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Editorial
Le plan d’action de l’espoir…..
Le plan d’action pour les maladies rares vient d’être dévoilé par les ministres de la Santé, de la Recherche et des Personnes handicapées, au cours d’une conférence de presse qui s’est tenue le samedi 20 novembre à l’hôpital Necker. Ce plan reprend tous les axes débattus dans les groupes de travail réunis depuis 6 mois et retient l’ensemble des propositions faites conjointement pas les professionnels de la santé et les associations de malades.
Merci à tous ceux et celles qui ont travaillé à l’élaboration de ce plan dans un temps très court, particulièrement à la Direction Générale de la Santé et à la Direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation des Soins. Merci aux groupes de travail qui ont fait d’excellentes propositions.
Bien entendu, on aurait pu rêver à une mobilisation de moyens plus importante encore, mais comment ne pas reconnaître que ce plan va significativement changer le paysage du soin et de la recherche ? En effet, l’impact potentiel de ces mesures ne réside pas seulement dans l’attribution de 100 millions d’euros pour les quatre années à venir. Il est également dans la reconnaissance de l’importance sociale des maladies rares, dans la mobilisation des services de l’Etat concernés, dans l’officialisation des efforts d’organisation du système de soin et de recherche, dans la définitive implication des malades et de leurs familles dans la gestion de la santé.
Le milieu des maladies rares recherchait depuis des années des solutions organisationnelles afin de réduire au maximum l’errance diagnostique et l’absence de prise en charge et de traitement, sans moyens et sans soutien. Des consultations multidisciplinaires se sont créées, des réseaux de recherche et de soin se sont organisés. A présent, ces lieux, préalablement labellisés, vont être dotés de moyens permettant d’assurer leurs missions. La liste des 34 premiers centres de référence vient d’être publiée. D’autres lieux seront labellisés dans les années à venir, offrant ainsi une prise en charge de qualité, l’élaboration de recommandations pour la pratique clinique, et la construction de réseaux de soin. La France innove dans ce domaine avec la ferme intention d’exporter ce modèle vers un système de soin européen.
Depuis peu, des programmes de financement de la recherche sur les maladies rares s’étaient mis en place, d’une part au sein du Programme Hospitalier de Recherche Clinique, d’autre part à l’initiative de l’Association Française contre les Myopathies, et de l’INSERM pour la recherche plus fondamentale. Le GIS-Institut des maladies rares a vu le jour il y a trois ans mais son financement restait incertain. Dans le cadre du plan d’action pour les maladies rares, 10 millions d’euros annuels seront dédiés à la recherche sur les maladies rares. Une excellente nouvelle pour les malades et les chercheurs. Reste à coordonner le PHRC et les actions du GIS, lesquels devraient se transformer en une nouvelle entité à définir, sans doute rapidement, la volonté étant là.
L’épidémiologie des maladies rares pourra enfin se développer. L’Institut de la Veille Sanitaire (IVS) se voit confier une mission dans ce sens. Un très bonne nouvelle pour les réseaux de chercheurs et de cliniciens et les associations de malades qui, depuis des années, collectent tant bien que mal des données pour la recherche clinique. Faisons confiance à l’IVS pour leur apporter rapidement l’aide dont ils ont besoin.
Orphanet, dont la mission d’information générale est confirmée, est en charge de nouvelles missions : développer des modules d’aide au diagnostic, créer un Orphanet-urgences, faire évoluer l’information donnée pour la rendre plus directement utilisable par les praticiens de terrain, créer un enseignement virtuel…Une nouvelle version du site est en préparation afin qu’il devienne un véritable portail.
Si elles sont mises en œuvre, bien d’autres mesures vont améliorer la prise en charge quotidienne des personnes malades. Reste donc à être vigilants et à travailler en partenariat avec les services concernés pour que ces projets deviennent rapidement une réalité…
Vous connaissez le mot d’ordre : "Ce n’est qu’un début, continuons le combat…". Un combat commencé pour ma part il y a 32 ans. C’est dire combien je me réjouis que cette étape soit franchie.
Ségolène Aymé
Nouveautés Orphanet
Nouveaux textes
Pulmonary arterial hypertension
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-PulmArterHypert.pdf
Carcinoma of the gallbladder
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-CaGallbladder.pdf
Atelosteogenesis I
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-AtelosteogenesisI.pdf
Atelosteogenesis II
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-AtelosteogenesisII.pdf
Atelosteogenesis III
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-AtelosteogenesisIII.pdf
CHARGE association
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-CHARGE-association.pdf
Malignant hyperthermia susceptibility
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-malignant-hyperthermia.pdf
Hemoglobin E disease
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-HbE.pdf
Parkinson-dementia
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-PDD.pdf
Neuroaxonal dystrophy infantile
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-INAD.pdf
Nouvelles associations
Le sourire de Lucie contre le Sjögren-Larsson
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=55507
Zoom sur...
Les entreprises du Genopole d’Evry impliquées dans les maladies rares
Depuis sa création en 1998, le Genopole d’Evry a accueilli une quarantaine d’entreprises de biotechnologie. Analyse génétique, outils de diagnostic, développement de technologies innovantes, recherche et développement de médicaments, bioinformatique, conseil... Nombreuses sont les activités menées par ces différentes sociétés, dont certaines ont choisi de se consacrer en partie aux maladies rares. Nous avons rencontré quatre d’entre elles, susceptibles de contribuer au développement de solutions diagnostiques ou thérapeutiques pour les maladies rares :
Monoclonal Antibodies Therapeutics
Créée en 1999, Monoclonal Antibodies Therapeutics développe des anticorps polyclonaux et monoclonaux pour le traitement de certains cancers hématologiques réfractaires (lymphomes et leucémies).
Jean Kadouche, Président : notre premier produit, FerritargP, a obtenu la désignation orpheline il y a neuf mois pour le traitement de la maladie de Hodgkin réfractaire. Il s'agit d'un anticorps polyclonal de lapin porteur d’une charge radioactive, utilisé dans le cadre d'une radiothérapie métabolique. Injecté en une seule fois, FerritargP cible les antigènes tumoraux exprimés sur les cellules du lymphome de Hodgkin (cellules de Sternberg), ce qui entraîne une irradiation et une destruction spécifiques des cellules tumorales. Cette approche thérapeutique à l'avantage de ne pas faire appel aux rayons, et peut donc s'appliquer aux patients atteints d’un lymphome de Hodgkin réfractaire à la radiothérapie classique, qui ont déjà reçu la dose maximale de rayons autorisée. Les premiers essais ont donné un taux de réponse de 56%, avec une réponse complète dans la moitié des cas.
François Rebier, responsable des affaires pharmaceutiques : Nous préparons actuellement le protocole assistance avec l’EMEA (European Medicines Agency) dans l’objectif de débuter un essai clinique de phase II en janvier 2005. Il concernera 40 malades répartis dans deux centres français : l’Institut Curie à Paris, et l’Hôtel Dieu à Nantes. Si nos bons résultats se confirment, nous tenterons d’obtenir une ATU (autorisation temporaire d’utilisation) tout en poursuivant nos essais cliniques de phase III.
Monoclonal Antibodies Therapeutics développe également deux autres anticorps pour le traitement de tous les sous-types de leucémies aiguës myéloblastiques et de la leucémie lymphoïde chronique. Le premier, un anticorps monoclonal anti-CD44, cible les cellules immatures de la lignée myéloïde dont la prolifération est pathologique dans les leucémies aiguës myéloblastiques, et induit leur différenciation en cellules saines. Il est également actif sur les cellules souches oncogènes à l'origine de la maladie, et laisse donc l'espoir d'un traitement définitif. La demande de désignation orpheline est en cours, et un essai clinique de phase I/II devrait avoir lieu à l’hôpital Saint-Louis de Paris, et à l’hôpital Morvan de Nantes par la suite. Le second, un anticorps monoclonal bispécifique, cible spécifiquement les lymphocytes B qui s'accumulent dans la leucémie lymphoïde chronique, et induit leur apoptose. Le développement du procédé de fabrication est en cours.
http://www.matbiopharma.fr
Integragen
A l’aide de la technique d’analyse génomique innovante Genome HIP, Integragen travaille à déterminer des marqueurs génétiques et des cibles thérapeutiques pour le diagnostic et le traitement de maladies complexes.
Philippe Gesnouin, responsable des opérations : pour localiser une région chromosomique associée à une maladie, nous formons des groupes homogènes (signes cliniques similaires, déclaration de la maladie au même âge, environnement équivalent) de paires de malades apparentés (un frère et une sœur, un oncle et un neveu). Notre technologie Genome HIP nous permet de sélectionner, pour chaque paire, les régions chromosomiques héritées des parents, puis d’identifier celles qui sont communes à toutes les paires. Elles constituent des locus potentiels de la maladie, d’une taille moyenne d’une mégabase. Des études complémentaires nous permettent ensuite de restreindre cette région à 20 kilobases. Quatre mois suffisent à venir à bout d’un projet concernant une maladie.
Notre technique trouve sa force dans les maladies complexes, l’autisme par exemple, car elle ne nécessite pas de modèle a priori. Cependant, elle semble aussi intéressante pour les maladies rares simples pour lesquelles peu d’échantillons sont disponibles : quelques dizaines de paires peuvent suffire, contre plusieurs centaines dans le cadre d’un génotypage classique. Ainsi, nous avons travaillé en collaboration avec l’association AFIRMM (Association Française pour les Initiatives de Recherche sur le Mastocyte et Les Mastocytoses) afin d’identifier un locus impliqué dans les mastocytoses. L’AFIRMM a fourni les échantillons et a financé l’étude. Nous lui avons déjà communiqué les premiers résultats.
Outre la recherche de régions chromosomiques impliquées dans des maladies, Integragen commercialise des puces permettant la détection d’anomalies chromosomiques, utilisables pour le diagnostic prénatal (dans le cadre d'une anomalie connue) ou la recherche sur les maladies génétiques.
http://www.integragen.com
Gene Signal
A sa création, Gene Signal a développé une plate-forme technologique destinée à identifier les gènes de régulation de l’angiogenèse, le processus de formation des néovaisseaux qui, s’il est perturbé, peut être à l’origine de troubles cardiovasculaire, ophthalmologique, dermatologique, ou du développement de cancers.
Salman Al-Mahmood, directeur scientifique : ce travail préliminaire nous a permis d’identifier des cibles thérapeutiques, puis des candidats médicaments. Cinq font actuellement l’objet d’études approfondies. Le plus avancé a obtenu la désignation orpheline pour le traitement du glaucome néovasculaire et de la rétinopathie du prématuré. Il agit en réprimant un gène exprimé dans les tissus pathologiques de l’œil et responsable d’une sur-expression des facteurs angiogéniques. Un essai clinique de phase IIb devrait débuter dans les prochains mois en France, Suisse, Allemagne et Angleterre. Nous espérons obtenir une autorisation de mise sur le marché pour l’été 2006.
Contact : salman.almahmood@wanadoo.fr
Serial Genetics
Serial Genetics développe des kits de diagnostic génétique et d’analyse de mutations pour la recherche et développement et le diagnostic médical. Basés sur une technologie propriétaire ne nécessitant pas de séquençage, ils sont d’utilisation simple et rapide.
Christophe Valat, directeur : nous focalisons notre activité sur les maladies héréditaires et les cancers. Récemment, Nous avons mis au point un kit de diagnostic génétique pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth, en collaboration avec l’équipe du Pr Franck Sturtz, basée au laboratoire de biochimie et génétique du CHU Dupuytren de Limoges. Cet outil repose actuellement sur l'analyse d’une dizaine de mutations associées à la neuropathie périphérique héréditaire de Charcot-Marie-Tooth, et nous réfléchissons à sa possible extension à d’autres anomalies génétiques connues. Nos kits sont destinés aux laboratoires agréés des CHU, pour des dépistages sous forme de recherche et développement, comme cela se fait communément dans le domaine des maladies rares. Nous désirons étendre notre implication dans les maladies rares, et nous sommes donc ouverts à toute proposition relative au développement d’outils de diagnostic destinés à ces pathologies.
Contact : Christophe Valat, serial.genetics@wanadoo.fr
Nouveaux syndromes
Hyperekplexie familiale et état épileptique réfractaire
Article basé sur deux familles.
Signes cliniques : hyperekplexie (réaction de frayeur au bruit et au toucher, et hypotonie néonatale), etat de mal épileptique réfractaire à tous les traitements et conduisant au décès. Biopsie musculaire normale et absence d'anomalie morphologique cérébrale.
Selon les auteurs, ce nouveau syndrome, probablement autosomique récessif, pourrait constituer une canalopathie touchant à la fois le cerveau et la moelle épinière.
Lire le résumé sur Pubmed
Journal of Child Neurology ; 19(7) : 522-525 ; Juillet 2004
Nos gènes se dévoilent
Le gène LEMD3 impliqué dans l’ostéopoïkilose, le syndrome de Buschke-Ollendorff et la melorhéostose
Hellemans et coll. ont mené une analyse génétique chez trois familles dont les membres étaient atteints d’ostéopoïkilose (une dysplasie squelettique autosomique dominante caractérisée par de multiples zones hyperostotiques sur le squelette) avec ou sans manifestations du syndrome de Buschke-Ollendorff (un maladie autosomique dominante associant une ostéopoïkilose et des naevi conjonctifs disséminés) ou de melorhéostose (une hyperostose des os longs). Ils en ont conclu que des mutations hétérozygotes "perte de fonction" du gène LEMD3, codant pour une protéine de la membrane nucléaire interne, étaient à l’origine de ces trois pathologies peu sévères. LEMD3 s’avère être un antagoniste des voies de signalisation TGFb (Transforming Growth Factor-bêta) et BMP (Bone Morphogenic Protein), un rôle en accord avec les résultats d'autres études, ayant montré un lien entre certaines maladies osseuses (sclérostéose, maladie de Camurati-Engelmann) et des anomalies génétiques des deux voies de signalisation.
Pour en savoir plus sur "Buschke-Ollendorff, syndrome de"
Pour en savoir plus sur "Melorhéostose"
Nature Genetics ; 36 : 1213-1218 ; Novembre 2004
L’absence de claudine-1 entraîne un syndrome associant ichtyose et cholangite sclérosante néonatale
Selon les chercheurs Hadj-Rabia et coll., le syndrome associant ichtyose et cholangite sclérosante néonatale qu’ils ont identifié en 2002, serait une pathologie de la jonction serrée. Une analyse génétique réalisée sur quatre patients atteints a en effet mis en évidence la présence d’une délétion sur le gène de la claudin-1, entraînant l’absence totale de la protéine dans le foie et la peau. Claudin-1 appartient à la jonction serrée qui, dans le foie, assure la séparation entre le flux de bile et le plasma. Son absence d’expression dans les cellules biliaires, à l’origine d’une augmentation de la perméabilité paracellulaire, pourrait expliquer l’atteinte des voies biliaires observée dans le syndrome NISCH, suggèrent Hadj-Rabia et coll.
Gastroenterology ; 127(5) : 1386-1390 ; Novembre 2004
Dysplasie ventriculaire droite arythmogène : les mutations du gène de la plakophiline-2 sont communes
Dans la dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA), les cardiomyocytes sont progressivement remplacés par du tissu adipeux. La moitié des cas environ sont familiaux et trois gènes responsables sont actuellement connus : JUP et DSP codent pour des protéines de la plaque desmosomale (plakoglobine et desmoplakine) jouant un rôle dans l’adhésion intercellulaire, alors que RYR2 code pour un récepteur à la ryanodyine II impliqué dans le relargage de calcium du réticulum sarcoplasmique. Gerull et coll. ont découvert que des mutations du gène de la plakophiline-2, une autre protéine essentielle de la plaque desmosomale, étaient communes chez les personnes atteintes de DVDA : 32 sur 120 sujets malades non apparentés étaient effectivement porteurs d’une telle anomalie. Il serait donc pertinent de considérer la DVDA comme une maladie du desmosome, notent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA)"
Nature Genetics ; 36 : 1162-1164 ; Novembre 2004
Acidurie 2-hydroxyglutarique : le gène duranin mis en cause
D’après une étude de Topcu et coll., des mutations homozygotes du gène C14orf160 seraient responsables de l’acidurie 2-hydroxyglutarique, une maladie métabolique caractérisée par une détérioration progressive du système nerveux central et des taux élevés en acide 2-hydroxyglutarique dans l’urine, le sang et le liquide cérébrospinal. Baptisé duranin par les auteurs, ce nouveau gène code pour une protéine, probablement mitochondriale, présentant une homologie avec les oxydoréductases FAD-dépendantes. Son rôle dans le métabolisme humain reste à définir.
Pour en savoir plus sur "Acidurie 2-hydroxyglutarique"
Human Molecular Genetics ; 13(22) : 2803-2811 ; 15 novembre 2004
Aneuploïdie en mosaïque : l’identification d’un gène causal fournit des éléments sur la pathogenèse des cancers
L’aneuploïdie (présence d’un nombre anormal de chromosomes dans une cellule) est fréquente dans les cancers, mais il n’a pu être démontré si elle en constituait un symptôme ou une cause. Une récente étude publiée dans Nature Genetics apporte des éléments de réponse. Chez des enfants atteints d’aneuploïdie en mosaïque, une maladie rare caractérisée par un retard de croissance, une microcéphalie, et un risque élevé de cancers (rhabdomyosarcome, leucémie, tumeur de Wilms), Hanks et coll. ont identifié des mutations du gène BUB1B. Il code pour BUBR1, une protéine clé du mécanisme de surveillance (le point de contrôle mitotique) assurant la maintenance du nombre de chromosomes au cours de la mitose. Si ces travaux apportent de nouveaux éléments sur la pathogenèse de l’aneuploïdie en mosaïque, ils démontrent surtout une relation causale entre la perte ou le gain de chromosomes et le développement de cancers.
Pour en savoir plus sur "Aneuploidie en mosaique microcephalie syndrome d"
Nature Genetics ; 36 : 1159-1161 ; Novembre 2004
Une myopathie congénitale à cores associée à des mutations du gène ACTA1
Une équipe allemande a identifié une myopathie congénitale à cores autosomique dominante causée par des mutations du gène ACTA1, codant pour l’alpha-actine du muscle squelettique. Cette pathologie de phénotype modéré vient s’ajouter aux trois autres myopathies congénitales liées à des anomalies de ACTA1 : la myopathie à némaline, la myopathie à actine et la myopathie à bâtonnets intranucléaires. L’implication de l’alpha-actine n’avait jamais été mise en évidence chez les sujets atteints de myopathies à cores (myopathie congénitale à core centraux, myopathie congénitale à multi-minicores) pour lesquelles trois gènes responsables ont été décrits : RYR1 (ryanodine receptor-1 gene), SEPN1 (selenoprotein N-1 gene), et MYH7 (myosin heavy chain-7).
Journal of Medical Genetics ; 41 : 842-848 ; Novembre 2004
Un syndrome épileptique lié à une perturbation de la biosynthèse de gangliosides
Des chercheurs anglais et américains reportent la découverte d’une première maladie due à un défaut dans la biosynthèse de glycolipides du cerveau, les gangliosides. La pathologie en question est un syndrome épileptique d’apparition précoce associé à une stagnation du développement et une cécité. Simpson et coll. ont démontré qu’elle était due à une mutation du gène SIAT9, à l’origine d’une terminaison prématurée de la synthèse de l’enzyme GM3 synthase. Cette anomalie conduit non seulement à l’absence du ganglioside GM3, mais également à l’absence d’autres gangliosides complexes du cerveau dont GM3 est un précurseur. Si plusieurs maladies connues résultent d'une accumulation de gangliosides liée à un défaut dans leur voie de dégradation, c’est la première fois qu’une anomalie de la biosynthèse de ces glycolipides est impliquée dans une maladie humaine. L’approfondissement de cette découverte pourrait apporter de nouveaux éléments de compréhension des épilepsies et du rôle des gangliosides dans le cerveau.
Nature Genetics ; 36 : 1225-1229 ; Novembre 2004
Mucoviscidose : la détection de réarrangements chromosomiques au sein du gène CFTR a un impact sur le conseil génétique
La mucoviscidose, une maladie génétique touchant toutes les glandes endocrines, est causée par des mutations du gène CFTR. Si 99% des anomalies génétiques observées sont des mutations ponctuelles ou des micro-délétions/insertions, elles concernent, selon les populations, 33 à 98% des allèles anormaux (allèle CF). Les autres anomalies sont généralement des réarrangements chromosomiques indétectables par les techniques classiques de PCR. Une équipe française a utilisé la technique de PCR semi-quantitative afin d’analyser les 27 exons du gène CFTR chez 78 sujets (62 malades ou parents de malades porteurs d’un ou deux allèles CF sans mutation connue, et 18 malades homozygotes pour une mutation de CFTR). Ils en ont concluent que, dans la population française, les réarrangements du gène CFTR représentent 20% des allèles CF sans mutation connue et 1,3% de l’ensemble des mutations décrites. Niel et coll. présentent les implications de la recherche de ces réarrangements -lorsque les mutations fréquentes n’ont pas été détectées- pour le conseil génétique et la prise en charge des malades.
Journal of Medical Genetics ; Publication en ligne avancée ; Novembre 2004
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
Cardiomyopathies non ischémiques : succès d’une transplantation de myoblastes chez l’animal
La greffe cardiaque et l’implantation de dispositifs mécaniques sont deux solutions efficaces pour soigner les cardiomyopathies dilatées (CMD) globales non ischémiques, associées à un risque élevé de défaillance cardiaque. Cependant, elles présentent des complications médicales et des implications socio-économiques qui poussent les médecins à rechercher des solutions alternatives. La transplantation de myoblastes autologues, destinés à réparer les cellules du myocarde, s’est avérée bénéfique chez les animaux présentant une ischémie primaire, et fait l’objet d’un essai clinique de phase II chez des patients atteints de dysfonction ventriculaire gauche. Une telle stratégie thérapeutique peut-elle s’appliquer aux cardiomyopathies dilatées ? C’est ce qu’ont cherché à savoir Pouly et coll. en étudiant la faisabilité et l’efficacité potentielle, chez l’animal, de multiples injections intramyocardiales de myoblastes autologues. Le modèle expérimental utilisé est un hamster déficient en delta-sarcoglycane présentant les caractéristiques phénotypiques de la cardiomyopathie dilatée. Les chercheurs ont observé une colonisation importante des myoblastes et une amélioration de la fonction systolique du ventricule gauche, laissant envisager une possible extension de la transplantation de myoblastes squelettiques aux cardiomyopathies non ischémiques.
Pour en savoir plus sur "Cardiomyopathie dilatée familiale"
Circulation ; 110(12) : 1626-1631 ; 21 septembre 2004
Dystrophies musculaires de Duchenne : deux techniques de thérapie génique font l'objet d'études approfondies
Chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, des mutations génétiques conduisent à l’absence totale de dystrophine, une protéine indispensable des fibres musculaires. Plusieurs protocoles de thérapie génique sont à l’étude, dont le saut d’exon. Il s’agit, dans les cas de mutations déplaçant le cadre de lecture, d’utiliser des oligonucléotides anti-sens pour induire un saut d’exon sur l’ARNm non épissé et restaurer ainsi le cadre de lecture. Une équipe de recherche du Généthon a appliqué cette technique avec succès chez la souris mdx, le modèle expérimental de la myopathie de Duchenne. Goyenvalle et coll. ont utilisé un vecteur AAV (Adeno Associated Virus) afin d’introduire, dans la cellule, un oligonucléotide (U7) capable de masquer l’exon défectueux au moment de l’épissage. Deux groupes de souris ont reçu le complexe AAV-U7 par injection dans le muscle d’une patte ou par perfusion intra-artérielle dans les membres inférieurs. La dystrophine a été détectée chez tous les animaux à partir de quatre semaines après l’injection, et son niveau d’expression reste stable depuis six mois. En outre, les souris présentent des performances musculaires équivalentes aux souris saines. Ainsi, l’administration de vecteurs AAV par voie vasculaire est efficace et permet d’induire des modifications génétiques permanentes au sein de multiples muscles.
43% des malades répertoriés à l'hôpital Cochin pourraient bénéficier d’un traitement basé sur le saut d’un exon, une proportion amenée à s’accroître si le saut de plusieurs exons s’avèrait faisable. L'obtention d’un phénotype modéré de type Becker est attendu, mais le traitement pourrait également induire, pour certains génotypes, la synthèse d’une dystrophine totalement fonctionnelle.
Lire le dossier de presse de l’AFM
Une autre stratégie thérapeutique consiste en l’injection, via un vecteur, d’un plasmide contenant le gène complet de la dystrophine. En juin 2003, les résultats d’un essai clinique de phase I, basé sur ce protocole et mené au sein de l’Institut de Myologie et du service de médecine interne de la Pitié-Salpêtrière, avaient été rendus publics (Voir Orphanews du 16 juin 2003). L’article scientifique correspondant vient d’être publié dans la revue Human Gene Therapy. La thérapie génique réalisée a entraîné une très faible expression de dystrophine dans moins de 10% des fibres musculaires de 6 des 9 sujets inclus, démontrant la faisabilité d’une telle approche. Cependant, il apparaît nécessaire de modifier le protocole afin d’augmenter significativement le nombre de cellules exprimant la dystrophine et son niveau d’expression.
Pour en savoir plus sur "Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker"
Human Gene Therapy ; 15 : 1065-1076 ; Novembre 2004Science ; Publication en ligne avancée ; 4 novembre 2004
Recherche clinique
Paralysies périodiques : une corrélation génotype-phénotype établie
Les paralysies périodiques (hyperkaliémiques et hypokaliémiques) et la paramyotonie congénitale d'Eulenburg, caractérisées par une faiblesse et une myotonie, sont dues à des mutations des canaux à calcium, potassium ou sodium. Une équipe internationale vient d’établir une corrélation génotype-phénotype relative à ces maladies, à partir des données cliniques de 226 patients. Ils ont notamment mis en évidence des différences entre les sujets porteurs et non-porteurs de mutations connues, en terme d’âge d’apparition, de fréquence et de durée des attaques, de myotonie, de caractéristiques physiologiques, de taux de potassium sérique, de biopsie musculaire, et de réponses à l’administration de potassium ou au traitement par l’acétazolamide.
Pour en savoir plus sur "Paralysie périodique hypokaliémique"
Pour en savoir plus sur "Paralysie périodique hyperkaliémique"
Pour en savoir plus sur "Paramyotonie d'Eulenburg"
Neurology ; 63(9) : 1647-1655 ; 9 novembre 2004
Syndrome CDG-Ia : une transmission préférentielle des allèles mutés au cours de la reproduction
Le CDG (Congenital Disorders of Glycosylation ou Carbohydrate-Deficient Glycoprotein) syndrome est un groupe de maladies autosomiques récessives dans lesquelles la synthèse des glycoprotéines est perturbée. Ces pathologies sont associées à différents déficits enzymatiques dont le plus courant, représentant 70% des CDG, est le déficit en phosphomannomutase (CDG-Ia). 92 grossesses indépendantes à risque de CDG-Ia ont fait l’objet de diagnostics prénataux au sein de quatre centres européens. Alors que le risque d'avoir un enfant malade est évalué à 1 sur 4, les tests ont révélé 34% de fœtus atteints. Les auteurs suggèrent qu’il existe une transmission préférentielle des allèles mutés au cours des étapes de la reproduction (gamétogenèse, fertilisation, implantation ou embryogenèse). Cette conclusion a des implications en terme de conseil génétique : les familles touchées par le CDG-Ia ont un risque de récurrence de 1 sur 3, et non de 1 sur 4.
Pour en savoir plus sur "CDG syndrome"
Journal of Medical Genetics ; 41(11) : 877-880 ; Novembre 2004
Syndrome de Marfan : l’enveloppement de l’aorte ascendante, une alternative potentielle à son remplacement
Dans le syndrome de Marfan, caractérisé par une atteinte musculosquelettique, oculaire et cardiaque, il existe un risque élevé d’anévrisme de l’aorte ascendante. Le traitement préventif actuel, basé sur le remplacement prosthétique de l’aorte ascendante et de la valve aortique dans certains cas, n’est pas sans risque. Une équipe londonienne a mis au point un technique alternative consistant à envelopper l’aorte malade par un greffon externe, afin d’empêcher sa dilatation ultérieure. L’intervention a pu être réalisée sans complication chez un premier patient, mais le recul est encore insuffisant pour apprécier la capacité du dispositif à réduire le risque de dissection.
Pour en savoir plus sur "Marfan, syndrome de"
The Lancet ; 346 : 1582 ; 30 octobre 2004
Hémochromatose néonatale : prévenir la récurrence par l’administration d’immunoglobulines au cours de la grossesse
L’hémochromatose néonatale et une maladie de la gestation, responsable d’une insuffisance hépatocellulaire sévère chez le nouveau-né. L’hypothèse d’une étiologie allo-immune est soulevée, compte tenu du fort taux de récurrence observé dans les fratries. Selon une équipe américaine, l’administration intraveineuse de fortes doses d’immunoglobulines au cours de la grossesse pourrait permettre de prévenir l’hémochromatose néonatale récurrente ou de modérer son phénotype. Whitington et coll. ont ainsi traité 15 femmes enceintes ayant précédemment donné naissance à un enfant atteint d’hémochromatose néonatale : elles ont reçu des injections hebdomadaires d’immunoglobulines (1g/kg) de la 18ème semaine de grossesse jusqu’à l’accouchement. Bien que 75% des femmes aient donné naissance à des bébés atteints d’hémochromatose néonatale, ils ont tous survécu avec ou sans traitement et sont restés en bonne santé au cours des six mois de suivi de l’étude. Ainsi, la thérapie gestationnelle par immunoglobulines a permis la survie de 15 nouveaux-nés, contre deux seulement dans le cadre des grossesses antérieures non traitées. Ces résultats vont dans le sens d’une origine allo-immune de l’hémochromatose néonatale récurrente.
Pour en savoir plus sur "Hémochromatose néonatale"
The Lancet ; 364 : 1690-1698 ; 6 novembre 2004
La maladie de Pompe d’apparition tardive perturbe principalement la santé physique
Des chercheurs néerlandais ont évalué la qualité de vie de 210 adultes (australiens, allemands, néerlandais, anglais et américains) atteints de la maladie de Pompe d’apparition tardive, une myopathie des ceintures débutant aux membres inférieurs. L’enquête, réalisée à partir de l’échelle SF-36, révèle que la maladie affecte la qualité de vie des malades principalement au niveau physique (fonction physique, vitalité, aptitudes fonctionnelles sociales), alors que le score relatif à la santé mentale est très faiblement inférieur à celui de la population générale.
Pour en savoir plus sur "Glycogénose type 2"
Neurology ; 63 : 1688-1692 ; 9 novembre 2004
Médicaments orphelins
Tyrosinémie héréditaire de type I : Orfadin reçoit une opinion positive de l’EMEA
L’EMEA vient d’accorder une opinion positive à Orfadin (nitisinone), pour le "traitement des patients atteints de tyrosinémie héréditaire de type I, conjointement à un régime diététique restreint en tyrosine et phénylalanine". Appelée également tyrosinose hépatorénale, cette maladie rare est due à un déficit en fumaryl acétoacétase sur la voie catabolique de la tyrosine. Cette anomalie est responsable de l'accumulation de déchets qui endommagent le foie et les reins, entraînant une dégénérescence lente de ces organes. Orfadin inhibe le catabolisme normal de la tyrosine, évitant ainsi l’accumulation de deux métabolites intermédiaires toxiques. Un suivi régulier des paramètres hématologiques et hépatiques est nécessaire, afin de prévenir les principaux effets secondaires : troubles visuels, thrombocytopénie et leucopénie.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/opinion/9472904en.pdf
Pour en savoir plus sur "Tyrosinémie type 1"
Communiqué de presse EMEA ; 18 novembre 2004
Hémophilie A : Advate peut être prescrit aux enfants de moins de six ans
Advate (octocog alpha) vient d’obtenir une extension d’indication de l’EMEA pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de six ans atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Le médicament avait obtenu son autorisation européenne de mise sur le marché en mars 2004.
Pour en savoir plus sur "Hémophilie"
Communiqué de presse EMEA ; 18 novembre 2004
Prise en charge et thérapie
Maladie de Pompe : un premier patient français traité par Myozyme
Une perfusion de Myozyme, l’alpha-glucosidase recombinante humaine développée par Genzyme, a été réalisée sur un premier patient français de 16 mois atteint de la maladie de Pompe. Trois autres patients français devraient démarrer prochainement leur traitement.
Pour en savoir plus sur "Glycogénose type 2"
Phénylcétonurie : vers une auto-mesure des concentrations sanguines en phénylalanine
A l’instar des dispositifs permettant aux diabétiques de surveiller par eux-mêmes leur glycémie, la start-up américaine Metgen a mis au point un kit de surveillance pour les patients atteints de phénylcétonurie. Cette maladie métabolique rare, due à un déficit en phénylalanine hydroxylase, une enzyme hépatique, conduit à une accumulation de phénylalanine toxique pour le cerveau et le système nerveux central. La phénylcétonurie ne se traite que par un régime hypoprotéiné, associé à une surveillance régulière de la concentration sanguine en phénylalanine. Le dispositif développé par Metgen permettra aux malades de suivre eux-mêmes leur concentration en phénylalanine et d’adapter leur régime en conséquence, évitant ainsi de nombreux déplacements contraignants et coûteux vers les centres spécialisés. Metgen s’est appliqué à fabriquer un produit d’un coût acceptable et simple d’utilisation. Elle espère obtenir l’approbation de la FDA d’ici à la fin de l’année, et démarrer la commercialisation de son test début 2005.
http://gtresearchnews.gatech.edu/newsrelease/pku.htm
Pour en savoir plus sur "Phénylcétonurie classique (ou typique)"
Pour en savoir plus sur "Phénylcétonurie atypique"
Communiqué de presse Georgia Research Tech News ; 28 octobre 2004
Création du site Intégrascol, pour faciliter l’intégration et la scolarisation des enfants malades ou handicapés
Intégrascol est un nouveau site internet destiné aux enseignants et aux professionnels de l’éducation amenés à accueillir des enfant malades et/ou handicapés. Il propose : une information sur les maladies et/ou handicaps, avec une description des conséquences possibles sur la vie scolaire ; des liens vers d’autres sources d’information et des sites d’associations ; un espace d’échange, d’expériences et de témoignages. Cinq thématiques, dont trois relatives aux maladies rares (la drépanocytose, l’achondroplasie et l’ostéogenèse imparfaite) sont traitées dans la version expérimentale qui devrait progressivement s’enrichir, en partenariat avec Orphanet.
Politique de recherche et de santé
Tests génétiques : un premier étalon international approuvé par l’OMS
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) vient d’approuver un premier étalon international pour un test génétique. Le protocole, élaboré par l’organisme britannique NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control) concerne un test déterminant la présence ou l’absence d’une mutation du facteur V de Leiden, associée à un risque accru de thrombose. "L’utilisation de cet étalon améliorera partout dans le monde l’exactitude et la qualité des résultats d’un test génétique fréquemment utilisé dans les laboratoires", peut-on lire dans le communiqué de presse de l’OMS. A l’avenir, le Comité d’experts de la standardisation biologique devrait approuver d’autres étalons, pour des tests génétiques fréquemment utilisés.
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2004/pr84/fr/
Pour en savoir plus sur "Thrombose portale"
Communiqué de presse OMS ; 17 novembre 2004
Néoplasie endocrine multiple de type 2 : l’intérêt économique du test génétique est établi
La néoplasie endocrine multiple de type 2 (NEM2) est la forme héréditaire du cancer médullaire de la thyroïde (CMT). 90% des prédispositions à ce syndrome peuvent être identifiées par l’analyse du gène RET. Les personnes à risques font alors l’objet d’une surveillance clinique rapprochée, voire d’une thyroïdectomie précoce curatrice. Gilchrist et coll. ont analysé le coût de la recherche de mutations sur RET pour l’ensemble des proches (58 personnes asymptomatiques) de deux individus malades d’une même famille. Quatre d'entre eux présentaient une mutation associée à une prédisposition au NEM2, nécessitant une surveillance clinique rapprochée évaluée à 508 dollars par personne et par an. Une telle surveillance n’est pas nécessaire chez les personnes indemnes de mutation, soit une économie de près de 30 000 dollars. Les calculs des retombées économiques des tests génétiques doivent donc prendre en compte l’argent potentiellement économisé, concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Néoplasie endocrinienne multiple type 2"
Clinical Genetics ; 66(4) : 349-352 ; Octobre 2004
Allemagne : vers une loi autorisant les tests génétiques dans le cadre de certains recrutements
Le gouvernement allemand prépare actuellement un ensemble de mesures relatives à l’ingénierie génétique et aux biotechnologies. Parmi elles, un projet de loi autorisant la réalisation de tests génétiques avant un recrutement, pour certains métiers comme les travaux publics ou les transports en commun pour lesquels une bonne acuité visuelle est recquise. Bien que les tests autorisés soient très limités, l’initiative ouvre la porte à une utilisation plus étendue des tests génétiques dans le cadre de recrutements. Pourtant, le droit du travail allemand interdit toute discrimination basée sur la race, la religion, le sexe, ou les caractéristiques génétiques.
BMJ ; 329 : 940 ; 23 octobre 2004
Lancement d’une campagne internationale de sensibilisation à la drépanocytose
Au début du mois, les premières dames congolaise et sénégalaise ont donné le coup d’envoi d’une campagne internationale de sensibilisation à la drépanocytose. Cette maladie génétique, originairement concentrée en Afrique subsaharienne, concerne aujourd’hui tous les continents du fait des migrations. Le Réseau francophone de lutte contre la drépanocytose (Rfld), créé en 2000 à l’initiative de l’Association Sud Développement, souhaite faire reconnaître la lutte contre la drépanocytose comme une priorité pour les gouvernements et les organisations internationales. Pour ce faire, il projette de créer dans chaque pays en développement, un centre de référence pour la prise en charge de la maladie. Il serait un lieu de formation, d’information, de recherche clinique et épidémiologique et, à l’échelle régionale, un centre de diagnostic biologique et de dépistage. En France, le centre de la drépanocytose de l'hôpital Henri Mondor (Créteil), et le service d'hématologie biologique de l'hôpital Tenon (Paris) viennent d'être labellisés "centre de référence".
Pour en savoir plus sur "Drépanocytose"
Le Quotidien du médecin ; 10 novembre 2004
A la recherche de sponsors pour l’ascension du Kilimandjaro
Une promotion d’élèves de l’école militaire de Coetquidan (Morbihan) envisage l’ascension du Kilimandjaro, en compagnie d’un Saint-Cyrien accidenté de la route et d’une personne atteinte d’une maladie rare. Elle recherche des sponsors, notamment des sociétés impliquées dans les médicaments orphelins, pour financer l’aventure. La Direction de la communication militaire gèrera la couverture médiatique.
Si vous souhaitez vous impliquer financièrement dans cette initiative solidaire, contactez Pierre Mayet : 06 84 20 56 62, ou mayax73@yahoo.fr.
Actualité des associations
Le syndrome de Rett, une maladie génétique
L’Association française du syndrome de Rett vient d’éditer, avec le soutien de la fondation CNP, un ouvrage complet sur le syndrome de Rett. Il a pour objectif de répondre à la détresse des familles, et d’informer les professionnels sur ce syndrome méconnu qui touche 800 à 1000 enfants par an en France. Les grandes problématiques de la maladie sont détaillés : diagnostics clinique et génétique ; prise en charge médicale, paramédicale et éducative ; vie quotidienne de la personne atteinte et de ses proches ; intégration sociale, scolaire, institutionnelle ; vie et fonctionnement de l’association.
400 pages, 10 euros
A commander sur le site http://www.afsr.net ou au 04 68 95 54 05
Pour en savoir plus sur "Rett, syndrome de"
Vivre FM 93.9, une radio parisienne consacrée aux personnes handicapées
Créée par l’Association nationale pour la prévention du handicap et pour l’information, Vivre FM est une radio parisienne pour les personnes handicapées qui émet quotidiennement entre 5h30 et 17h30 sur 93.9. Aux émissions d’actualités générales et spécifiques s’ajoutent des reportages relatifs aux sujets de la vie quotidienne : santé, formation, emploi, allocations, transports, culture, sports...
L’Envol : un centre médicalisé de loisirs pour les enfants malades
Depuis neuf ans, le centre de vacances l’Envol offre de vraies vacances aux enfants atteints de maladies graves (leucémie, cancer, hémophilie, diabète...). Logés au château de Boulains (proche de Fontainebleau), ils peuvent participer à de nombreuses activités (équitation, jeux aquatiques, jardinage, musique, arts plastiques...) tout en étant suivi par un médecin référent, une équipe médicale et paramédicale. Afin de répondre aux demandes de plus en plus nombreuses, le centre prévoit d’accueillir des enfants souffrant d’autres pathologies (comportementales ou rares) et d’ouvrir ses portes toute l’année (actuellement d’avril à septembre). Une structure similaire pourrait prochainement voir le jour dans le sud de la France.
A lire
Le dictionnaire du handicap – 4ème édition
En 350 articles, cet ouvrage aborde l’ensemble des thématiques relatives au handicap : définition des handicaps et des maladies qui les causent ; principaux éléments de la politiques sociale ; prestation, établissements, services et organismes spécialisés ; professionnels oeuvrant auprès des personnes handicapées, différents courants de pensée, méthodes éducatives, approches thérapeutiques et pratiques sociales.
Auteurs : Gérard Zribi, Dominique Poupée-Fontaine
Editions Ensp
352 pages, 32 euros
Colloques et séminaires
Téléthon 2004 et Marche des maladies rares
Comme tous les ans, l'AFM organise le téléthon, une collecte nationale destinée à soutenir la recherche sur les maladies rares, et à améliorer la vie quotidienne des personnes malades. (C'est en partie grâce à la générosité des donateurs du Téléthon qu'Orphanews est produite est diffusée).
A cette occasion, l'Alliance organise la Marche des Maladies Rares le samedi 4 décembre. Elle partira de l'hôpital Broussais (96 bis rue Didot, Paris 14ème) et arrivera au Trocadéro (16ème) en début de soirée, où seront situés le plateau de télévision et une tente d'accueil.
Rassemblement à l'hôpital Broussais à 15 heures.
Outre son côté convivial et festif, la Marche a pour objectif de témoigner de l'existence des maladies rares et de sensibiliser le grand public et les pouvoirs publics sur leurs principales problématiques. Sa réussite dépend essentiellement de la mobilisation de tous. Pour plus de renseignements, appeler le 01 56 53 53 40, ou consulter les sites http://www.alliance-maladies-rares.org et
http://www.telethon.fr.
8th international symposium on myelodysplastic syndromes
http://www2.convention.co.jp/mds8th/
Annonces et découvertes du handicap mental aujourd’hui
Ce colloque scientifique, organisé dans le cadre des « journées de l’Unapei », sera constitué d’interventions de spécialistes, praticiens, femmes et hommes du terrain, personnes déficientes intellectuelles et familles concernées. Trois thèmes principaux seront abordés : découvertes et annonces aux différentes étapes de la vie ; Annonces et modernité : l’accès à l’information ; Annonces : quand, pour qui et comment ? Cet événement est ouvert à toute personne désireuse d’écouter, de participer et d’échanger sur ces sujets.
Programme complet et inscription au 01 44 85 50 50 et sur http://www.unapei.org
Sixth international symposium on preimplantation genetics
http://www.pgdlondon.org/01.htm
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30 Novembre 2004
