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Editorial
licensing.inserm.fr, un outil au service de la valorisation et du transfert de technologie dans la sphère médicale
licensing.inserm.fr est un nouveau site internet ouvert par le Département de Valorisation et Transferts de Technologie de l’Inserm, dont la mission est de communiquer aux industriels une liste de projets de recherche licenciables. D’accès libre et disponible en version bilingue anglais/français, cet outil en ligne permet d'accéder aux offres technologiques à partir d'une recherche par mot-clé, par domaine médical, par domaine d'application thérapeutique ou encore par outils de recherche (souris transgéniques, lignées cellulaires, anticorps...). Plus de 200 offres sont ainsi proposées, avec pour chacune d'elles, une description de l'invention, de ses applications, des types de brevets et licences demandés ou obtenus, et les coordonnées des chercheurs à contacter.
Orphanet a développé un partenariat avec le département de valorisation de l'Inserm afin que soient affichés, sur son site OrphanXchange, les produits licenciables relatifs aux maladies rares. De même, des rapprochements ont été initiés avec d'autres services de valorisation de la recherche française (CNRS, CEA, université Paris VI, Institut Pasteur, et Institut Curie) pour faciliter la collecte des projets de recherches valorisables susceptibles d'être mis en ligne sur OrphanXChange.
Le prochain numéro d'Orphanews paraîtra le 30 novembre prochain.
Bonne lecture à tous,
Nouveautés Orphanet
Nouveaux textes
Metachondromatosis
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Metachondromatosis.pdf
Metatropic dysplasia
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-MetatropicDysplasia.pdf
Zoom sur...
Maladies Rares Info Services : 3 ans d’activité
0 810 63 19 20, c’est le numéro azur de MALADIES RARES INFO SERVICES, un service de téléphonie sociale mis en place par la Plateforme Maladies rares le 24 octobre 2001.
Carte d’identité :
Sa mission : permettre une meilleure prise en charge et une meilleure orientation des personnes touchées par les maladies rares.
Ses moyens :
- un service téléphonique à faible coût pour l'appelant, destiné à répondre aux demandes d’information, d’orientation, et de soutien de toute personne concernée de près ou de loin par les maladies rares (grand public, professionnels de santé, acteurs sociaux et médico-sociaux, associations de malades, personnes malades et leurs familles).
- un service de réponse aux mails à l’adresse : info-services@maladiesrares.org
Ses intervenants : une équipe constituée de quatre écoutants salariés et de plusieurs écoutants bénévoles appartenant à des associations de patients, d’un médecin généticien, et d’une documentaliste chargée de la recherche d’informations complémentaires.
Bilan après trois ans d’existence :
Nombre de sollicitation : 5000 appels et 1600 mails par an en moyenne.
Types d’utilisateurs : les premiers utilisateurs de la ligne téléphonique sont les proches de malades (48% des appels), et principalement leurs parents. Viennent ensuite les malades eux-mêmes (33% des appels), et les professionnels de santé (15%). Les appelants, pour 80% des femmes, sont majoritairement domiciliés en province (70%).
En revanche, la majorité des questions par mail émane des malades eux-mêmes (38%), ou de leurs proches. Et dans 70% des cas, elles sont écrites par des hommes.
Nature des demandes : 60% des personnes contactent Maladies Rares Info Services dans l’intention d’obtenir des informations sur une maladie rare, ce qui constitue le principal motif des appels. Les appelants souhaitent également être mis en contact avec des personnes souffrant de la même pathologie (30%), sont à la recherche d’une orientation médicale (19%), ou désirent des éléments sur les modes de transmission d’une maladie (14%). Le besoin d’être écouté et soutenu est ressenti comme motif de l’appel dans 14% des cas.
En ce qui concerne les questions adressées par mail, la majorité concerne une demande d’information sur la maladie (72%) et la recherche d’une association de malades (19%).
Nature des réponses : elles sont toujours multiples et confirment, dans la moitié des cas, les informations dont disposent déjà le malade et la filière médicale suivie. Des coordonnées associatives sont communiquées à 35% des appelants. Le médecin généticien est présent pour valider certaines informations délicates (dans 10% des cas), et est amené à prendre lui-même 20% des appels, dont 55% des sollicitations émanant de professionnels. Pour les malades ou proches de malades "isolés" (sans association de malades), Maladies Rares Info Services propose une procédure de mise en contact : 7% des appels environ font l’objet d’une telle démarche.
Les réponses aux sollicitations par mail contiennent généralement une information détaillée sur la maladie, et une orientation sur le site Orphanet lorsqu’il contient un texte relatif à la maladie.
Nouveaux syndromes
Retard psychomoteur lié à l’X et concentrations élevées en hormone triiodothyronine
Article basé sur l’étude de cinq jeunes garçons non apparentés.
Signes cliniques : Retard psychomoteur sévère, fortes concentrations sériques en triiodothyronine (T3).
Identification du gène impliqué sur le chromosome X : MCT8 code pour un transporteur des hormones thyroïdiennes. Selon les auteurs, une perturbation de l’entrée de T3 dans les neurones via MCT8, induisant une modification de l’action et du métabolisme de T3, causerait ce nouveau syndrome.
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The Lancet ; 364 : 1435-1437 ; 16 octobre 2004
Syndrome microcorie-néphrose congénitale ou syndrome de Pierson
Signes cliniques : syndrome néphrotique congénital, sclérose mésangiale, anomalies oculaires distinctes associées à une microcorie (pupille de diamètre inférieur à 2mm).
Etiologie : mode de transmission autosomique récessif ; des mutations pathogènes, mises en évidence sur le gène LAMB2, entraînent une déficience en laminine bêta2, probablement responsable des symptômes rénaux et oculaires.
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Human Molecular Genetics ; 13 (21) : 2625-2632 ; 1 novembre 2004The American Journal of Medical Genetics ; 130A(2) : 138-145 ; 1 octobre 2004
Démence frontotemporale à inclusion de filaments neuronaux intermédiaires (NIFID)
Signes cliniques : démence frontotemporale, signes pyramidaux et extra-pyramidaux.
Signes histologiques : dans les zones affectées sont observés une perte de neurones, une astrocytose, et la formation d’agrégats intracytoplasmiques neuronaux constitués de filaments intermédiaires de type IV anormaux (neurofilaments I, III et IV, et protéine internexine alpha).
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American Journal of Pathology ; 164(6) : 2153-2161 ; Juin 2004Neurology ; 63(8) : 1376-1384 ; 26 octobre 2004
Nos gènes se dévoilent
Syndrome de Weill-Marchesani : la forme autosomique récessive liée à des mutations du gène ADAMTS10
Le syndrome de Weill-Marchesani associe une petite taille, une brachydactylie, une raideur articulaire, des anomalies oculaires et, dans certains cas, des troubles cardiaques. Sa forme dominante est causée par des mutations du gène FBN1, codant pour la fibrilline-1, également impliqué dans le syndrome de Marfan. Une équipe française vient d’identifier un gène responsable de la forme récessive. Il code pour ADAMTS10, une protéase de la matrice extracellulaire exprimée dans la peau, les chondrocytes fœtaux, et le cœur de l’adulte et du fœtus. Les études immunologiques et les observations par microscopie électronique des fibroblastes de la peau des malades montrent effectivement une altération de la matrice extracellulaire. Ainsi, la protéase ADAMTS10 joue un rôle majeur dans la croissance, et le développement de la peau, des yeux et du cœur chez les humains, concluent Dagoneau et coll.
Pour en savoir plus sur "Weill marchesani syndrome de"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 801-806 ; Novembre 2004
Vitréorétinopathie exsudative familiale : le gène LRP5 est aussi impliqué dans la forme récessive
La vitréorétinopathie exsudative familiale est une dystrophie rétinovitréenne rare caractérisée par un arrêt prématuré de la vascularisation de la rétine périphérique. La forme autosomique dominante est liée à des mutations des gènes FZD4 et LRP5 codant pour un récepteur de la voie de signalisation Wnt et son co-récepteur. Selon les travaux de chercheurs italiens et américains, basés sur plusieurs malades issus de trois familles consanguines, des mutations du gène LRP5 sont également responsables de la vitréorétinopathie exsudative familiale autosomique récessive.
Pour en savoir plus sur "Vitréorétinopathie exsudative familiale"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 878-884 ; Novembre 2004
La fibrillation auriculaire familiale peut être causée par des mutations du canal cardiaque à potassium KCNE2
La fibrillation auriculaire est une arythmie cardiaque dont la survenue accroît le risque de mortalité et de morbidité, en particulier en raison des accidents thrombo-emboliques. Début 2003, une équipe franco-chinoise a démontré que des mutations du gène KCNQ1, codant pour la sous-unité alpha du canal cardiaque à potassium KCNQ1-KCNE2, étaient responsables d’une partie des cas familiaux. En séquençant les gènes de huit canaux à potassium chez 28 familles non apparentées touchées par la fibrillation auriculaire, cette même équipe a identifié une mutation pathogène sur le gène KCNE2, codant pour la sous-unité bêta du canal KCNQ1-KCNE2. La mutation observée est à l’origine d’un gain de fonction du canal, associé au déclenchement et/ou la maintenance de la fibrillation auriculaire.
Pour en savoir plus sur "Fibrillation auriculaire familiale"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 899-905 ; Novembre 2004
Porokératose actinique disséminée superficielle : SSH1, premier gène responsable décrit
La porokératose actinique disséminée superficielle est un trouble chronique de la kératinisation, caractérisé par des lésions kératosiques superficielles multiples entourées par une fine collerette de kératine. Si deux régions chromosomiques impliquées ont été localisées, aucun gène responsable n’y a encore été identifié. Une équipe chinoise a observé, dans trois familles de malades, trois mutations différentes du gène SSH1 (slingshot 1), codant pour une phosphatase impliquée dans la dynamique de l’actine. Ainsi, il est possible qu’une désorganisation du cytosquelette des cellules épidermiques soit associée à la pathogenèse de la porokératose actinique disséminée.
Human Mutation ; 24(5) : 438 ; Novembre 2004
La connexine 26 est aussi impliquée dans le syndrome de Bart-Pumphrey
Le syndrome de Bart-Pumphrey est une pathologie extrêmement rare associant une surdité neurosensorielle, une kératodermie palmoplantaire, une hélodermie et une leuconychie. Certaines de ces caractéristiques recouvrent celles du syndrome de Vohwinkel et du syndrome KID (kératite – ichthyose – surdité), deux pathologies dues à des anomalies du gène GJB2 codant pour la connexine 26. Une étiologie commune est donc suggérée. En étudiant une famille touchée par le syndrome de Bart-Pumphrey, Richard et coll. ont mis en cause une nouvelle mutation de GJB2, cette dernière étant absente chez 110 sujets témoins d’Europe du Nord. Chez les malades, la connexine 26 est faiblement voire pas du tout exprimée au niveau des lésions palmaires et de la peau des articulations. Les auteurs en déduisent que le gène GJB2 est impliqué dans au moins cinq pathologies syndromiques associant des troubles dermatologiques et une surdité (syndrome KID, syndrome HID -ichtyose, hystrix-like, surdité-, syndrome de Vohwinkel, syndrome de Bart-Pumphrey, hyperkératose palmoplantaire-surdité).
Pour en savoir plus sur "Nodosites calleuses leuconychie surdite hyperkeratose palmoplantaire"
Journal of Investigative Dermatology ; 123(5) : 856-863 ; Novembre 2004
Une même mutation de la protéine VAMP/synaptobrévine/B cause différentes maladies du motoneurone
La sclérose latérale amyotrophique, les atrophies spinales infantiles, la paralysie bulbaire progressive et la sclérose latérale primitive font partie d’un ensemble de pathologies neurodégénératives impliquant les neurones moteurs supérieurs et/ou inférieurs. Dans une grande famille brésilienne touchée par une sclérose latérale amyotrophique atypique (ALS8), Nishimura et coll. ont identifié une mutation faux sens dans une région hautement conservée du gène codant pour VAMP/synaptobrévine/B, une protéine intégrale de la membrane des vésicules synaptiques. Par la suite, ils ont retrouvé la même anomalie chez six autres familles dont les membres souffraient d’autres maladies du motoneurone, allant de la sclérose latérale amyotrophique à l’amyotrophie spinale de l’adulte. Les protéines de la membrane des vésicules synaptiques s’associent aux microtubules et participent au transport membranaire. Il est donc possible qu’un dysfonctionnement du trafic membranaire intracellulaire soit à l’origine de la variabilité clinique des maladies du neurone moteur, notent les auteurs.
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 822-831 ; Novembre 2004
Syndrome myasthénique : un premier cas lié à des mutations du gène MuSK
Les syndromes myasthéniques congénitaux sont des maladies de la jonction neuromusculaire, se caractérisant par une faiblesse musculaire localisée ou généralisée, accentuée à l'effort, une chute de la paupière supérieure (ptosis), une paralysie des muscles de l’œil (ophthalmoplégie) et des troubles de la déglutition. Une équipe française vient d’identifier une nouvelle forme de myasthénie congénitale due à deux variations hétéroalléliques (une mutation faux-sens et une mutation déplaçant le cadre de lecture) du gène codant pour la protéine MuSK, un récepteur tyrosine kinase spécifique du muscle non directement impliqué dans la transmission cholinergique. La biopsie musculaire révèle d’importantes anomalies pré et post-synaptiques de la jonction neuromusculaire, et une expression fortement diminuée de la protéine MuSK et d’une sous-unité du récepteur de l’acetylcholine (RACh). D’après les expérimentations in vitro et in vivo, la mutation déplaçant le cadre de lecture conduit à l’absence d’expression de MuSK, alors que la mutation faux-sens diminue l’expression et la stabilité de MuSK, perturbant une des étapes critiques de la formation de la jonction neuromusculaire : l’agrégation des RACh. Les auteurs en concluent que la présence d’une mutation faux-sens sur MuSK, associée à une mutation nulle sur l’autre allèle, est responsable des modifications synaptiques importantes observées chez le patient étudié.
Pour en savoir plus sur "Myasthénique congénital, syndrome"
Human Molecular Genetics ; Publication en ligne avancée ; 20 octobre 2004
Malformations cardiaques congénitales : une enquête nationale pour la localisation et l’identification de gènes responsables
Le laboratoire de génétique moléculaire humaine de l’université Claude Bernard à Lyon, et la consultation de génétique de l’hôpital cardiovasculaire et pneumologique de Bron, mènent une enquête nationale intitulée : "Localisation et identification de gènes responsables de malformations cardiaques congénitales". Les personnes dont plusieurs membres de la famille (deux ou plus) sont atteints d’une malformation cardiaque congénitale sont invitées à participer à cette étude en téléphonant au 04 72 35 76 73, ou en écrivant à pbouv@rockefeller.univ-lyon1.fr.
Les buts de l’enquête sont les suivants :
- Regrouper les familles en fonction des types de malformations cardiaques congénitales retrouvées et du mode présumé d’hérédité.
- Identifier les personnes porteuses de mutations sur les gènes déjà impliqués dans les malformations cardiaques congénitales.
- Permettre l’analyse de l’ADN par des laboratoires de recherche pour mieux comprendre la cause de l’apparition des malformations cardiaques congénitales, et pouvoir prédire les membres de la famille qui sont à risque de donner naissance à un enfant atteint.
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
Maladie de Huntington : les corps d’inclusion protègent les neurones en neutralisant la huntingtine mutante toxique
Plusieurs maladies neurodégénératives sont associées à une accumulation anormale de corps d’inclusion à l’intérieur des cellules nerveuses. Chez des sujets atteints de chorée de Huntington, par exemple, on retrouve des corps d’inclusion contenant de la huntingtine mutante dans les neurones du striatum. Cependant, les scientifiques débattent depuis des années sur l’implication de ces macromolécules : pathogènes ? protectrices ? neutres ? Après la publication récente, dans Nature, des travaux d’une équipe américaine, la seconde hypothèse semble prendre le dessus. Arrasate et coll. ont mis au point un système permettant l’observation de neurones en culture individuelle pendant plusieurs jours, et la comparaison de leur état à intervalles réguliers. Contre toute attente, l'étude en microscopie révèle que les cellules formant des corps d’inclusion survivent plus longtemps que celles dans lesquelles la huntingtine est à l’état diffus. La formation de corps d’inclusion dans la maladie de Huntington, et éventuellement dans les autres maladies neurodégénératives, serait donc une réponse cellulaire destinée à neutraliser la huntingtine mutante toxique et à éviter la neurodégénérescence. Dans ce cas, les approches thérapeutiques ciblant les protéines mutantes diffuses seraient plus efficaces qu’un grand nombre de stratégies actuelles basées sur une interférence avec les corps d’inclusion. Maintenant que les corps d’inclusion semblent mis hors de cause, il reste à déterminer quel est l’agent toxique, parmi les formes solubles de la huntingtine mutante (monomères ou petits oligomères).
Pour en savoir plus sur "Huntington, maladie de"
Nature ; 431 : 805-810 ; 14 octobre 2004
Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né : le nitrite inhalé efficace chez l’agneau
Actuellement, l’hypertension pulmonaire néonatale, caractérisée par une persistance de la constriction des artères pulmonaires après l’accouchement, se traite par l’administration, via un dispositif complexe et très coûteux, de monoxyde d’azote. Le gaz agit en provoquant une vasodilatation pulmonaire sélective. Partant du fait que les anions nitrite du sang sont réduits de manière endogène en monoxyde d’azote, contribuant à la vasodilatation en cas de mauvaise oxygénation du sang, une équipe américaine a émis l’hypothèse que le nitrite inhalé puisse constituer un traitement de l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né. Hunter et coll. ont réalisé une étude pré-clinique comparant l’inhalation de nitrite en aérosol à celle de monoxyde d’azote, chez des agneaux nouveaux-nés souffrant d’hypertension pulmonaire hypoxique. Ils ont observé une réduction rapide des pressions pulmonaires de 65% et 80% respectivement, pour le nitrite et le monoxyde d’azote. De plus, l’effet du nitrite est plus long que celui du monoxyde d’azote. Ainsi, le nitrite se présente comme une alternative intéressante au monoxyde d’azote -plus simple, moins coûteuse, et aussi efficace- pour le traitement de l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né. Les premières études cliniques sont envisagées au printemps 2005.
Pour en savoir plus sur "Hypertension artérielle pulmonaire primitive"
Nature Genetics ; 10(10) : 1122-1127 ; Octobre 2004
Ataxie télangiectasie : des antibiotiques restaurent partiellement l’expression du gène ATM in vitro
L’ataxie télangiectasie associe un déficit immunitaire mixte sévère à une ataxie cérébelleuse progressive. Elle est causée, dans 14% des cas, par une mutation du gène ATM, entraînant l’insertion d’un codon de terminaison prématurée (CTP) et la synthèse d’une protéine tronquée et instable. Sachant qu’une production de la protéine ATM, même faible, est associée à un phénotype plus modéré, une équipe américaine a testé l’effet d’une famille d’antibiotiques capables d’induire un contournement des CTP : les aminoglycosides. L’incubation de lignées lymphoblastoïdes porteuses de mutations créant des CTP, en présence de généticine, de gentamicine ou de paromycine, a effectivement conduit à la synthèse d’une quantité significative de protéines ATM complètes et fonctionnelles. Les meilleurs résultats sont observés avec la généticine à 2,5 nanogrammes par microlitre, les concentrations supérieures étant toxiques. Ces observations, qui nécessitent confirmation, encouragent l’évaluation d’autres molécules de la famille des aminoglycosides, et la poursuite de ces recherches chez l’animal. L’article de Chih-Hung et coll. décrit également une méthode rapide et sensible permettant le screening d’aminoglycosides capables d’induire une translecture des codons stop. La technique est d’autant plus utile que cette stratégie thérapeutique est étudiée dans diverses maladies rares : mucoviscidose, myopathie de Duchenne, maladie de Hurler, cystinose...
Pour en savoir plus sur "Ataxie télangiectasie"
PNAS ; 101(44) : 15676-15681 ; 2 novembre 2004
Recherche clinique
Syndrome de Treacher-Collins : des critères diagnostiques difficiles à définir
Le syndrome de Franceschetti-Klein ou syndrome de Treacher Collins est une affection génétique qui se transmet sur le mode autosomique dominant avec une pénétrance de 90% et une expressivité variable. Il associe diverses caractéristiques dysmorphologiques à une surdité de transmission. Une équipe allemande a conduit une analyse de mutation du seul gène responsable connu, TCOF1, chez 46 patients probablement atteints d’un syndrome de Treacher Collins. 28 des 36 patients (78%) de diagnostic certain présentaient une mutation pathogène de ce gène. Si la surdité de transmission apparaît significativement moins fréquente chez les sujets porteurs de mutations sur la partie 3’ de la région codante de TCOF1, aucune corrélation génotype-phénotype manifeste ne se dessine. De fortes variations inter et intrafamiliales sont présentes. Seuls deux éléments diagnostiques sont communs à tous les sujets : une obliquité vers le bas des fentes palpébrales et une hypoplasie du complexe zygomatique. Le conseil génétique est donc rendu difficile par cette variabilité, en particulier chez les familles concernées par un syndrome de Treacher-Collins de phénotype modéré.
Pour en savoir plus sur "Treacher-Collins, syndrome de"
European Journal of Human Genetics ; 12(11) : 879-890 ; Novembre 2004
Mucopolysaccharidoses : définition de profils oligosaccharidiques spécifiques à chaque sous-type
Les mucopolysaccharidoses, caractérisées par une accumulation de glycosaminoglycanes dans différents tissus, sont liées à un déficit en enzyme lysosomale. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l’excrétion urinaire accrue de ces oligosaccharides. Les travaux récents de Fuller et coll. répondent aux demandes nombreuses des cliniciens en matière de diagnostic précoce de ces maladies et de suivi des traitements. En étudiant des échantillons urinaires de 68 malades et 26 témoins, les chercheurs sont parvenus à déterminer un profil oligosaccharidique spécifique à chaque sous-type de mucopolysaccharidose, à l’exception des types IIIB et IIIC. Les marqueurs définis s’avèrent également utiles pour suivre l’efficacité du traitement par transplantation de moelle osseuse. Ainsi, l’équipe australienne a développé un outil permettant un dépistage rapide des individus atteints de mucopolysaccharidose, et une surveillance des approches thérapeutiques actuelles et futures.
Pediatric Research ; 56 : 733-738 ; Novembre 2004
Sclérose tubéreuse de Bourneville : dépistage et suivi des tumeurs à cellules géantes sous-épendymaires
La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) associe des atteintes oculaires à des anomalies des reins, du cœur, du cerveau et de la peau. Certaines manifestations peuvent menacer le pronostic vital, en particulier les tumeurs à cellules géantes sous-épendymaires (TCGS). Présentes chez 10% des malades, elles semblent résulter d’une dégénérescence des nodules sous-épendymaires retrouvés chez 88 à 95% des sujets. Afin d’approfondir les caractéristiques de ces TCGS, une équipe américaine a étudié les données médicales de 134 personnes STB, dont 11 avaient subi une résection de ces lésions. Leur première conclusion concerne la terminologie et la classification des TCGS : ils indiquent que la considération actuelle de ces lésions comme astrocytomes devrait être révisée, les observations histologiques révélant une lignée glioneuronale mixte. La seconde conclusion est relative au diagnostic clinique des TCGS : chez les sujets STB, il devrait être réalisé pour des lésions sous-épendymaires associées à un oedème papillaire, une hydrocephalie, ou une croissance régulière de la masse suspecte. Un diagnostic est également probable pour des lésions pouvant potentiellement causer une obstruction en raison de leur taille ou de leur localisation. Les auteurs rappellent qu’un suivi annuel par IRM jusqu’à l’âge de 21 ans des patients STB est indiqué, même en l’absence de nodules sous-épendymaires. Le diagnostic de TCGS ou la probabilité de ces lésions nécessitent un monitorage plus fréquent, voir une intervention chirurgicale. Cette dernière apparaît d’autant plus efficace qu’elle est réalisée à un stade précoce.
Pour en savoir plus sur "Sclérose tubéreuse de Bourneville"
Neurology ; 63(8) : 1457-1461 ; 26 octobre 2004
Syndrome pseudobulbaire dans la sclérose latérale amyotrophique : la combinaison dextromethorphane/quinidine est prometteuse
Le syndrome pseudobulbaire, caractérisé entre autres par un rire et un pleurer spasmodiques, est fréquent chez les sujets atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les essais menés avec le dextromethorphane (DM), un des candidats médicament identifié, ont tous échoué, probablement en raison de la métabolisation rapide du DM par une enzyme du cytochrome P450 (CYP2D6) chez la majorité des individus. AVP-923 est un composé combinant le DM à la quinidine (Q), un inhibiteur de l’enzyme CYP2D6. Brooks et coll. viennent de publier les résultats d’un essai clinique contrôlé multicentrique, randomisé, en double-aveugle, destiné à évaluer l’effet de AVP-923 sur le syndrome pseudobulbaire chez les sujets SLA. Une amélioration significative de la labilité émotionnelle, mesurée par l’échelle CNS-LS, est observée chez les patients sous AVP-923. Ces derniers déclarent également une réduction du nombre d'épisodes de rires et de pleurs, ainsi qu'une amélioration de leur qualité de vie et de la qualité de leurs relations. Selon les auteurs, la plupart des effets secondaires sont modérés. Néanmoins, 24% des participants à l’essai sous AVP-923 ont arrêté le traitement. Des travaux additionnels sont nécessaires, afin d’étudier et de comparer les bénéfices d’autres substances potentiellement actives contre le syndrome pseudobulbaire et des stratégies médicales et paramédicales actuellement employées pour contrer les symptômes de la SLA.
Pour en savoir plus sur "Sclérose latérale amyotrophique"
Neurology ; 63(8) : 1364-1370 ; 26 octobre 2004
Déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA carboxylase : première description de malades répondant à la biotine
La 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase (MCC) est une enzyme mitochondriale composée de sous-unités alpha contenant de la biotine et de petites sous-unités bêta. Son déficit entraîne la 3-méthylcrotonyl glycinurie, une pathologie autosomique récessive dont le phénotype variable va d’une forme néonatale sévère à une forme adulte asymptomatique. Pour la première fois, deux patients présentant un déficit en MCC (un seul sujet symptomatique) ont été traités efficacement par la biotine. Chez le patient symptomatique, la maladie s’est déclarée à l’âge de 3 mois par des crises et un retard psychomoteur progressif. Le traitement par de fortes doses de biotine a entraîné, en 4 semaines, une réduction importante des crises, une normalisation de l’électroencéphalogramme, et une correction de l’acidurie organique. Le sujet asymptomatique, dépisté à la naissance, est resté asymptomatique grâce à la biotine jusqu’à l’âge de 18 mois. Les deux sujets portaient une variation hétérozygote sur le gène MCCA (codant pour la sous-unité alpha) : la mutation déjà connue MCCA-R385S perturbant l’activité de l’enzyme MCC, associée au polymorphisme MCCA-P464H. MCCA-R385S constituerait donc un allèle dominant négatif répondant à de fortes doses de biotine in vivo (de l’ordre de 2 à 5 mg/kg/jour). Des études complémentaires pour confirmer la réponse à la biotine des deux patients étudiés n’ont pu être menées. Afin d’approfondir ces travaux sur le déficit en MCC, les auteurs recommandent donc que soient produits des documents précis relatifs à l’effet de la biotine chez les sujets nouvellement diagnostiqués, en particulier les malades porteurs de l’allèle MCCA-R385S.
Pour en savoir plus sur "3-méthylcrotonyl glycinurie"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 790-800 ; Novembre 2004
Sixième PCRD : zoom sur quelques projets financés relatifs aux maladies rares
Dans le cadre du sixième programme cadre de recherche et de développement technologique (PCRD), la commission européenne a retenu plusieurs projets dédiés à la recherche sur les maladies rares. Quatre d’entre eux sont présentés dans un dépliant de la Commission Européenne :
- EUROMITOCOMBAT : un projet sur la recherche de stratégies thérapeutiques pour les maladies de la phosphorylation oxydative mitochondriale.
- EUROSCA : un projet dédié à la recherche sur les ataxies spinocérebelleuses (pathogenèse, génétique, modèles expérimentaux et stratégies thérapeutiques).
http://www.eurosca.org
- EUGINDAT : une initiative de recherche sur les traitements des aminoaciduries primaires héréditaires.
http://www.ub.edu/eugindat
- Un projet concernant l’étude des adrénoleucodystrophies liées à l’X : pathogenèse, modèles expérimentaux et stratégies thérapeutiques.
Médicaments orphelins
Deux nouvelles désignations orphelines au mois d’octobre 2004
Au cours du mois d’octobre 2004, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé la désignation orpheline à deux substances médicinales pour les indications suivantes :
- Traitement de la leucémie myéloïde aiguë
- Traitement destiné à mobiliser les cellules progénitrices avant transplantation de cellules souches
Consulter le registre des désignations orphelines européennes
Prise en charge et thérapie
Anévrisme de l’aorte abdominale familiale : le traitement endovasculaire meilleur que la chirurgie à court terme
L’anévrisme de l’aorte abdominale est une dilatation localisée de l’aorte abdominale principalement causée par l’athérosclérose. Les formes familiales, rares, apparaissent dans 15 à 25% des cas. Au début des années 2000, 4 études ont été lancées afin de comparer le devenir à court terme des patients soignés par chirurgie ouverte et par chirurgie endovasculaire (mise en place d’une prothèse associant stent et biotissus) : Evar-1 en Grande-Bretagne, ACE en France, Over aux Etats-Unis, et Dream aux Pays-Bas. Les résultats de Evar-1, récemment publiés dans The Lancet, confirment l’intérêt, en terme de complications à trente jours, d’un traitement endovasculaire pour les anévrismes d’un diamètre supérieure à 5 centimères. Des résultats similaires, présentés dans le New England Journal of Medicine, ont été obtenus au cours de l’essai néerlandais Dream. Plus précisément, la mortalité à trente jours a été de 4,6% dans le groupe chirurgie contre 1,2% dans le groupe traitement endovasculaire. Et la tendance est similaire pour le critère combinant mortalité, complications sévères et complications peu graves : 23,6% de risque contre 18,1%. Néanmoins, il est nécessaire d’évaluer les effets à moyen terme avant de réfléchir à une éventuelle modification des pratiques cliniques.
Pour en savoir plus sur "Anévrisme de l'aorte abdominale, forme familiale"
NEJM ; 351(16) : 1607-1619 ; 14 octobre 2004The Lancet ; 364 : 843-848 ; 4 septembre 2004
Nature Publishing Group : une nouvelle collection de journaux dédiés à la pratique clinique
Nature Clinical Practice, tel est le nom de la nouvelle série de revues que vient de lancer le groupe de publication Nature. Publiés mensuellement, les journaux de cette collection délivreront en temps réel une transposition pour la pratique clinique des dernières découvertes de la recherche. Les quatre premières revues lancées entre fin octobre et début novembre concernent la médecine cardiovasculaire, la gastroentérologie-hépatologie, l’oncologie, et l’urologie. Ils sont provisoirement en accès libre.
http://www.nature.com/clinicalpractice/
Politique de recherche et de santé
Le projet de loi sur les droits des handicapés adopté en deuxième lecture par le Sénat
Le Sénat vient d’adopter, en deuxième lecture, le projet de loi "pour l’égalité des droits et des chances, la participation et la citoyenneté des personnes handicapées". Une nouvelle fois, les associations de défense des handicapés se déclarent insatisfaites. En ce qui concerne le nouveau droit à compensation et l’accessibilité, notamment : le délai de 10 ans, institué en première lecture par l’Assemblée pour la mise en accessibilité des transports, est supprimé ; il n’existe pas de délai pour la mise en accessibilité des établissements recevant du public ; des possibilités de dérogations économiques et l’exclusion de la plus grande partie des commerces de proximité de l’obligation de mise en accessibilité ont été réintroduites. D’autre part, un amendement stipulant que "la décision d’orientation de tout enfant à l’école relèvera de la tolérance du lieu d’accueil" est dénoncé par un collectif de 25 associations. "Il a pour conséquence d’inscrire dans la loi la stigmatisation, la discrimination de certains enfants en situation de handicap et autorise leur exclusion", déclare t’il.
Lire le communiqué de presse du collectif d’associations.
Le dépistage néonatal de la mucoviscidose est jugé bénéfique par le centre américain de prévention des maladies
En novembre 2003, le centre américain de prévention des maladies (CDC) et la Fondation américaine de la mucoviscidose se sont réunis pour évaluer les bénéfices et les risques associés au dépistage systématique néonatal de la mucoviscidose, sur la base des données collectées ces 20 dernières années. Un document publié par le CDC décrit les nouvelles découvertes de la recherche, et les recommandations issues de cette réunion. Ainsi, des bénéfices à long-terme sont reliés au dépistage systématique : un régime nutritionnel établi de manière précoce améliore la croissance et le développement cognitif dans certains cas, le nombre d’hospitalisations est réduit, la survie est prolongée. En revanche, les effets sur les problèmes pulmonaires apparaissent moins évidents. Des risques psychosociaux chez les personnes diagnostiquées et leurs familles (anxiété et incompréhension) et des risques biologiques (exposition potentielle des nouveaux-nés à des agents infectieux) sont associés au dépistage systématique. Cependant, il existe des moyens de les minimiser : l'implication de spécialistes de la mucoviscidose, le contrôle des infections, une démarche de communication envers les familles, la mise en place de consultations de conseil génétique. Compte tenu de ces observations, le CDC estime que la mise en place d'un dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose serait une initiative justifiée.
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5313a1.htm
Pour en savoir plus sur "Mucoviscidose"
Actualité des associations
14ème rendez-vous scientifique de l’Association pour la Recherche sur la Sclérose en Plaques (ARSEP)
L'ARSEP tiendra
son 14ème rendez-vous scientifique le 15 décembre prochain,
à Paris, lors des journées annuelles François Lhermitte. Ce congrès réunira chercheurs et scientifiques impliqués dans la Recherche sur la Sclérose en Plaques autour d'un thème défini : "atteinte axonale et perspectives de neuroprotection". Des orateurs européens et américains feront le point sur leurs avancées respectives dans ce domaine durant la conférence plénière.
Inscriptions et renseignements : Gaëlle Pouchin au 01.45.65.00.36 ou
g.pouchin@arsep.org
Une table ronde sur la régulation de la croissance musculaire dans la myopathie de Duchenne
Duchenne Parent Project France et l'Association Monégasque contre les Myopathies organisent le 15 janvier 2005, une 4ème Table Ronde internationale à Monaco, dédiée à la myopathie de Duchenne et intitulée : "Regulation of muscle growth : a therapeutic issue for Duchenne muscular dystrophy ?". Cette Table Ronde qui réunira une trentaine de scientifiques et médecins du monde entier, et des représentants internationaux d'associations DMD, a pour objectif de faire le point sur les progrès réalisés en matière de régulation de la croissance musculaire, en particulier en modulant la myostatine et l'IGF 1, dans le cadre d'une perspective thérapeutique de la myopathie de Duchenne.
http://www.duchennefr.org
Pour en savoir plus sur "Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker"
Congrès de l’Association Française du syndrome de Gilles de la Tourette
L’Association Française du syndrome de Gilles de la Tourette organise, les 18 et 19 mars 2005 à Paris, un congrès sur les progrès médicaux et carences sociales. Sont concernés les neurologues, pédopsychiatres, neuropsychiatres, enseignants, travailleurs sociaux, administrations et tutelles qui veulent, dans leur travail quotidien, proposer des réponses et des comportements mieux adaptés à ces patients.
Contact : ASFGT 03 24 59 14 54
http://www.afsgt-tourette-france.org
Pour en savoir plus sur "Tourette, syndrome de"
A lire
Savoir et comprendre AFM : maladies neuromusculaires et prise en charge orthopédique
L’AFM vient de publier un fascicule faisant le point sur la prise en charge orthopédique dans le cadre des maladies neuromusculaires.
Myelin : Biology and Disorders
Cet ouvrage est une compilation des connaissances sur la myéline, et les maladies de la myéline allant de la sclérose en plaques et la polyneuropathie inflammatoire démyélinisante aiguë, aux maladies héréditaires de la myéline centrale et périphérique.
Auteur : Robert Lazzarini
Editeur : Elsevier Academic Press
1600 pages, environ 500 euros.
www.sclerodermie.org, le site internet du Groupe Français de Recherche sur la Sclérodermie
Le GFRS (Groupe Française de Recherche sur la Sclérodermie) vient d'ouvrir son site internet www.sclerodermie.org, qui délivre une information mise à jour et de qualité pour les patients et les professionnels concernés par la sclérodermie.
L'Espace Patient, en accès libre, décrit en détail l'ensemble des symptômes associés à la sclérodermie et les stratégies thérapeutiques possibles. Il est possible d'interroger un expert.
L'Espace Membres est réservé aux membres du GFRS. Il donne accès à une description scientifique de la maladie, à des requêtes pré-établies dans la base de données bibliographiques PubMed classées par type d'atteinte, et à une collection d'articles commentés par des experts.
HealthValue : un portail sur la biotechnologie
HealthValue est un site internet lancé récemment, dont l'objectif et d'offrir une information sur la biotechnologie accessible à tous les publics. Les premières pages sont constituées d'explications simples, alors que quelques clics plus loin, on accède à une information scientifique plus sophistiquée.
Colloques et séminaires
Séminaire du Comité d’Interface Odontologie de l’Inserm
Thèmes abordés : présentation du réseau national d’odontogénétique ; consultation de génétique dentaire, ostéogenèse et dentinogenèse imparfaites...
Contact scientifique : Claude Chabre, tel : 06 73 68 90 61 ;
Inscriptions et renseignements : 01 43 80 34 70
Programme
4th King's College Neuromuscular Disease Symposium
Renseignements à l'adresse suivante : lynette.clover-simpson@kcl.ac.uk
7ème colloque de médecine et psychanalyse : violence de l’annonce, violence du dire
Organisé par la Société "Médecine et Psychanalyse" en collaboration avec l'AFM.
Programme et inscriptions
Renseignements : Elsa Lannot 01 53 34 90 76, medpsycha@paris7.jussieu.fr
First joint international meeting on Degos disease
Contact : Judith Galder, judith@degosdisease.com
Myologie 2005
Renseignements : dduguet@afm.genethon.fr
http://www.myology2005.org/
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9 Novembre 2004