément à part entière du protocole de recherche, et faire l’objet d'un consentement éclairé de la part du malade.
- les investigateurs doivent informer les participants potentiels des raisons de leur sollicitation, de la nature des informations qu’ils ont récoltées, et de leur devenir s’ils refusent de participer à l’étude.
- le processus de recrutement doit prendre en compte le fait que certains membres de familles à haut risque n’ont pas connaissance de leur statut.
The American Journal of Medical Genetics ; Publication en ligne avancée ; 28 septembre 2004
Encéphalite herpétique : une équipe de recherche française recherche des volontaires
Une infection par l’herpès simplex conduit, dans de très rares cas, à une encéphalite herpétique, une inflammation aiguë du tissu cérébral, parfois mortelle, dont les signes cliniques sont : fièvre, céphalées, aphasie, paralysie d’une partie du corps, voire coma. Une équipe de recherche de la faculté Necker-Enfants-Malades (Inserm 550), conduite par Jean-Laurent Casanova, étudie, chez l’enfant atteint d’encéphalite herpétique, les facteurs génétiques en cause dans l’insuffisance de la réponse immunitaire. Le recrutement n’est pas terminé et les chercheurs lancent un appel aux volontaires (patients atteints ou leur famille) et aux médecins ayant des patients atteints.
Pour obtenir plus de renseignements ou proposer sa participation à l’étude, contacter le 01 40 61 56 87, ou écrire un e-mail à casanova@necker.fr.
Pour en savoir plus sur "Encéphalite herpétique"
Le Quotidien du médecin ; 12 octobre 2004
Médicaments orphelins
L’EMEA et la FDA annoncent le lancement d’une phase pilote de délivrance d’avis scientifiques parallèles
L’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) et la FDA (US Food and Drug Administration) vont lancer prochainement une phase pilote de réunions parallèles d’avis scientifiques. L’objectif : mettre au point une procédure entre les évaluateurs de l’EMEA et de la FDA, et les promoteurs, pour échanger les avis scientifiques relatifs à une substance pharmaceutique en cours d’étude. Une amélioration du dialogue entre les deux agences et les promoteurs dès le début du cycle de vie d’un nouveau produit, une optimisation du développement des produits, et une élimination des études redondantes et inutiles, sont les avantages attendus d’une telle interaction. Cette phase pilote, dont les principes généraux sont définis explicitement, démarrera en janvier 2005 et concernera des substances "importantes" (médicaments à indication orpheline ou destinés à des populations pédiatriques). A son terme, un an plus tard, les deux agences évalueront l’expérience et ses bénéfices, et décideront ou non d’y donner suite.
Prise en charge et thérapie
Glioblastome : une piste pour prédire la réponse au temozolomide
Les glioblastomes sont des tumeurs astrocytaires malignes difficiles à traiter. La seule substance thérapeutique aujourd’hui autorisée est l’agent alkylant temozolomide, indiqué après exérèse de la tumeur et en association avec une radiothérapie. Cependant, seulement certains sujets, jusqu’alors impossibles à identifier a priori, y répondent. Dans le cadre d’un essai clinique prospectif, une équipe suisse vient de montrer que le statut de méthylation du promoteur du gène codant une protéine impliquée dans la réparation de l’ADN, l'enzyme MGMT (O-6-methylguanine-DNA methyltransférase), permet de prédire la réponse au temozolomide. En présence de la forme méthylée du promoteur (correspondant à un gène inactivé), la réponse au traitement est bonne, alors qu’elle est quasi inexistante lorsque le promoteur est non-méthylé (gène activé). Comparé à d’autres facteurs cliniques, l'état de méthylation du promoteur de la MGMT est l’indicateur de réponse au temozolomide le plus significatif. Grâce à cette analyse moléculaire, il serait donc possible de connaître la réponse ou non des malades au temozolomide, et de s’orienter ainsi plus rapidement vers d’autres voies thérapeutiques pour les patients identifiés a priori comme non-répondeurs.
Pour en savoir plus sur "Glioblastome"
Clinical Cancer Research ; 10(6) : 1871-1874 ; 15 mars 2004
Néphroblastome : 4 semaines de chimiothérapie postopératoire sont suffisantes
Le protocole standard pour le traitement du néphroblastome, une tumeur maligne du rein qui survient chez l’enfant, consiste en une intervention chirurgicale suivie d’une chimiothérapie sur 18 semaines. Cette stratégie thérapeutique, la plus efficace actuellement, est lourde pour les patients et leurs parents et induit des effets secondaires significatifs. Selon un essai clinique randomisé sur 410 jeunes patients souffrant d’un néphroblastome de stade I de malignité intermédiaire, ou anaplasique, les chimiothérapies postopératoires sur 4 et 18 semaines donnent des résultats équivalents en terme de survie sans événement à deux ans. De Kraker et coll. en concluent que, pour une même efficacité, une chimiothérapie plus courte permettrait de réduire les effets secondaires et la lourdeur du traitement du néphroblastome, et aurait un impact bénéfique sur les coûts de santé.
Pour en savoir plus sur "Néphroblastome"
The Lancet ; 364 : 1229-1235 ; 2 octobre 2004
Hernie diaphragmatique congénitale : diagnostic prénatal et prise en charge planifiée améliorent le pronostic
La hernie diaphragmatique congénitale, définit comme l'absence de développement de tout ou partie d'une coupole diaphragmatique, met en jeu le pronostic vital. Le diagnostic prénatal, permettant de programmer une intervention chirurgicale dès la naissance, a considérablement amélioré la prise en charge de cette malformation. L’analyse, a posteriori, de 21 naissances ayant eu lieu au sein d’un hôpital français, confirme l’efficacité d’une telle approche. Douze cas, diagnostiqués avant la naissance, ont bénéficié d’une prise en charge planifiée, à savoir : une maturation pulmonaire fœtale par traitement de la mère aux corticoïdes, une césarienne systématique, une réanimation respiratoire de l’enfant dès l’extraction, et une chirurgie réparatrice dans les 34 premières heures de vie. Les neuf autres cas n’ont pas été diagnostiqué avant la naissance, ou n’ont pas fait l’objet d’une prise en charge programmée. La mortalité a été très faible dans le premier groupe (1/12) contre 8/9 dans le second. Betremieux et coll. concluent que le diagnostic prénatal associé à un protocole postnatal spécifique, est susceptible d’améliorer le pronostic des hernies diaphragmatiques isolées.
Pour en savoir plus sur "Hernie diaphragmatique"
Prenatal Diagnosis ; 24(7) : 487-493 ; Juillet 2004
Diagnostic pré-implantatoire de la maladie de Huntington : outils utilisés et applications cliniques
La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative grave d’apparition tardive. Transmise sur un mode autosomique dominant, elle est causée par une expansion de triplets sur le gène codant pour la huntingtine. Un diagnostic prénatal (DPN) ou un diagnostic pré-implantatoire (DPI) sont offerts aux personnes à risque désireuses d’avoir des enfants. Pour les personnes à risque ne souhaitant pas connaître leur statut génétique, le DPN est basé sur l’analyse des gènes des grands-parents. Une interruption de grossesse est proposée en présence d’un gène du grand-parent affecté, bien que le risque de mettre au monde un enfant atteint ne soit que de 50%. Cette approche peut donc conduire à des interruptions de grossesse de fœtus sains. Le diagnostic pré-implantatoire d’exclusion est une alternative possible : dans ce cas, seuls les embryons qui n’ont pas hérité d’un chromosome du grand-parent atteint sont considérés comme sains et sont transférés. Ces diagnostics sont réalisés au service de biologie de la reproduction du CHU de Strasbourg, selon différents protocoles présentés dans un article récent de la revue European Journal of Human Genetics. Entre mai 2001 et décembre 2003, Moutou et coll. ont réalisé 39 DPI pour 17 couples, dont 11 connaissaient leur statut génétique. Quatre grossesses ont abouti.
Pour en savoir plus sur "Huntington, maladie de"
European Journal of Human Genetics ; Publication en ligne avancée ; 6 octobre 2004
Politique de recherche et de santé
Tests génétiques dans les maladies rares : l’harmonisation et le contrôle qualité en question aux Etats-Unis
"Améliorer la qualité des analyses médicales dans les maladies rares : des clés pour assurer la qualité des tests génétiques", tel était le thème d’une conférence américaine tenue à Atlanta en mai dernier. Au cours de discussions en groupes, les experts présents ont établi des recommandations sur six sujets majeurs : la formation ; les critères d’évaluation des tests potentiels ; les stratégies d’assurance qualité pour la réalisation des tests existants ; l’harmonisation de la récolte des données pendant toutes les phases de développement d’un test jusqu’à son application clinique ; le développement de collaborations et de réseaux ; les infrastructures nécessaires. Plusieurs décisions immédiates ont été prises, notamment la création de six laboratoires de référence, l’organisation de formations, et la définition de lignes directives pour la réalisation des tests génétiques concernant les maladies rares.
http://www.phppo.cdc.gov/dls/genetics/RareDiseaseConf.aspx
Dépistage systématique néonatal aux Etats-Unis : vers une harmonisation nationale sur 30 maladies
Aux Etats-Unis, le dépistage systématique néonatal varie en fonction des états. Ainsi, dans le Mississippi, les nouveaux-nés sont testés pour plus de 30 maladies, contre neuf ou moins dans d’autres Etats. Pour limiter ces disparités, le département de la santé et des services humains (HHS) devrait prochainement recommander la mise en place d’un dépistage systématique pour 30 maladies dans les 50 états. Selon les experts, pour toutes ces maladies métaboliques ou endocriniennes graves, non visibles à la naissance sauf par une analyse en laboratoire, des mesures peuvent être entreprises rapidement par les parents ou les médecins afin de prévenir de futurs problèmes physiques et mentaux. Avec la généralisation de ce dépistage systématique, environ 1000 bébés par an pourraient bénéficier de conditions de vie améliorées par une prise en charge précoce. Cependant, l’impact financier risque de freiner sa mise en place, les nouveaux parents devant assumer le coût du dépistage.
En France, un dépistage systématique néonatal est réalisé pour cinq maladies : la phénylcétonurie, l’hypothyroïdie, l’hyperplasie des surrénales, la mucoviscidose, et la drépanocytose (dans les populations à risque). Les tests de dépistage et les traitements des malades sont entièrement pris en charge par la Sécurité Sociale. Ce programme ne s’élargira à de nouvelles maladies, qu’à condition que les malades ainsi dépistés puissent bénéficier d'une amélioration notable de leur qualité de vie. Il n’en est pas question actuellement.
http://genes-r-us.uthscsa.edu
Genome News Network ; 1er octobre 2004
Actualité des associations
Défauts de fermeture du tube neural : la FFASB débute une campagne nationale sur la prévention par l’acide folique
La Fédération française des associations spina bifida (FFASB) vient de débuter une campagne nationale pour la prévention des anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida, encéphalocèle, hydrocéphalie) par l’acide folique. La campagne, qui durera plusieurs années, vise les femmes en âge de procréer par l'intermédiaire des plannings familiaux, PMI, médecins généralistes, gynécologues. Un dépliant a été conçu à cet effet.
Pour en savoir plus sur "Spina bifida"
Journées de l’Unapei : carrefour des outils de la loi du 2 janvier 2002
La mise en oeuvre de la loi du 2 janvier 2002 permet à la personne handicapée d’être partie prenante de son projet de vie et des décisions qui la concernent. Nombre d’établissements ont déjà mis en place des pratiques et réalisé des supports qui vont dans ce sens. Afin de faire partager les différentes expériences menées à ce jour, l’Unapei organise, le 25 novembre 2004 à Paris, une journée intitulée "Carrefour des outils de la loi du 2 janvier 2002 : la personne déficiente intellectuelle au centre du dispositif, des intentions du législateur à la réalité de la mise en oeuvre sur le terrain."
Plus de renseignements sur le site de l’Unapei
A lire
Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy : Clinical Medicine and Molecular Cell Biology
Ce livre rapporte les aspects historique, clinique et moléculaire de cette maladie, notamment : l’analyse génétique des régions chromosomiques 4q35 et 10q26, le diagnostic moléculaire, la corrélation génotype/phénotype, les études immunohistochimiques et ultrastructurales, le conseil génétique et la prise en charge clinique.
Auteurs : Meena Upadhyaya et David N. Cooper
Editeur : Bios Scientific Publishers
391 pages, 128 euros
Towards clinical gene therapy : preclinical gene transfer assessment
En février dernier se tenait à Barcelone une conférence européenne sur le transfert de gène pré-clinique, intitulée "Towards clinical gene therapy : preclinical gene transfer assessment". Dans un numéro spécial du mois d’octobre 2004, la revue scientifique Gene Therapy publie une sélection d’articles relatifs aux interventions les plus importantes de cette manifestation. Plusieurs études citées concernent directement ou indirectement les maladies rares.
Gene Therapy ; 11(supplément 1) ; Octobre 2004
Colloques et séminaires
Fifth workshop EPPOSI for partnering for serious disease therapy development
Thème : A responsible system for healthcare innovation and access to care.
Programme
Inscription
Téléthon 2004
Comme tous les ans, l'AFM organise le téléthon, une collecte nationale destinée à soutenir la recherche sur les maladies rares, et à améliorer la vie quotidienne des personnes malades.
A cette occasion, l'Alliance organise la Marche des Maladies Rares le samedi 4 décembre. Elle partira de l'hôpital Broussais (96 bis rue Didot, Paris 14ème) et arrivera au Trocadéro (16ème) en fin d'après-midi, où seront situés le plateau de télévision et une tente d'accueil.
Rassemblement à l'hôpital Broussais à 15 heures.
Outre son côté convivial et festif, la Marche a pour objectif de témoigner de l'existence des maladies rares et de sensibiliser le grand public et les pouvoirs publics sur leurs principales problématiques. Sa réussite dépend essentiellement de la mobilisation de tous. Pour plus de renseignements, appeler le 01 56 53 53 40, ou consulter les sites http://www.alliance-maladies-rares.org et
http://www.telethon.fr.
First international imaging genetics conference
http://www.imaginggenetics.uci.edu
International conference on rare diseases and orphan drugs
Au cours de cette première conférence internationale sur les maladies rares et les médicaments orphelins, le diagnostic, la prévention et les traitements de ces maladies seront abordés. Les participants étudieront également l'amélioration des possibilités de développement des nouveaux traitements, grâce aux dispositions législatives spéciales adoptées en Europe et aux Etats-Unis.
http://www.icord.cc
6th international symposium and expert workshops on leukemia and lymphoma
http://www.hemonc.nl
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26 Octobre 2004
