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Editorial
Téléthon 2004 : plus de 98 millions d’euros de promesse de dons
Cette année encore, les Français ont répondu présent à l’appel de l’Association Française contre les Myopathies (AFM). A l’occasion du Téléthon qui s’est tenu dans toute la France les 3 et 4 décembre derniers, ils se sont engagés à donner la somme de 98 373 842 euros pour participer à la lutte contre les maladies rares, et plus particulièrement les maladies neuromusculaires. L’AFM remercie tous les participants (donateurs, bénévoles et partenaires) grâce à qui elle pourra continuer à explorer toutes les pistes thérapeutiques potentielles.
L’équipe d’Orphanet, quant à elle, vous souhaite de joyeuses fêtes de fin d’année, et vous donne rendez-vous le 18 janvier prochain.
Nouveautés Orphanet
Orphanet recrute
- Un documentaliste scientifique
- Un éditeur scientifique médecin
- Un éditeur scientifique bilingue anglais pour les embryofoetopathies, l'immunologie, les maladies métaboliques, la néphrologie, l'ORL et l'hématoloqie
- Un éditeur scientifique bilingue anglais pour l'oncologie, la neurologie, les maladies neuromusculaires, la neuropédiatrie, l'ophthalmologie et l'infectiologie
Nouveaux textes
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-PNH.pdf
Pulmonary lymphangiectasia
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-PulmonaryLymphangiectasia.pdf
Ivic syndrome
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-IVIC.pdf
Transmissible spongiform encephalopathies
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-TSE.pdf
Hemoglobin C disease
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-HbC.pdf
Zoom sur...
La cinquième édition de la Marche des maladies rares
Plus de 2 000 personnes venues de toute la France ont bravé le froid et la maladie, le samedi 4 décembre, pour la cinquième Marche organisée par l'Alliance Maladies Rares. Toujours plus d'amis, de familles, de malades, ont marché avec comme mot d'ordre : "les maladies sont rares, mais les malades sont nombreux". Accompagnés de clowns, de prestidigitateurs, de mimes, de jongleurs, de musiciens et de nombreux bénévoles, les participants ont parcouru plus de 8 kilomètres à travers Paris, dans une ambiance de fête. A mi-parcours, une étape à la faculté de médecine de Necker leur a permis de reprendre des forces avant d'arriver au Trocadéro, où se trouvait cette année le plateau du Téléthon.
Une délégation de plus de 200 marcheurs a été accueillie sur le plateau avec cœur, émotion et enthousiasme par Richard Bohringer : "Contre ces maladies, les chercheurs ont avancé, ils marchent le long des chromosomes, parfois à pas de géants, menant à de premières victoires, à de premiers médicaments. Mais ce ne sont que les premiers pas… Il reste trop de souffrances. Beaucoup trop. Il faut que les lueurs d’espoir deviennent feux de joie. Pour la 5ème année, plus déterminés que jamais, ils ont marché à travers Paris, dans le froid et la bonne humeur : malades, familles, amis… Ils ne se résignent pas, ils revendiquent le droit à l’espoir… Bienvenue à la Marche des maladies rares !".
Jacques Bernard, membre du Bureau de l'Alliance, a ensuite pris la parole au nom des marcheurs : "Depuis 5 ans, la Marche des maladies rares est un témoignage en mouvement pour dire non à l'ignorance, l'indifférence, l'inaction. Pour organiser la résistance contre cette équation infernale, nous nous sommes levés à 4, puis à 15, 40 et enfin 135 associations, qui composent aujourd'hui l'Alliance Maladies Rares, créée avec le soutien de l'AFM et donc du Téléthon. Jacques Brel terminait une de ses chansons par cette strophe magique : 'un enfant, ça part en chantant, avec un peu de chance, ça entend le silence et ça pleure des diamants… "Nous continuerons à marcher pour que les enfants pleurent des diamants et pas des larmes de souffrance".
Nouveaux syndromes
Duplication 22q11.2
Article basé sur trois sujets : un père et ses deux enfants.
Signes cliniques : fente palatine, hydronéphrose, caractéristiques dysmorphies mineures (oreilles bas implantées, obliquité vers le bas des fentes palpébrales , micrognathisme, brachymésophalangie).
L’analyse chromosomique met en évidence une duplication de la région 22q11.2, la zone chromosomique délétée dans le syndrome vélo-cardio-facial (syndrome de DiGeorge).
Lire le résumé sur Pubmed
Clinical Genetics ; 65(5) : 400-404 ; Mai 2004
Dystrophie musculaire des ceintures autosomique dominante type 1G
Article basé sur 12 malades d’une famille brésilienne.
Signes cliniques : dystrophie musculaire des ceintures autosomique dominante d’apparition tardive, limitation progressive de la flexion des doigts et des orteils.
Localisation du gène responsable dans la région chromosomique 4p21.
Lire le résumé sur Pubmed
Pour en savoir plus sur "Dystrophies musculaires des ceintures (terme générique)"
European Journal of Human Genetics ; 12(12) : 1033-1040 ; Décembre 2004
Nos gènes se dévoilent
Syndrome de Joubert : l’implication du gène AHI1 confirmé
Dans le syndrome de Joubert, l’absence ou le sous-développement du vermis cérébelleux associé à une malformation du tronc cérébral entraînent une ataxie, des anomalies du rythme respiratoire, une apnée du sommeil, des mouvements oculaires anormaux et une hypotonie. Récemment, Ferland et coll. ont identifié le premier gène impliqué, AHI1 (Abelson helper integration site), codant pour la Jouberin. Les travaux de Dixon-Salazar et coll., publiés dans l’American Journal of Human Genetics, confirment cette découverte : ils ont mis en évidence des anomalies du gène AHI1 dans trois familles consanguines atteintes du syndrome de Joubert. La présence d’une polymicrogyrie corticale (anomalie des circonvolutions cérébrales) chez plusieurs malades, suggère une implication de AHI1 non seulement dans le développement cérébelleux, mais également dans le développement cortical chez l’homme.
Pour en savoir plus sur "Joubert-Boltshauser, syndrome de"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 979-987 ; Décembre 2004
Atrophie optique, ophthalmoplégie, ptosis, et surdité : un syndrome causé par une unique mutation du gène OPA1
En 1984, un syndrome autosomique dominant associant une atrophie optique, une surdité, un ptosis et une ophtalmoplégie a été décrit pour la première fois chez 23 des 96 membres d’une famille américaine. L’équipe de Payne et coll. a analysé le gène OPA1, associé à 90% des atrophies optiques dominantes, de 30 individus de cette famille. Les 18 personnes présentant un phénotype caractéristique portaient une unique mutation ponctuelle sur OPA1. La même anomalie a également été identifiée au sein d’une famille belge non apparentée touchée par le syndrome, étendant ainsi le spectre des pathologies associées aux mutations de OPA1. Les ophtalmologistes prenant en charge des patients atteints d’atrophie optique devraient rechercher une possible surdité associée, en concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Treft sanborn carey syndrome de"
American Journal of Ophthalmology ; 138(5) : 749-755 ; Novembre 2004
Diabète néonatal avec agénésie cérébelleuse et pancréatique : des mutations pathologiques sur le gène PTF1A
D’après une étude européenne, basée sur l’analyse de deux familles pakistanaise et européenne, le diabète néonatal associé à une agénésie cérébelleuse et pancréatique serait lié à des mutations du gène PTF1A, codant pour le facteur de transcription pancréatique alpha-1. Le phénotype des malades observés dans la présente étude suggère que PTF1A, connu pour son rôle dans le développement pancréatique chez les mammifères, est aussi essentiel à la neurogenèse cérébelleuse. Sellick et coll. l’ont confirmé, grâce à l’analyse neuropathologique de souris déficientes en PTF1A. Ils ajoutent que le facteur de transcription pancréatique alpha-1 pourrait aussi être impliqué dans la pathogenèse d’autre anomalies du développement cérébelleux, en dehors du diabète néonatal.
Pour en savoir plus sur "Diabète néonatal"
Nature Genetics ; 36 : 1301-1305 ; Décembre 2004
Déficit en bêta-uréidopropionase : une étiologie génétique mise en évidence
Le déficit en bêta-uréidopropionase est causé par un dysfonctionnement inné de la voie de dégradation de la pyrimidine, perturbant le clivage de la N-carbamyl-bêta-alanine et de l’acide N-carbamyl-bêta-aminoisobutyrique. Chez quatre malades présentant des anomalies neurologiques et des taux extrêmement élevés en ces deux composés dans le fluide cérébrospinal et l’urine, Van Kuilenburg et coll. ont découvert trois anomalies du gène UPB1, codant pour la bêta-uréidopropionase (deux mutations d’épissage et une mutation faux-sens). Chez la bactérie Escherichia coli, l’expression du gène portant la mutation faux-sens induit la synthèse d’une enzyme mutante inactive. L’acidurie N-carbamyl-bêta-amino des 4 patients étudiés, due à un déficit en bêta-uréidopropionase, semble donc liée aux mutations du gène UPB1, en concluent les auteurs.
Human Molecular Genetics ; 13(22) : 2793-2801 ; 15 novembre 2004
Epilepsie et retard mental lié à l’X : CDKL5, un nouveau gène en cause
Des anomalies du gène CDKL5 (Cyclin-Dependant Kinase-Like 5) sont associées à des pathologies couplant épilepsie et retard mental. C'est la conclusion commune des travaux de deux équipes de recherche, suite à l’analyse génétique de malades dont le phénotype sévère recoupait en partie celui d’autres troubles du développement neurologique (syndromes de Rett et d’Angelman). Les spectres phénotypiques associés aux mutations de MECP2 (responsables du syndrome de Rett) et CDKL5 se chevauchant, il est possible que les deux gènes soient impliqués dans une voie pathogénique commune.
Lire les travaux de Tao et coll.
Lire les travaux de Weaving et coll.
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 1079-1093 ; Décembre 2004The American Journal of Human Genetics ; 75 : 1149-1154 ; Décembre 2004
Maladies neurodégénératives associées à un parkinsonisme : la protéine LRRK2 jouerait un rôle central
Une équipe allemande a identifié, parmi les membres de six familles touchées par un parkinsonisme à début tardif autosomique dominant, six mutations pathogènes sur le gène codant pour la protéine LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2). Les autopsies du cerveau des patients décédés porteurs de ces anomalies, ont révélé une dégénérescence du système dopaminergique (caractéristique de la maladie de Parkinson) accompagnée des signes caractéristiques de plusieurs pathologies distinctes : démence à corps de Lewy, dégénérescence nigrale, paralysie supranucléaire progressive-like, maladie d’Alzheimer, maladie du neurone moteur. LRRK2 joue vraisemblablement un rôle central dans la pathogenèse de plusieurs maladies neurodégénératives associées au parkinsonisme, en concluent les auteurs qui travaillent à présent à identifier la fonction exacte de cette protéine, dans l’espoir de découvrir des cibles thérapeutiques potentielles.
Neuron ; 44(4) : 601-607 ; 18 novembre 2004
Maladie de Kawasaki : l’hypothèse d’un gène de susceptibilité sur le chromosome X est posée
La maladie de Kawasaki (MK), ou "syndrome lympho-cutanéo-muqueux", est une vascularite infantile des artères de moyen et petit calibre, touchant principalement les enfants de moins de 5 ans et plus fréquemment les garçons. Le pronostic est généralement bon, mais dans 15 à 25% des cas, se constituent des anévrismes coronaires qui peuvent engager le pronostic vital à court terme. Bien que des études épidémiologiques suggèrent l’existence de facteurs génétiques, l’étiologie de la maladie reste encore inconnue. Onouchi et coll. ont mis en évidence une région chromosomique probablement impliquée en Xq26. Sur ce locus, l’implication du ligand CD40 est suspectée, des travaux antérieurs ayant démontré qu’il était fortement exprimé au cours de la phase aiguë de la MK, et qu’il était lié au développement de lésions artérielles coronaires. Les chercheurs ont montré qu’un polymorphisme de l’intron 4 du gène CD40L, bien qu’aussi courant chez les sujets atteints de la maladie de Kawasaki que chez les témoins, était significativement plus fréquent lorsqu'on s'intéressait aux hommes atteints d’une MK avec lésions artérielles (25,9% contre 15,1% chez les témoins). Cette variation était très rare dans une population caucasienne témoin (0,7%). Ces résultats suggèrent un rôle du gène CD40L dans la pathogenèse des lésions artérielles coronaires, et pourrait expliquer le fait que la MK touche plus fréquemment les hommes.
Pour en savoir plus sur "Kawasaki, maladie de"
European Journal of Human Genetics ; 12(12) : 1062-1068 ; Décembre 2004
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
Déficit multiple en hormone hypophysaire : mise au point d’un modèle expérimental murin
Les déficits combinés en hormones hypophysaires sont causés en majorité par des mutations du gène Prop1, codant pour un facteur de transcription nécessaire au développement de la glande hypophysaire antérieure. Nasonkin et coll. démontrent que les souris invalidées pour le gène Prop1, présentant une hypoplasie pituitaire et un développement retardé de l’axe gonadotrope, constituent un excellent modèle des déficits combinés en hormones hypophysaires. De plus, les déficits hormonaux résultant de l’absence de Prop1, induisent des problèmes endocrines secondaires et un taux élevé de mortalité périnatale par détresse respiratoire. Ainsi, ces animaux pourraient également être utiles pour tester l’efficacité de certaines molécules pharmaceutiques dans la prise en charge de la détresse respiratoire néonatale, concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Hormone hypophysaire, déficit multiple en"
Human Molecular Genetics ; 13(22) : 2727-2735 ; 15 novembre 2004
Syndrome myasthénique congénital : développement d’un modèle de souris atteignant l’âge adulte
Le récepteur de l’acétylcholine AChR, impliqué dans la propagation de l’influx nerveux au niveau de la jonction neuromusculaire, est constitué de cinq sous-unités : deux alphas, une bêta, une delta, et une gamma, remplacée par epsilon à l’âge adulte. Dans la majorité des cas, le syndrome myasthénique congénital, caractérisé dans sa forme sévère par une atteinte des muscles oculomoteurs, des muscles du visage, des muscles fléchisseurs de la nuque, des muscles des ceintures, des muscles du tronc et des muscles respiratoires, est du à une mutation du gène codant pour la sous-unité epsilon de ce récepteur. Cependant, contrairement à l’homme qui survit, les souris invalidées pour ce gène décèdent entre 10 et 14 semaines. Cossins et coll. ont obtenu des souris knockout pour la sous-unité epsilon, exprimant la sous-unité gamma de manière constitutive. Ces animaux transgéniques atteignent l’âge adulte tout en présentant les signes caractéristiques de la myasthénie congénitale humaine. Outre le développement d’un meilleur modèle animal de la maladie, ces résultats démontrent que la sous-unité epsilon de AChR n’est pas nécessaire à une survie à long terme, et qu’une stratégie thérapeutique basée sur une "up-regulation" de la sous-unité fœtale gamma (pour palier à la déficience de la sous-unité adulte epsilon)pourrait être bénéfique aux malades.
Pour en savoir plus sur "Myasthénique congénital, syndrome"
Human Molecular Genetics ; 13(23) : 2947-2957 ; 1er décembre 2004
Un modèle expérimental pour la céroïde-lipofuscinose type 5
Les céroïde-lipofuscinoses constituent un ensemble d’encéphalopathies infantiles caractérisées par une accumulation neuronale de lipopigments autofluorescents. Les huit formes distinctes sont dues à des mutations sur les locus CLN1 à CLN8. Une équipe finlandaise a mis au point un modèle murin expérimental de la céroïde lipofuscinose type 5 CLN5 (variant Janski-Bielchwsky, ou forme de Lake et Cavanagh, ou forme juvénile précoce). Ces souris, porteuses d’une délétion au niveau de l’exon 3 du gène Cln5, perdent la vision et présentent une accumulation de composants autofluorescents dans le système nerveux central et les tissus périphériques. Comme dans la maladie humaine, l’ultrastructure du matériel accumulé est anormale, et il y a une perte de neurones GABAergiques dans certaines régions cérébrales. Dans le cerveau, l’expression de gènes impliqués dans la neurodégénérescence et la réponse immunitaire est altérée. Enfin, les gènes des composants structuraux de la myéline sont sous-exprimés, ce qui concorde avec l’hypomyélinisation observée chez les humains atteints de CLN5.
Pour en savoir plus sur "Céroïde-lipofuscinose neuronale"
Human Molecular Genetics ; 13(23) : 2893-2906 ; 1er décembre 2004
Syndrome Main-Pied-Utérus : HOXA13 est synthétisée normalement, puis dégradée
Le syndrome main-pied-utérus est une malformation congénitale dominante touchant les parties distales des membres et le tractus génitourinaire. Il est dû, dans certains cas, à une expansion de polyalanine sur l'une des trois répétitions de trinucléotides présentes sur le gène HOXA13. Innis et coll. ont réalisé une recombinaison homologue dans des cellules souches embryonnaires de souris, afin d’étudier l’effet de l’expansion par 10 résidus alanine d’une des répétitions de trinucléotides du gène HOXA13. Ils n’ont pas pu discerner les souris mutantes des souris n'exprimant plus le gène HOXA13. De plus, malgré une transcription, un épissage, et une synthèse normales, la concentration en HOXA13 était réduite dans les bourgeons de membres des animaux mutés. Les auteurs en déduisent que la perte de fonction de la protéine HOXA13, responsable du syndrome Main-Pied-Utérus, est probablement liée à une dégradation excessive.
Pour en savoir plus sur "Main pied uterus syndrome"
Human Molecular Genetics ; 13(22) : 2841-2851 ; 15 novembre 2004
Maladies neurodégénératives à corps de Lewy : le transfert du gène de la bêta-synucléine à l’étude
L’accumulation d’alpha-synucléine dans le système nerveux central est vraisemblablement responsable des maladies neurodégénératives associées à la formation de corps de Lewy (maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy). Une thérapie génique, fondée sur le transfert d’un gène capable de bloquer l’accumulation d’alpha-synucléine, constitue donc une alternative potentielle aux approches actuelles basées sur le transfert de vecteurs exprimant des gènes anti-apoptotiques, des facteurs neurotrophiques ou des enzymes des systèmes dopaminergiques. La bêta-synucléine, l’homologue non amyloïdogénique de l’alpha-synucléine, est capable de bloquer l’agrégation de l’alpha-synucléine in vivo et in vitro. Son gène codant a récemment été identifié comme candidat potentiel pour la thérapie génique. Des chercheurs américains l’ont testé sur des souris atteintes d’une démence à corps de Lewy, associée à une forte accumulation d’alpha-synucléine dans le néocortex et l’hippocampe. L’injection intracérébrale d’un vecteur lentiviral porteur du gène humain de la bêta-synucléine chez ces animaux, a réduit la formation des inclusions d’alpha-synucléine, et diminué l’accumulation de la protéine dans les synapses. Par des expériences complémentaires, Hashimoto et coll. ont mis en évidence une augmentation de l’activité de Akt, une molécule participant à la neuroprotection, probablement par l’intermédiaire d’une liaison avec la bêta-synucléine. Le transfert du gène de la bêta-synucléine constitue donc une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives à corps de Lewy.
Pour en savoir plus sur "Démence à corps de Lewy"
Pour en savoir plus sur "Parkinson, formes génétiques, maladie de"
Gene Therapy ; 11(23) : 1713-1723 ; Décembre 2004
Adrénoleucodystrophie liée à l’X : le transporteur ALDR constitue une cible thérapeutique potentielle
L’adrénoleucodystrophie liée à l’X, caractérisée par une démyélinisation progressive du système nerveux central associée à une insuffisance surrénale périphérique, est causée par la perte de fonction du transporteur péroxysomal ALD. Les souris knockout pour le gène ALD développent une forme d’apparition tardive de la maladie, l’adrénomyéloneuropathie, dont l’évènement pathologique initial est un dommage axonal, suivi d’une atteinte démyélinisante cérébrale. Dans la présente étude, Pujol et coll. montrent que ce phénotype peut être modulé en jouant sur le niveau d’expression de ALDR, un gène paralogue de ALD codant pour un transporteur similaire. En effet, la sur-expression de ALDR chez des souris ALD(-) prévient l’accumulation toxique d’acides gras à très longues chaînes ainsi que l’apparition des signes de neurodégénérescence. De plus, les animaux doublement mutés ALD(-) et ALDR(-) développent la maladie plus tôt et de manière plus sévère. Ces résultats mettent en évidence une redondance dans la fonction des deux transporteurs, et permettent de définir ALDR comme une éventuelle cible thérapeutique pour le traitement de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X.
Pour en savoir plus sur "Adrénoleucodystrophie liée à l'X"
Human Molecular Genetics ; 13(23) : 2997-3006 ; 1er décembre 2004
Recherche clinique
Syndrome d’Angelman : une variabilité phénotypique corrélée à certaines anomalies génétiques
Le syndrome d’Angelman est un trouble sévère du développement neurologique lié à différentes anomalies génétique sur le chromosome 15 : une microdélétion 15q11-q13 d'origine maternelle, une disomie uniparentale paternelle (DUP), une mutation du gène UBE3A, ou une anomalie de l'empreinte se traduisant par un défaut isolé de la méthylation. Une équipe brésilienne a étudié la variabilité de phénotype de 49 patients présentant différentes délétions et 9 patients ayant une DUP. Aucune différence phénotypique majeure n’est mise en évidence entre les deux grandes classes de délétions, BP1-BP3 et BP2-BP3. Tous les malades présentant une délétion BP2-BP3 ont une absence complète de vocalisation, alors que 38,1% des sujets portant une délétion BP2-BP3 sont capables de prononcer des syllabes compréhensibles. Ces observations suggèrent que les gènes présents dans la région chromosomique délimitée par BP1 et BP2 (NIPA1, NIPA2, CYF1P1 et GCP5) participent à la sévérité des troubles du langage. Chez les sujets porteurs d’une délétion, l’incidence des troubles de la déglutition et de l’hypotonie est plus élevée que dans les cas de DUP. De plus, les enfants présentant une DUP se distinguent par une meilleure croissance, des crises plus rares voire absentes, une microcéphalie moins fréquente, une ataxie moins marquée et des capacités cognitives supérieures. Du fait de l’existence de ce phénotype modéré, associé à la disomie uniparentale, le syndrome d’Angelman pourrait être globalement sous-diagnostiqué, concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Angelman, syndrome d'"
European Journal of Human Genetics ; 12(12) : 987-992 ; Décembre 2004
Acidémie isovalérique : une mutation associée à une forme modérée, voire asymptomatique
Dans l’acidémie isovalérique autosomique récessive, un déficit en enzyme isovaléryl-CoA déshydrogénase conduit à l’accumulation des dérivés de l’isovaléryl-CoA. Ces molécules sont détectables par spectrométrie de masse en tandem, rendant possible le dépistage néonatal de la maladie. Le gène IVD, codant pour l’isovaléryl-CoA déshydrogénase, a été analysé chez 19 sujets malades diagnostiqués via le dépistage néonatal. La mutation A282V a été retrouvée sur 47% des allèles mutés (à l’état homozygote ou hétérozygote), en particulier chez des malades présentant un phénotype modéré. En outre, Ensenauer et coll. ont identifié six sujets en bonne santé, apparentés aux malades porteurs d’une mutation A282V, présentant un génotype identique et une empreinte biochimique caractéristique d’une acidémie isovalérique. Ainsi, il existe un nouveau phénotype de l’acidémie isovalérique, modéré et potentiellement asymptomatique, associé à la présence de la mutation A282V sur l’un ou les deux allèles du gène IVD. Ces résultats ont des implications significatives au niveau de la prise en charge et du conseil génétique des individus diagnostiqués par dépistage néonatal. Ils révèlent notamment la nécessité d’un génotypage du gène IVD dans les premières étapes de suivi.
Pour en savoir plus sur "Acidémie isovalérique"
The American Journal of Human Genetics ; 75 : 1136-1142 ; Décembre 2004
Hyperglycinémie sans cétose : un pronostic moins favorable chez les filles
L’hyperglycinémie sans cétose est une maladie autosomique récessive due à une perturbation du système hépatique de clivage de la glycine. Elle se caractérise généralement par une apnée néonatale, une léthargie, une hypotonie et des crises, évoluant vers un retard psychomoteur sévère. En s’aidant d’un questionnaire envoyé à 170 familles touchées par la maladie, Hoover-Fong et coll. ont pu définir l’histoire naturelle de la maladie. Ils ont recueilli les données de 65 malades (26 garçons et 29 filles) issus de 58 familles. Un tiers était décédé : 8 filles en période néonatale, 12 garçons (âge moyen de 2,6 ans) et 2 filles (avant un mois) plus tard. Les crises, touchant 90% des sujets, apparaissent souvent dès le premier mois. Un corps calleux anormal et/ou une hydrocéphalie sont associés à un développement des capacités motrices et de la parole particulièrement pauvres. Parmi les 25 patients ayant dépassé l’âge de trois ans, 10, tous des garçons, sont capables de marcher et de prononcer/mimer des mots. Ainsi, il existe une différence garçon-fille inattendue dans l’hyperglycinémie sans cétose, en terme de mortalité et de développement. Parmi les malades survivant à la période néonatale (2/3), plus de 20%, majoritairement des garçons, seront susceptibles de marcher et de communiquer par des sons ou des signes.
Pour en savoir plus sur "Hyperglycinémie sans cétose"
Neurology ; 63 : 1847-1853 ; 23 novembre 2004
Urticaire familiale au froid : un antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 pour prévenir les crises inflammatoires
L’urticaire familial au froid se caractérise par l'apparition, après une exposition au froid, d'un rash cutané, d'arthralgies, d'inflammation oculaire et de fièvre. La protéine en cause est la cryopyrine qui, dans sa forme mutée, active anormalement la caspase 1, entraînant la libération d’interleukine 1, à l’origine de la symptomatologie. Selon les travaux de Hoffmann et coll., l’administration d’un antagoniste du récepteur de l’interleukine-1, avant une exposition au froid, préviendrait les signes cliniques et les modifications biochimiques et hématologiques chez les patients atteints d’urticaire familial au froid. L’essai, réalisé sur un échantillon de quatre malades, nécessite confirmation à plus grande échelle.
Pour en savoir plus sur "Urticaire familiale au froid"
The Lancet ; 364 : 1779-1785 ; 13 novembre 2004
Maladie de Crohn : l’anticorps anti-interleukine-12 ne donne pas de bénéfices significatifs
Les lésions inflammatoires de la maladie de Crohn résultent d’une hyperactivation du système immunitaire intestinal en réponse à des facteurs environnementaux inconnus, chez des personnes génétiquement prédisposées. Les stratégies thérapeutiques à l’étude reposent sur l’utilisation d’agents bloquant la production de cytokines clés. Un anticorps anti-interleukine 12 (Ac anti-IL12), en particulier, s’est avéré capable de prévenir la maladie de Crohn et de guérir sa forme active chez la souris. Cette molécule a fait l’objet d’un essai clinique de phase II randomisé en double insu, contrôlé par placebo, dans quinze centres situés aux Etats-Unis, en Allemagne et aux Pays-Bas. Si le taux de réponse est bon pendant les sept semaines de traitement par la dose la plus élevée d’Ac anti-IL12, le traitement n’améliore pas le taux de rémission. En outre, il n’y a plus de différence significative des taux de réponse entre le groupe traité et le groupe placebo après 18 semaines de suivi. Ainsi, l’anticorps anti-IL12, s’il semble être actif contre les inflammations associées à la maladie de Crohn, ne procure pas de bénéfices significatifs à long terme dans le cadre de l’essai clinique ici présenté.
Pour en savoir plus sur "Crohn, maladie de"
NEJM ; 351(20) : 2069-2079 ; 11 novembre 2004
Etude clinique sur l’entraînement physique dans la maladie de McArdle : une équipe française recherche des volontaires
L’Unité de recherche du Pr Bruno Eymard, basée à l’Institut de Myologie de l’hôpital de la Pitié-Salpetrière à Paris, travaille depuis novembre 2003 sur un protocole thérapeutique concernant la maladie de McArdle. Il consiste à quantifier les effets d’un entraînement physique spécifique de huit semaines sur un vélo d’appartement, visant à diminuer l’intolérance à l’effort qui caractérise la maladie. Son objectif : mettre au point un protocole de conditionnement physique, et améliorer la prise en charge clinique et thérapeutique des patients. Les chercheurs souhaitent recruter des volontaires atteints de cette maladie pour participer à l’étude. L’inclusion d’un patient nécessite une dizaine de déplacements à Paris, répartis sur une période de 4 mois et demi.
Pour se porter volontaire, ou obtenir de renseignements complémentaires, contacter :
Karen Ollivier : 01 42 16 58 71
Valérie Doppler : 01 42 16 58 73
Pour en savoir plus sur "Glycogénose type 5"
Médicaments orphelins
Trois nouvelles désignations orphelines au mois de novembre 2004
Au cours du mois de novembre 2004, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé la désignation orpheline à trois substances médicinales pour les indications suivantes :
- Traitement du myélome mutiple
- Traitement de l’emphysème secondaire à un déficit en alpha-1 antitrypsine
- Traitement de la mucoviscidose
- Traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique
Consulter le registre des désignations orphelines européennes
Publication de l’étude sur la relation entre profitabilité et exclusivité commerciale des médicaments orphelins
A la demande de la Commission Européenne, la société de conseil Alcimed a mené une étude sur la relation entre profitabilité et exclusivité commerciale, sur la base des 11 premiers médicaments orphelins ayant obtenu une AMM européenne (voir Orphanews du 28 septembre 2004). Les éléments recueillis aideront la Commission Européenne à décider dans quelle mesure les médicaments orphelins sont suffisamment profitables après cinq ans de commercialisation, et doivent faire l’objet d’une réduction de leur période d’exclusivité, comme prévu dans l’article 8 de la directive européenne sur les médicaments orphelins.
Panorama des conditions de commercialisation des médicaments orphelins en Europe
Eléments de réflexion visant à permettre l’application de l’article 8.2 du règlement CE n°141/2000 concernant les médicaments orphelins
Prise en charge et thérapie
Evaluation de l’intérêt du dépistage de l’infection à cytomégalovirus chez la femme enceinte en France
L’infection à cytomégalovirus (CMV) de la femme enceinte peut être responsable d’infection congénitale pouvant se compliquer dans certains cas de séquelles potentiellement graves. Un groupe de travail nommé par l’Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé a mené une évaluation de l’intérêt du dépistage de l’infection à CMV, sa pertinence faisant encore l’objet de controverses en raison de la fréquence des formes asymptomatiques. Les experts sont parvenus aux conclusions suivantes :
- Le dépistage sérologique systématique de l'infection à CMV pendant la grossesse n'est pas justifié en 2004.
- Un dépistage en pré-conceptionnel ou ciblé sur une population à risque ne semble pas pertinent (dimension large de la population, incertitudes sur les infections secondaires).
- Dans tous les cas, l'information concernant des mesures d'hygiène universelles doit être donnée aux femmes enceintes et, si un dépistage sérologique a été réalisé, un diagnostic de séroconversion chez la femme enceinte doit conduire à une prise en charge spécialisée par un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal.
Lire le document de l’ANAES
Pour en savoir plus sur "Infection congenitale au cytomegalovirus"
Politique de recherche et de santé
Valider les découvertes de la recherche publique valorisables pour attirer les industriels
A l’issue de la première réunion du Conseil stratégique pour les industries de santé, le 29 septembre dernier, des moyens pour mettre en oeuvre une attractivité croissante de la France en matière de recherche et d’innovation ont été engagés. Le Premier Ministre a notamment annoncé la mise en place d’un fonds doté de cins millions d’euros "dédié à la validation de découvertes de la recherche publique, pour qu’elles soient valorisables par les entreprises de santé". Ce montant devrait être doublé en 2006, a indiqué François d’Aubert, le ministre délégué à la recherche. Le ministère délégué à la recherche contactera les chercheurs institutionnels susceptibles d’être financés pour un projet de "valorisation et de maturation", destiné à rendre leurs travaux plus attractifs pour les industriels.
Lire le communiqué de presse
Il n'y aura pas de convention internationale sur le clonage humain
Le mois dernier, la sixième commission de l’Assemblée Générale de l’Organisation des Nations Unies (ONU), en charge du dossier sur le clonage humain, a abandonné l’idée de légiférer sur la question. En effet, s'il existe un consensus sur la nécessité d'interdire le clonage reproductif, les pays restent fortement divisés quant à l'autorisation de son utilisation à des fins thérapeutiques. L’ONU s’oriente aujourd'hui vers la mise au point d’une "déclaration", moins contraignante, laissant chaque Etat libre de légiférer. Un groupe de travail, chargé d’en élaborer le contenu, devrait rapidement être désigné, pour un vote programmé dans trois mois.
BMJ ; 329 : 1258 ; 27 novembre 2004
L’organisation mondiale de la santé en faveur d'un registre mondial des essais cliniques
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) souhaite créer un portail Internet offrant un accès facile à l’ensemble des registres d’essais cliniques dans le monde. Elle compte ainsi éviter la duplication des essais, et rendre l’information plus accessible aux chercheurs, journalistes, gouvernements et grand public. En prenant en charge ce registre global, l’OMS entend également définir des standards sur la nature des informations à inclure dans les registres. Cependant, certains obstacles, notamment financiers, sont pressentis, particulièrement en ce qui concerne l’incorporation des données issues des pays développés. L’OMS a soumis son projet au cours du sommet ministériel sur la recherche en santé qui s’est tenu du 16 au 20 novembre dernier, à Mexico City.
Report to the World Health Organization (WHO) on a plan for international registration of controlled trials
Nature ; 432 : 137 ; 11 novembre 2004
Le gouvernement américain encourage ses citoyens à enquêter sur leur histoire familiale en terme de santé
Lorsqu’on connaît les antécédents familiaux d’un sujet, il est plus facile de déterminer les facteurs de risque d’une maladie, et par la suite, de la prévenir ou de la traiter à un stade précoce. Partant de ce fait, le gouvernement américain a lancé la "Family History Initiative", dont l’objectif est d’encourager chaque citoyen à s’informer sur son histoire familiale. Un outil informatique facile d’utilisation, "My Family Health Portrait" , a été développé à cet effet afin que toute personne puisse aisément créer un "portrait" de la santé de sa famille. Une fois toutes les informations rentrées dans l’ordinateur, l’outil génère une représentation graphique de l’arbre généalogique et des maladies –communes ou rares- transmises d’une génération à l’autre. Des informations particulièrement utiles pour les professionnels de santé.
http://www.hhs.gov/familyhistory/
Financer sa recherche
Angelman Syndrome Foundation offre 200 000 dollars pour financer la recherche sur le syndrome d’Angelman
Angelman Syndrome Foundation est une organisation américaine de familles, cliniciens et professionnels concernés par le syndrome d’Angelman. Elle vient d’annoncer la mise à disposition de 200 000 dollars pour financer les recherches sur le syndrome d’Angelman. La priorité sera donnée aux projets pilotes destinés à tester de nouvelles hypothèses sur la pathogenèse ou de nouveaux traitements de la maladie. Les chercheurs de tous les pays peuvent se porter candidats, le financement maximum s’élevant à 80 000 dollars. Les lettres d’intention doivent être envoyées avant le 15 janvier 2005.
Pour tout renseignement, contacter Joseph Wagstaff : (704) 355-6091 ou joseph.wagstaff@carolinashealthcare.org
Pour en savoir plus sur "Angelman, syndrome d'"
Décrypthon 2004 : partager les capacités informatiques pour accélérer la recherche
En 2004, l’AFM, IBM et le CNRS ont décidé de lancer un nouveau projet ambitieux : la mise au point d’une plate-forme de grid-computing disponible pour 3 ans pour plusieurs programmes scientifiques. Le démarrage effectif des phases de calcul est prévu début 2005. Cette plate-forme de calculs partagés entre ordinateurs doit permettre d’accélérer le développement des connaissances dans le cadre de la biologie et plus particulièrement celles des maladies neuromusculaires. Un premier appel d’offre est ouvert à tous les programmes de recherche en biologie, sous réserve qu’il nécessite de gros besoins informatiques avec une proportion raisonnable et justifiée de partage des calculs ou de données, et qu’il présente à terme, une application à grande échelle. Ils doivent porter sur le développement des connaissances liées directement ou indirectement aux maladies neuromusculaires, telles que la complexité en biologie, la protéomique ou la génomique.
Les lettres d’intention sont à renvoyer avant le 21 janvier 2005 à ao-decrypthon@ml.renater.fr
Consulter le texte de l’appel d’offres
Le Prix Line Pomaret Delalande récompense une recherche sur la sarcoïdose
Makoto Miyara, chercheur au sein du laboratoire Inserm U543, a mis en évidence une augmentation de la concentration sanguine en lymphocytes T régulateurs chez les patients atteints de sarcoïdose, une maladie inflammatoire rare touchant principalement les poumons. Une découverte qui devrait faciliter le diagnostic de la maladie et améliorer la compréhension de ses mécanismes. Pour cette recherche, jugée originale et novatrice, Makoto Miyara a reçu le prix Line Pomaret Delalande, qui lui permettra de poursuivre ses travaux pendant trois ans.
Pour en savoir plus sur "Sarcoïdose"
Actualité des associations
Guide d'accompagnement à la vie associative et chemins partagés
L’Alliance Maladies Rares vient de publier le "Guide Alliance Maladies Rares d’accompagnement à la vie associative", conçu pour aider les responsables d’associations dans leurs démarches quotidiennes. Couvrant des thèmes divers (démarches administratives et juridiques, actions de communication, gestion de la comptabilité, relations avec les adhérents, recherche de ressources, etc.), il est accompagné de nombreux témoignages de responsables d’associations, membres de l’Alliance Maladies Rares, ainsi que de conseils.
Pour plus d'informations, contacter l’Alliance Maladies Rares au 01 56 53 53 40
http://www.alliance-maladies-rares.org/
A lire
Pediatric CNS tumors
Nalin Gupta, A. Banerjee, D. Haas-Kogan
Edition : Springer Verlag
283 pages, 129,95 euros
Cet ouvrage est une revue détaillée des tumeurs du système nerveux chez l’enfant, mettant l’accent sur les données biologiques et les traitements associés à chaque type.
Regard éthique : La recherche biomédicale
Edition du Conseil de l'Europe, collection Regard Ethique
180 pages, 15 euros
Le Conseil de l'Europe publie dans sa collection "Regard Ethique" un nouvel ouvrage retraçant l’évolution de l’éthique de la recherche biomédicale et détaillant les grands dossiers, comme les problèmes posés par le recueil du consentement, la sélection des participants aux recherches ou les recherches sans bénéfice direct pour ces derniers. Il aborde également des points spécifiques comme le recours aux placebos, les essais cliniques de nouveaux médicaments ou les essais thérapeutiques en cancérologie, avant d’étudier les réponses à toutes ces questions, apportées par les principaux textes et codes d’éthique internationaux et nationaux.
Colloques et séminaires
L’enfant porteur de maladie rare : quel parcours, quel avenir ?
Cette journée scientifique, organisée par l’Association Française de Promotion de la Santé Scolaire et Universitaire (APFSSU), s'adresse particulièrement aux associations de malades.
Contact : claude.bravard@libertysurf.fr
APFSSU : 242 boulevard Voltaire- 75011 PARIS
Programme de la journée.
XXIX journées du Club de Conseil Génétique de langue française
Programme
Inscriptions auprès de Martine Le Merrer : 01 44 49 51 57, lemerrer@necker.fr
Journées de neurologie de langue française
Principaux thèmes abordés : pathologie infectieuse et système nerveux, neuropathies périphériques, neurologie et grossesse, épilepsie, traitement de la démence.
Organisateur scientifique : Pr Lucien Rumbach 03 81 66 90 90
http://www.b-c-a.fr/f_manifsdirect.cgf?ID=142
Le syndrome d’Asperger et l’autisme de haut niveau
Programme et inscriptions
5th European Cytogenetics Conference
http://www.eca2005madrid.com/home.php
8th meeting of the World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders
http://nationaljewish.org/education/sarcoidosis4.html
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14 Décembre 2004
