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Editorial
Le GIS-Institut des maladies rares soutient 39 nouveaux projets de recherche en 2005
Le GIS-Institut des maladies rares vient de publier les résultats de son appel d’offres 2004 destiné à développer les recherches sur les maladies rares. Trente neuf projets seront ainsi financés en 2005. Ils ont été retenus parmi les 79 dossiers reçus, à l’issue d’une évaluation rigoureuse réalisée par le conseil scientifique du GIS-Institut des maladies rares et des experts extérieurs. Ces nouveaux projets s’inscrivent dans les 4 axes de recherche privilégiés cette année par le GIS :
1. La mise en place de nouveaux réseaux et la constitution de bases de données informatisées permettant la collecte sécurisée d’informations nécessaires à des fins de recherche ;
2. Les projets à visée thérapeutique pré-clinique faisant notamment appel au développement de cibles biologiques, de modèles cellulaires ou animaux et au criblage de molécules ;
3. Les projets de recherche en santé publique, épidémiologie, sociologie et économie de la santé en relation avec les maladies rares et les médicaments orphelins ;
4. Un thème libre pour tout projet relatif aux maladies rares.
Ainsi, depuis sa création en 2002, le GIS-Institut des maladies rares soutient
- environ 120 réseaux et projets de recherche sur des pathologies très diverses et couvrant des aspects très variés de la recherche : identification des gènes, compréhension des mécanismes, recherches diagnostiques et thérapeutiques, sciences humaines et sociales.
- Le développement d’une trentaine de modèles animaux de maladies rares grâce à un partenariat avec la clinique de la souris de Strasbourg dirigée par Pierre Chambon.
- La recherche de nouvelles cibles et molécules thérapeutiques, grâce à un partenariat avec la chimiothèque nationale, dirigée par Marcel Hibert, et les plates-formes de criblage.
- ERDITI, un partenariat européen public/privé pour faciliter l’accès des chercheurs aux molécules de l’industrie pharmaceutique ayant un intérêt thérapeutique potentiel.
Le nombre et la qualité des dossiers reçus, la mobilisation de la communauté scientifique et des associations de malades pour développer de nouveaux projets, témoignent de la dynamique suscitée par la création du GIS-Institut des maladies rares. Une dynamique qui, nous l’espérons, devrait s’amplifier et se développer dans la durée grâce au plan national maladies rares 2005-2008.
Consulter la liste des projets retenus
Nouveaux textes
Cirrhotic cardiomyopathy
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-CirrhoticCardiomyopathy.pdf
Mazabraud syndrome
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Mazabraud.pdf
Corticosteroid-sensitive aseptic abscess
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-aseptic-abscesses.pdf
Nouvelles associations
France Choroidémie
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=57975
Zoom sur...
Marie-Hélène Boucand, médecin rééducateur atteinte d'un syndrome d'Ehlers Danlos
Alors qu’elle venait juste de fêter son quarantième anniversaire, Marie-Hélène Boucand a dû affronter un diagnostic sévère, un syndrome d’Ehlers Danlos, remettant en cause sa vie actuelle et ses projets futurs. Cette maladie héréditaire du tissu conjonctif, rare, est due à une anomalie du collagène. Les tissus et les organes des malades se déforment beaucoup. Leurs articulations sont souvent douloureuses et se luxent fréquemment. Leurs vaisseaux sont fragilisés (des hématomes surviennent spontanément). Leur cicatrisation cutanée est difficile, et leur système digestif est perturbé. En poste en tant que médecin auprès de personnes présentant des lésions cérébrales, Marie-Hélène a été contrainte de mettre fin à sa carrière prometteuse après la découverte de sa maladie. Dans un livre récemment publié, "le corps mal-entendu", elle partage ses sentiments car dire, c’est ouvrir la porte au regard d’un autre, c’est savoir aussi que je ne suis pas seule dans le combat et qu’un autre en est le témoin. Dire, c’est accepter la survenue d’un chemin imprévu, c’est croire en l’efficacité de la parole confiée et échangée. Dire, c’est le lien de la fraternité, de l’amitié, de la solidarité. C’est s’ouvrir à une Espérance qui me dépasse et que je ne connais pas encore…
En voici quelques extraits :
Au sein de la médecine de rééducation, j’avais choisi de m'occuper des personnes cérébro-lésées. Je m’acharnais à comprendre les troubles du langage et traduire des expériences qui n’avaient plus les mots pour se dire. Un désir profond d’être présente là où l’insupportable souffrance se vivait. M’obstiner à reconnaître que la vie était là, malgré tout. J’ai toujours eu du mal à me réjouir de la vie reçue, donnée. En reconnaître les signes même minimes chez l’autre, m’aidait à les reconnaître chez moi. Une vraie petite école, au jour le jour, dans les événements des plus simples aux plus étonnants.
[...]
Nous nous sommes vraiment connues pour mes 40 ans. Heureuse, je fêtais cet anniversaire avec des amis et tu as fait irruption dans ma vie. Réservée au début puis plus présente, tu n’as pas cessé de frapper à ma porte. Et tu t’es révélée.
Insidieuse, perfide, tenace, têtue, traître, obsédante, violente, cruelle, tu es là et tu m’épuises. Tu essaies de me détruire - et tu y arrives parfois à force de persévérance !... Par tes attaques multiples, répétées, incessantes, lancinantes, tu touches tout mon corps. J’ai la sensation de ne plus avoir d’espace de liberté, tu dévastes tout sur ton passage : mes articulations qui se luxent au moindre effort, mon appareil digestif nécessitant l’ablation du colon, mes vaisseaux qui ne savent plus bien retenir le plasma et se craquellent au moindre choc… tu fais mal. Tu limites de plus en plus mon autonomie, un peu plus chaque jour. Tu me fatigues, m’épuises, me morcelles, m’émiettes...
Liée à la vie même, à ma naissance, tu es là parce que je suis née avec mon bagage génétique. Une simple erreur de décryptage et te voilà en scène ! Tu t’es infiltrée dans l’histoire de ma famille. Tu as déjà provoqué la mort chez d’autres amis malades.
Tu es plus forte que moi et le combat est inégal. Mais nos mots ne sont pas identiques. Les miens sont ceux de la parole et veulent te dénoncer. Toi, tu n’utilises pas ces mots-là, tu ne peux pas. C’est là ma force.
Maladie qui m’habite, tu me fais mal et tu le sais. Je te hais. Contre toi ces quelques pages, pour trouver la force et le courage d’élever ma voix contre toi et de gagner.
[...]
J’ai eu souvent ce sentiment que l’évocation de ce que je vivais était reçue comme une plainte. Et c’est une réelle souffrance pour moi : une valeur ajoutée à la parole, qui, progressivement m’interroge sur la limite de pouvoir prendre le risque de partager, en vérité, des événements difficiles et récurrents. Le souci de ne pas être trop lourde pour les autres est devenu constant. L’exigence de ne pas « en rajouter » est fondamentale.
J’ai envie de nous inviter tous à accepter que l’autre puisse dire sa souffrance, en apprenant simplement à l’entendre, à l’écouter, à être présent à la parole dite, en acceptant de renoncer à notre désir de vouloir toujours "tout faire".
« Le corps mal-entendu », Marie-Hélène Boucand, Collection Vie Chrétienne, 112 pages, 13 euros.
Bon de commande
Pour en savoir plus sur "Ehlers-Danlos type classique, syndrome d'"
Nouveaux syndromes
Syndrome otofacial avec malformations de la ligne médiane
Article basé sur deux sœurs malades.
Signes cliniques : petit retard du développement, petite taille, microcéphalie, saillie des bosses frontales, hyperplasie modérée des arcades sourcilières, racine nasale large, petites oreilles bas-implantées, palais ogival, petit nez, difficultés d’audition.
Transmission autosomique récessive probable.
Lire le résumé sur Pubmed
The American Journal of Medical Genetics ; 132A(4) : 398-401 ; 4 janvier 2005
Ataxie cérébelleuse avec paralysie de l’élévation du regard, neuropathie et crises épileptiques
Article basé sur 3 frères et sœurs nés d’une union consanguine.
Signes cliniques : ataxie d’apparition précoce, dysarthrie, crises généralisées tonico-cloniques, paralysie de l’élévation du regard, neuropathie sensorielle, cognition normale. La recherche de mutations exclut la responsabilité des gènes impliqués dans les ataxies récessives, permettant de conclure en la présence d’une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse autosomique récessive d’apparition précoce.
Lire le résumé sur Pubmed
Neurology ; 64 : 142-144 ; 11 janvier 2005
Nos gènes se dévoilent
Syndrome de Rett : la perte d’empreinte du gène DLX5 expliquerait certains signes cliniques
Le syndrome de Rett touche principalement les filles et se caractérise par un trouble grave et global du développement du système nerveux central. Il a été lié à des mutations du gène MeCP2, codant pour une protéine dont le rôle est de contrôler l’expression d’autres gènes du développement. Selon les travaux de Horike et coll., DLX5 est une cible potentielle de MeCP2. D’une part, son expression est perturbée dans le cerveau de souris invalidées pour le gène MeCP2. D’autre part, alors que le gène DLX5 est normalement soumis à l’empreinte parentale (expression limitée à l’allèle maternelle), il est exprimé à partir des deux allèles dans les lymphoblastes de patientes, induisant une surproduction de la protéine. DLX5 participe au contrôle de la production des enzymes de synthèse du neurotransmetteur GABA (acide gamma-aminobutyrique). Sa perte d’empreinte liée aux mutations de MeCP2, pourrait donc altérer l’activité des neurones gabaergiques, expliquant certaines caractéristiques du syndrome de Rett. Les chercheurs sont allés plus loin, démontrant que la perte d’empreinte de DLX5 résulte de l’absence d’une boucle de chromatine silencieuse, dont la formation nécessite une protéine MeCP2 normale.
Pour en savoir plus sur "Rett, syndrome de"
Nature Genetics ; 37 : 31-40 ; Janvier 2005
L’acidurie 2-hydroxyglutarique est due à des anomalies du gène de la 2-hydroxyglutarate déshydrogénase
Une équipe internationale vient d’identifier un gène responsable de l’acidémie 2-hydroxyglutarique, une maladie neurométabolique diagnostiquée sur la base d’un taux élevé en 2-hydroxyglutarate dans les fluides corporels, et dont les signes cliniques sont : un retard du développement, une épilepsie, une hypotonie, et certaines caractéristiques dysmorphiques. Le gène, mis en cause chez deux patients, code pour la 2-hydroxyglutarate déshydrogénase, une enzyme convertissant le 2-hydroxyglutarate en 2-kétoglutarate. Si la pathophysiologie de la maladie reste encore inconnue, l’identification d’un gène responsable permet d’étendre la diagnostic prénatal actuel -mesure de la concentration en 2-hydroxyglutarate dans le liquide amniotique- à l’analyse ADN dans les familles à risques, en concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Acidurie 2-hydroxyglutarique"
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 358-360 ; Février 2005
La dysplasie ostéoglophonique liée à des mutations du gène FGFR1
Des mutations activatrices des gènes codant pour les récepteurs 1 à 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR1-3) sont responsables de différents troubles de la croissance squelettique. En général, les anomalies des gènes FGFR1 et FGFR2 sont en cause dans les syndromes impliquant une craniosténose, alors que les nanismes sont liés à des mutations de FGFR3. D’après une étude de White et coll., le nanisme ostéoglophonique, qui combine ces deux types de signes cliniques (craniosténose, arcade sourcilière proéminente, arête nasale déprimée, nanisme rhizomélique et lésions osseuses non ossifiantes) serait dû à des mutations faux-sens du gène FGFR1. La protéine correspondante pourrait donc jouer un rôle dans le contrôle de la croissance des os longs.
Pour en savoir plus sur "Nanisme osteoglophonique"
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 361-367 ; Février 2005
Epilepsie myoclonique néonatale avec suppression-burst : un transporteur mitochondrial du glutamate impliqué
En analysant 4 enfants atteints d’épilepsie sévère néonatale avec "suppression-burst", une équipe internationale a identifié une mutation faux-sens pathogène sur le gène (SLC25A22) d’un des deux transporteurs mitochondriaux du glutamate, un neurotransmetteur excitateur du cerveau. Trois observations issues d’études complémentaires confirment l’implication de ce gène : l’oxydation du glutamate est déficiente dans des cultures de fibroblastes des malades ; dans des protéoliposomes reconstitués, le transport et l’échange de glutamate ne sont pas catalysés par la protéine mutée ; au cours du développement humain, le gène SLC25A22 est spécifiquement exprimé dans le cerveau, au niveau des zones supposées participer à la genèse et au contrôle des crises myocloniques. En suggérant l’existence d’un lien moléculaire entre le métabolisme mitochondrial du glutamate et l’épilepsie myoclonique, Molinari et coll. ouvrent une nouvelle voie de recherche sur la pathogenèse des épilepsies sévères néonatales avec "suppression-burst".
Pour en savoir plus sur "Encéphalopathie épileptique infantile précoce"
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 334-339 ; Février 2005
Epilepsie myoclonique progressive d'Unverricht-Lundborg : un nouveau locus en cause dans une forme précoce
La maladie d’Unverricht-Lundborg (ULD) est la forme la plus fréquente (type 1) d’épilepsie myoclonique progressive. Caractérisée par des crises myocloniques et une dysfonction neurologique progressive incluant démence et ataxie, elle est causée dans la majorité des cas par une mutation du gène de la cystatine B, situé sur le locus EPM1 (chromosome 21). Une équipe australienne a étudié une famille arabe, chez qui huit sujets présentaient une épilepsie myoclonique progressive de type Unverricht-Lundborg mais dont l’âge d’apparition moyen était de 7,3 ans, alors qu'elle est normalement de 11 ans. Aucune mutation du gène de la cystatine B n’a été identifiée. En revanche, le locus EPM1B, situé sur le chromosome 12, semble impliqué. Il ne contient aucun gène en cause dans les autres formes d’épilepsie myoclonique progressive (maladie de Lafora, notamment), ni de gènes liés à la cystatine B. Les auteurs en déduisent qu’ils ont identifié une nouvelle forme de cette maladie, liée au locus EPM1B.
Pour en savoir plus sur "Epilepsie myoclonique progressive type Unverricht-Lundborg"
Brain ; Publication en ligne avancée ; 5 janvier 2005
Calcinose tumorale avec hyperphosphatémie : des mutations de FGF23 en cause dans certains cas familiaux
La calcinose tumorale, caractérisée par un dépôt de matériel calcique dans les tissus mous péri-articulaires, peut s’accompagner d’une hyperphosphatémie. Elle est parfois causée par des mutations du gène GALNT3 (voir Orphanews du 15/06/04). Un phénotype inverse - défaut de minéralisation du cartilage de croissance et de l'os, anomalies de l'homéostasie phosphocalcique- se présente dans les rachitismes hypophosphatémiques, causés dans certains cas par des anomalies du gène du facteur de croissance fibroblastique 23 (FGF23). Chez un sujet atteint d’une calcinose tumorale sans mutation de GALNT3, Benet-Pages et coll. ont mis en évidence une mutation homozygote de FGF23. Des analyses complémentaires démontrent une sécrétion faible, voire absente de la protéine normale, probablement responsable d’une diminution de sa fonction. Outre la mise en évidence d’une nouvelle anomalie génétique en cause dans la calcinose tumorale, les chercheurs ont démontré que les mutations de FGF23 observées dans la calcinose tumorale et les rachitismes hypophosphatémiques, ont des conséquences opposées sur l’homéostasie du phosphate.
Pour en savoir plus sur "Calcinose tumorale"
Pour en savoir plus sur "Rachitisme vitamino-résistant"
Human Molecular Genetics ; 14(3) : 385-390 ; 1er février 2005
Retard mental non syndromique lié à l'X : les mutations des JARID1C sont relativement fréquentes
D’après une récente étude prospective, une grande majorité des mutations associées aux retards mentaux liés à l’X semblent concentrées dans trois régions particulières du chromosome X : Xq28, Xp22.1-p21.3, et la zone proximale Xp. Une équipe internationale, ayant déjà identifié deux gènes pathogènes dans la zone Xp (PQBP1 et FTSJ1), vient d’en découvrir un troisième : JARID1C. Sur 210 familles de malades ayant fait l’objet d’un criblage systématique des gènes exprimés dans le cerveau, sept présentaient une mutation de JARID1C. La protéine correspondante contient plusieurs motifs de liaison à l’ADN, suggérant une implication dans la régulation transcriptionnelle et le remodelage de la chromatine, deux mécanismes défectueux dans plusieurs autres formes de retard mental. Présentes dans 2,8% des cas, les mutations de JARID1C constituent une cause relativement commune de retards mentaux liés à l’X, en concluent les auteurs.
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 227-236 ; Février 2005
Maladie de Dent : une étiologie commune avec le syndrome de Lowe
La maladie de Dent (ou syndrome de Fanconi rénal, avec néphrocalcinose et calculs rénaux) est une maladie héréditaire très rare, liée à l'X, révélée dans l'enfance ou à l'âge adulte par différentes anomalies de la fonction rénale. Des mutations pathogènes du gène CLCN5, codant pour un canal chlore, sont fréquemment en cause mais n’expliquent pas tous les cas, suggérant une hétérogénéité génétique de la maladie. Dans 5 parmi 13 familles de sujets présentant les caractéristiques de la maladie de Dent sans mutations de CLCN5, Hoopes et coll. ont effectivement mis en évidence des anomalies du gène codant pour la phosphatase OCRL1, déjà impliqué dans le syndrome de Lowe (ou syndrome oculocérébrorénal). En dehors d’une atteinte rénale, le syndrome de Lowe se distingue fortement de la maladie de Dent : cataracte bilatérale congénitale, décalcification du squelette et retard mental en sont les signes caractéristiques. Ainsi, comme de plus en plus de recherches le démontrent, des anomalies moléculaires similaires peuvent induire des pathologies de phénotypes éloignés, rendant les démarches diagnostiques de plus en plus complexes.
Pour en savoir plus sur "Lowe, syndrome de"
Pour en savoir plus sur "Dent, maladie de"
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 260-267 ; Février 2005
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
Syndrome de Netherton : une souris modèle lève le voile sur les évènements pathogéniques de la maladie
Le syndrome de Netherton, caractérisé par un érythème généralisé avec desquamation, et des manifestations allergiques et inflammatoires sévères, menace le pronostic vital en période néonatale. Il est causé par des mutations du gène SPINK5, conduisant en l’absence complète de LEKTI, un inhibiteur de protéase exprimé dans la couche granuleuse de l’épiderme (située sous la couche cornée). Descargues et coll. ont développé un modèle expérimental chez la souris, en inactivant les deux copies du gène SPINK5. Chez ces animaux, la couche cornée se détache du reste de l’épiderme, en raison de la dégradation des desmosomes, les systèmes d’adhésion qui lient la couche cornée à la couche granuleuse. Plus précisément, il apparaît qu’en l’absence d’inhibition par LEKTI, les protéases de l’épiderme sont hyperactives et dégradent un des composants clés des desmosomes : la desmogléine 1. LEKTI joue donc un rôle majeur dans le contrôle du processus de desquamation de l'épiderme en modulant la dégradation de ses structures d'attachement. Partant de ces résultats, deux stratégies thérapeutiques sont déjà à l’étude : l’utilisation de fragments recombinants de la protéine LEKTI pour palier à l’absence de cet inhibiteur ; l’inhibition des protéases hyperactives par des molécules chimiques de synthèse.
Pour en savoir plus sur "Netherton, syndrome de"
Nature Genetics ; 37 : 56-65 ; Janvier 2005
Maladies de surcharge en acide sialique : les mécanismes moléculaires expliquent le variabilité phénotypique
La maladie de surcharge en acide sialique libre est causée par une anomalie de la protéine sialine, dont un rôle dans le transport lysosomal de l’acide sialique est suggéré. Dans sa forme sévère (ISSD : Infantile Sialic Acid Storage Disease), elle se présente dans la petite enfance par une hypotonie, une hépatosplénomégalie souvent associée à une ascite, des traits un peu grossiers, des anomalies osseuses, une atteinte motrice très grave, un retard mental et des convulsions. Le pronostic vital est mauvais. Dans sa forme modérée (maladie de Salla), elle débute dans la première année par une hypotonie suivie d’une spasticité, d’une ataxie, et d’un retard psychomoteur. Les malades vivent jusqu’à l’âge adulte avec un retard mental profond. Après avoir confirmé le rôle de la sialine dans le transport transmembranaire de l’acide sialique, une équipe américaine a mis en évidence une corrélation génotype-phénotype expliquant l’hétérogénéité phénotypique de la maladie de surcharge en acide sialique libre : dans les formes sévères, la majorité des mutations observées conduisent à une sialine totalement inactive, alors que les mutations liées à des formes modérées induisent la synthèse de protéines fonctionnelles ayant une activité réduite. Ces résultats permettent d’envisager des stratégies thérapeutiques basées sur l’augmentation de l’expression ou de la stabilité de la sialine.
Pour en savoir plus sur "Surcharge en acide sialique libre, maladie de"
Journal of Biological Chemistry ; 280 : 1408-1416 ; 14 janvier 2005
Recherche clinique
Syndrome du cri du chat : la corrélation génotype-phénotype approfondie
Le syndrome du Cri du Chat, caractérisé par un cri monochromatique aigu, un retard de la parole, une dysmorphologie faciale, ainsi qu'un retard mental et psychomoteur variables, résulte d’une délétion de taille variable (5-40 Mb) du bras court du chromosome 5 (5p-). Zhang et coll. ont réalisé une hybridation génomique comparative afin de localiser les modifications génétiques chez 94 sujets malades présentant les signes caractéristiques du syndrome du cri du chat. Leurs analyses confirment les données de publications antérieures identifiant les régions du chromosome 5p associées au cri, au retard de langage, et aux caractéristiques dysmorphiques. La sévérité du retard mental dépend de la taille de la délétion 5p, sauf dans 2/3 des cas les plus sévères où le phénotype est dû non seulement à la délétion, mais également à des aberrations du nombre de copies. Pour les malades uniquement concernés par la délétion 5p, trois régions chromosomiques (MRI I à III) ont un effet distinct sur le retard mental. Si la délétion comprend MRI, le retard mental est modéré. Si elle est restreinte à MRII, une région proximale de MRI, le retard mental est plus léger. Enfin, si elle ne concerne MRIII, aucun phénotype particulier n’est observé. Cependant, le retard mental s’accentue pour les délétions incluant MRI, et s’étendant progressivement à MRII et/ou MRIII. Et il est profond lorsque ces trois régions sont délétées simultanément.
Pour en savoir plus sur "Délétion 5p"
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 312-326 ; Février 2005
Syndrome de Churg-Strauss : un essai clinique en faveur d’un traitement associant immunoglobulines et plasmaphérèses
Le syndrome de Churg-Strauss est une maladie systémique caractérisée par de l'asthme, des infiltrats pulmonaires transitoires, une hyperéosinophilie, et une vascularite systémique. Le traitement actuel, relativement lourd, associe de la cortisone à hautes doses et des immunosuppresseurs. Selon un essai clinique italien réalisé sur 18 malades, le traitement classique (immunosuppresseurs et corticoïdes) associé à des immunoglobulines intraveineuses et des plasmaphérèses pendant 12 mois, entraînerait une rémission à long terme de la maladie.
Pour en savoir plus sur "Churg-Strauss, syndrome de"
Annals of Rheumatic Disorders ; 63 : 1649-1654 ; Décembre 2004
Cardiomyopathie dilatée de l’enfant : un traitement potentiel par l'hormone de croissance
Les cardiomyopathies dilatées se traduisent par une augmentation de volume des ventricules du cœur avec apparition et aggravation progressive des signes d’insuffisance cardiaque. Chez l’enfant, elles sont rares et majoritairement familiales. Dans les modèles expérimentaux et chez les adultes en insuffisance cardiaque, l’hormone de croissance permet d’améliorer la fonction cardiaque. McElhinney et coll. ont réalisé un essai clinique afin d’étudier l’effet d’une telle approche thérapeutique sur les cardiomyopathies dilatées de l’enfant. Les huit participants, atteints d’une cardiomyopathie dilatée associée depuis plus de six mois à une dysfonction cardiaque, ont été randomisés pour recevoir un traitement conventionnel, ou un traitement conventionnel et l’hormone de croissance humaine recombinante. Une tendance à l’amélioration de la fonction cardiaque est observée chez les sujets recevant l’hormone de croissance, et semble persister après l’arrêt du traitement. Des études supplémentaires sur un plus grand nombre d’enfants sont nécessaires pour confirmer ou infirmer cet effet bénéfique.
Pour en savoir plus sur "Cardiomyopathie dilatée familiale"
Pediatrics ; 114 : e452-e458 ; 4 octobre 2004
Dystrophie musculaire de Duchenne : un futur essai clinique international sur les traitements par corticostéroïdes
Le dernier workshop de l'ENMC, qui s'est déroulé du 3 au 5 janvier 2005, a détaillé les modalités du futur essai international multicentrique destiné à évaluer l'effet des corticoïdes dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Les 26 participants venant de divers pays (Belgique, Canada, France, Italie, Pays-Bas, Suède, Royaume-Uni, USA) ont décidé de tester quatre types de prescriptions (0.75mg/kg/jour de prednisone, 0.9mg/kg/jour de deflazacort, 0.75mg/kg/jour de prednisone avec 10 jours de prise suivi de 10 jours d'arrêt, et 0.5mg/kg/jour de prednisone) le tout pendant 3 ans, au minimum, avec un suivi sur 10 ans. Au début de l'étude, le critère d'évaluation principal sera la capacité ou le temps mis par l'enfant pour se relever du sol et se mettre en position debout. Le critère principal d'évaluation à long terme, sera le maintien de la marche. D'autres fonctions telles que la capacité respiratoire seront également mesurées. En ce qui concerne la kinésithérapie, les conseils diététiques et la gestion des troubles comportementaux, des groupes de travail vont élaborer les règles de conduite à tenir, consultables sur le site de l' ENMC. Bien que l'essai ne puisse pas commencer avant 18 mois, cela ne doit pas empêcher les prescriptions de stéroïdes chez les enfants atteints de DMD.
Sur la même thématique, des américains ont relu, résumé et classifié la littérature internationale relative à l’effet des corticostéroïdes (prednisone et deflazacort) dans la myopathie de Duchenne, afin de proposer des recommandations d’utilisation et des orientations pour les recherches futures. Leurs conclusions sont les suivantes :
- Les effets de la prednisone sur la force et la fonction musculaires chez les garçons atteints de myopathie de Duchenne sont démontrés, et ce traitement devrait être proposé à un dosage de 0,75 mg/kg/jour.
- Si des effets secondaires (prise de poids, gonflement du visage) nécessitent une diminution du dosage, la prednisone permettra une amélioration moindre, mais significative, jusqu’à 0,3 mg/kg/jour.
- Le deflazacort donne les mêmes bénéfices, mais les études sont insuffisantes pour conclure si ses effets secondaires sont moins sévères que ceux de la prednisone. Il peut être utilisé dans les pays où il est disponible, à un dosage de 0,9 mg/kg/jour.
- Les traitements par corticostéroïdes doivent être proposés en connaissance des risques potentiels. De plus, les bénéfices et les effets secondaires doivent être régulièrement surveillés.
Pour en savoir plus sur "Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker"
Neurology ; 64 : 13-20 ; Janvier 2005
Actualités AFM
Neutropénies congénitales : Analyse des facteurs de risque de myélodysplasies, leucémies et décès par infection
Les neutropénies congénitales sont un groupe de pathologies hétérogènes, induisant des épisodes infectieux à répétition, de localisations variables. L’utilisation du facteur de croissance granulocytaire G-CSF à partir des années 1988, seul traitement efficace à l’exception de la transplantation médullaire, a profondément modifiée la prise en charge de ces patients et relancée les recherches dans ce domaine. Dans le même temps, l’évaluation de la tolérance à long terme de ce traitement est apparue nécessaire, en particulier concernant le risque de transformation leucémique, déjà connue dans ces pathologies. La nécessité de prendre en compte l’hétérogénéité des maladies et des traitements a rendu indispensable la mise en place de registres de patients en 1993-1994, aussi bien aux USA, dans les autres pays d’Europe, qu’en France. A ce jour, les informations du registre international ont fourni un taux cumulatif de transformation leucémique (environ 10%), et n’ont pas montré de lien entre le délai après mise sous G-CSF et la transformation leucémique. De ce fait, la récente publication des données du registre français apparaît originale, car les différents facteurs de risque de transformation leucémique ont pu être tous étudiés.
Analysant 231 patients, dont 101 neutropénies congénitales sévères, 60 neutropénies cycliques, 15 patients avec glycogénose Ib, et 55 patients avec syndrome de Shwachman-Diamond, le registre français des neutropénies a observé un taux de transformation leucémique de 8 % à 20 ans. Seuls les sujets atteints de neutropénie congénitale ou du syndrome de Shwachman-Diamond développent le cancer. Les déterminants de la transformation leucémique retrouvés sont la maladie sous jacente, les caractéristiques représentant la sévérité de la neutropénie, et l’intensité du traitement par G-CSF. Concernant l’exposition au G-CSF, la durée de recul après le début du traitement n’est pas associée au risque leucémique. Cependant, il est montré que les patients atteints de neutropénie congénitale, qui sont exposés aux doses les plus fortes pour une durée élevée (en raison d’une susceptibilité infectieuse particulièrement importante), ont un risque accru de développer une leucémie. Dans ces cas particuliers, on peut considérer l'existence d'un "effet G-CSF" sur la transformation leucémique.
Donadieu et coll. montrent également que les patients neutropéniques sont exposés à un risque de mortalité par infections assez élevé, et que le G-CSF les protège de ce danger. Ainsi, dans une approche bénéfice – risque, il ne semble pas recommandable d’interrompre un tel traitement, à moins d’envisager une transplantation médullaire dans les cas les plus sévères.
Pour en savoir plus sur "Shwachman-Diamond, syndrome de"
Pour en savoir plus sur "Kostmann, syndrome de"
Haematologica ; 90 : 45-53 ; Janvier 2005
Essais cliniques : l’industrie pharmaceutique s’engage à plus de transparence, sur la base du volontariat
Quatre associations pharmaceutiques internationales (IFPMA-International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations; EFPIA-the European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations ; JPMA-the Japanese Pharmaceutical Manufactures Association ; PhRMA-the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) ont donné leur accord pour publier les données relatives à tous les essais cliniques de leurs médicaments en cours d’évaluation. Ils ont accepté d’inclure ces informations dans :
- des registres d’essais cliniques. Ils recenseront l’ensemble des essais cliniques prévus ou en cours, concernant l’évaluation du bénéfice thérapeutique d’une substance. Les essais devront être signalés dans un délai maximal de 21 jours après le début du recrutement des participants, avec les informations de base permettant aux patients et aux cliniciens de connaître la procédure d’inclusion. (exemple : le registre américain www.clinicaltrials.gov)
- des bases de données de résultats des essais cliniques terminés. Elles contiendront les résultats résumés des essais relatifs aux substances thérapeutiques autorisées et commercialisées dans au moins un pays. Ces données devront être soumises un an maximum après la première commercialisation de la substance évaluée.
Les informations pourront être mises en ligne sur les sites propres des sociétés pharmaceutiques, ou sur des sites internet indépendants.
L’initiative, intéressante, risque cependant d’être limitée par son caractère volontaire, regrettent certains spécialistes de la question.
http://www.efpia.org/4_pos/sci_regu/Clinicaltrials2005.pdf
Anomalies congénitales : une classification étiologique pour la recherche épidémiologique
S’il existe une classification des anomalies congénitales basée sur les régions du corps (ICD : International Classification of Diseases and Related Health Problems) et permettant une comparaison correcte entre les registres d’anomalies individuelles, cet outil n’est pas adapté aux épidémiologistes intéressés par les données étiologiques. Afin de palier à ce manque, une équipe londonienne a développé un outil hiérarchique pour classifier les anomalies congénitales à des fins épidémiologiques, parallèlement mais indépendamment de la classification ICD. Il est divisé en huit catégories : Chromosome (anomalies chromosomiques non balancées, visibles au microscope), Microdélétion (anomalies chromosomiques submicroscopiques incluant les microdélétions, les disomies uniparentales et les mutations d’empreinte), Tératogène (tératogènes connus et infections prénatales), Nouveau dominant (nouvelles mutations dominantes), Familial (pathologies familiales), Syndrome (syndromes non familiaux et non chromosomiques), Isolé (anomalies isolées), Multiple (anomalies multiples et associations). Wellesley et coll. remarquent qu’un système de classification similaire constitué de six catégories (chromosome, génétique, tératogène, syndrome, isolé, multiple) a été récemment proposé par le centre américain de prévention des anomalies congénitales, confirmant la pertinence de leurs travaux. Nous pensons que notre classification étiologique des anomalies congénitales constitue un système simple, robuste et reproductible pour une utilisation en recherche étiologique et épidémiologique, concluent les auteurs.
Journal of Medical Genetics ; 42 : 54-57 ; Janvier 2005
Médicaments orphelins
Cinq nouvelles désignations orphelines au mois de décembre 2004
Au cours du mois de décembre 2004, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé la désignation orpheline à cinq substances médicinales pour les huit indications suivantes :
- Traitement du cancer pulmonaire à petites cellules
- Traitement des syndromes myélodysplastiques
- Traitement de la leucémie myéloïde aiguë
- Traitement de la leucémie myéloïde chronique
- Traitement des tumeurs stromales gastrointestinales malignes
- Traitement du lymphome à cellules du manteau
- Traitement du lymphome folliculaire
- Traitement de la polypose adénomateuse familiale
Consulter le registre des désignations orphelines européennes
Bilan français 2004 des avancées thérapeutiques : plusieurs médicaments orphelins reconnus
Pour la sixième année consécutive, la pilule d’Or, la plus haute distinction du palmarès annuel de la revue Prescrire n’a pas été décernée. Cependant, quatre médicaments ont été inscrits au tableau d’honneur, dont le stiripentol (Diacomit, laboratoire Biocodex), pour le traitement de l’épilepsie myoclonique sévère chez le nourrisson. Quatre autres médicaments ont été cités au palmarès, dont Tracleer pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire et Aldurazyme pour celui de la mucopolysaccharidose de type I.
Le syndicat des industries pharmaceutiques (Leem) a également dressé un bilan de l'année passée, mettant en évidence 52 améliorations thérapeutiques, dont 6 concernent les maladies rares :
- Arava contre le rhumatisme psoriasique
- Velcade contre le myélome multiple
- Aldurazyme contre la mucopolysaccharidose
- Cerezyme contre la maladie de Gaucher
- Novoseven contre la thrombasthénie de Glanzmann
- Ventavis contre l’hypertension artérielle pulmonaire
Nouveaux médicaments et avancées thérapeutiques en 2004
http://www.prescrire.org/
Prise en charge et thérapie
Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 : l'analyse de NEM1 n'est pas justifiée chez tous les sujets suspects
La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) se caractérise typiquement par une hyperplasie ou des tumeurs parathyroïdiennes, du pancréas endocrine, de l’anté-hypophyse, des cellules gastriques et des cellules neuroendocrines. Sa pénétrance est de 52% et 100%, à 20 et 60 ans respectivement, soulignant l’importance du dépistage des personnes prédisposées. Cependant, les mutations du gène de prédisposition NEM1 ne sont pas spécifiquement associées aux néoplasies endocriniennes multiples, et certains signes cliniques cités ci-dessus ne sont pas nécessairement liés à une NEM1. L’analyse génétique systématique de NEM1 chez les personnes présentant une tumeur endocrine sporadique, très coûteuse, est donc inappropriée. Partant des résultats de la recherche de mutations de NEM1 chez 150 sujets présentant des signes suspects, Cardinal et coll. publient des critères cliniques pour l’identification des patients justifiant une telle analyse génétique. Ils proposent qu’une analyse de routine du gène NEM1 soit réalisée pour tous les cas de néoplasie endocrinienne multiple classique (néoplasie familiale dans au moins deux types de cellules endocrines), d’hyperparathyroïdisme familial, et d’hyperparathyroïdisme sporadique associé à un autre symptôme de la NEM1. Ils suggèrent également que ce test génétique soit mené chez les sujets de moins de 30 ans présentant un hyperparathyroïdisme sporadique et une hyperplasie multiglande.
Pour en savoir plus sur "Néoplasie endocrinienne multiple type 1"
Journal of Medical Genetics ; 42 : 69-74 ; Janvier 2005
Hypertension artérielle pulmonaire : une même prise en charge convient aux formes familiale et idiopathique
Une équipe française a comparé les phénotypes des formes familiale et idiopathique de l’hypertension artérielle pulmonaire, afin de confirmer qu’une stratégie diagnostique et des principes thérapeutiques identiques sont applicables. Les seules différences observées concernent l’âge d’apparition (31 +/- 15 ans pour la forme familiale, contre 45 +/- 18 ans) et la réponse vasodilatatrice, absente dans les cas familiaux. Un même protocole thérapeutique est donc applicable dans les deux formes, en concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Hypertension artérielle pulmonaire primitive"
Revue des maladies respiratoires ; 21 : 909-915 ; Novembre 2004
Lupus érythémateux cutané : un point sur les différentes approches thérapeutiques
Le lupus érythémateux cutané chronique, généralement caractérisé par des lésions érythémateuses discoïdes, peut être traité par différents médicaments. Un dermatologue américain a repris la littérature internationale des 25 dernières années et évalué, selon les niveaux d’évidence, les différents médicaments utilisés dans cette dermatose chronique. Ses conclusions sont les suivantes :
- la photoprotection est essentielle et doit toujours être recommandée au patient, avec une sélection des filtres anti-UVB les plus efficaces.
- Certains antipaludéens tels que la chloroquine, dont l’intérêt thérapeutique a été démontré, constituent le traitement oral de référence du lupus. Pour optimiser leur efficacité, le tabagisme doit être proscrit. De même, les corticoïdes locaux et les corticoïdes injectables intra lésionnels constituent des éléments essentiels du traitement.
En revanche, les autres stratégies proposées dans la prise en charge du lupus cutané chronique n’ont pas fait l’objet d’une évaluation rigoureuse. Il s’agit notamment de la dapsone, de la salazopyrine, de l’auranofine, de la phénytoïne, des rétinoïdes, des différents agents cytotoxiques et des cytokines.
Pour en savoir plus sur "Lupus érythémateux cutané"
British Journal of Dermatology ; 151(4) : 731-736 ; Octobre 2004
Politique de recherche et de santé
L'Assemblée adopte le projet de loi sur le handicap
L'Assemblée adopte le projet de loi sur le handicap
L'Assemblée nationale a adopté mardi 18 janvier, en deuxième lecture, le projet de loi pour l'égalité des droits et des chances des personnes handicapées par 364 voix contre 163 et 2 abstentions. Le texte sera soumis à une commission mixte paritaire (14 députés et sénateurs) avant son adoption définitive en février.
Les mesures prévues par le projet de loi seront mises en oeuvre après la publication des 80 décrets d'application. Le budget de financement de ce projet de loi (850 millions d'euros) sera issu de la suppression d'un jour férié.
Quelles sont les mesures principales de ce projet ?
- Le droit à compensation : c'est la mesure phare. Une nouvelle prestation de compensation s'ajoutera aux aides existantes, pour prendre en charge les conséquences du handicap sous forme d'aide technique ou humaine.
- Le guichet unique : le texte prévoit la création de maisons départementales du handicap qui seront des guichets uniques permettant aux personnes handicapées et à leur famille d'obtenir des informations sur leurs droits et de simplifier leurs démarches administratives.
- Les ressources : les députés ont adopté un amendement de Anne-Marie Montchamp, secrétaire d'Etat aux personnes handicapées, qui octroie des ressources supplémentaires aux bénéficiaires de l'allocation pour adulte handicapé (AAH). Une "garantie de ressources" de 140 euros par mois s'ajoutera aux 587 euros de l'AAH pour les adultes handicapés dans l'incapacité de travailler. Leurs ressources mensuelles devraient ainsi atteindre 80% du Smic net.
- L'accessibilité : un délai maximal de 10 ans est fixé pour rendre accessibles aux personnes handicapées les transports en commun, les immeubles d'habitation et les lieux publics.
- L'école : le texte de loi pose "le principe de l'inscription de droit des enfants et adolescents handicapés dans l'école de leur quartier" tout en permettant une inscription simultanée dans un établissement spécialisé. La décision finale en matière d'orientation reviendra aux parents.
http://www.assemblee-nationale.fr/12/ta/ta0371.asp
Actualités AFM ; 21 janvier 2005
Financer sa recherche
Appel d’offres de la Fondation française pour la Recherche sur l'Epilepsie
La FFRE lance un appel à candidatures pour ses bourses et contrats de recherche 2005 :
- bourses FFRE : toutes recherches sur l'épilepsie (docteur, post-doc - 15 000 € chacune)
- contrats de recherche : toutes recherches sur l'épilepsie (30 000 € chacun)
- prix FFRE : récompense un travail de recherche fondamentale sur l'épilepsie chez l'enfant et l'adolescent (docteur, post-doc - 15 000 €)
Les dossiers de candidature sont disponibles sur le site et/ou au secrétariat de la Fondation.
Date limite de réception des dossiers : 25 mars 2005.
Contact : FFRE, 01 47 83 65 36
Appel d'offres 2005 du programme d'action communautaire dans le domaine de la santé publique
La Commission a lancé l'appel à propositions 2005 destiné à mettre en oeuvre les actions prioritaires définies dans le plan de travail 2005 du programme d'action communautaire (2003-2008). Trois d’entre elles concernent les maladies rares :
- Le renforcement des échanges d’informations déjà pratiqués dans le cadre des réseaux européens d’information existants sur les maladies rares, et l’amélioration de la classification ;
- L’élaboration de stratégies et de mécanismes d’échange d’informations entre les personnes atteintes d’une maladie rare, les volontaires et les professionnels concernés ;
- La définition d’indicateurs de santé appropriés et le développement de données épidémiologiques comparables au niveau européen, en tenant compte de la stratégie ECHI et des normes et méthodes d’EUROSTAT.
Les dossiers sont à renvoyer avant le 15 avril 2005.
Renseignements complémentaires et téléchargement des différents documents sur le site http://europa.eu.int
Recherche clinique sur les médicaments orphelins : la FDA modifie ses conditions de financement
Depuis 1998, la FDA (Food and Drug Administration) soutient financièrement des projets relatifs au développement de médicaments orphelins. Dans un document du 14 janvier 2005, elle annonce la mise en place de nouvelles conditions pour ce programme de financement, en particulier la modification du montant des fonds, du nombre de dates limite d’application (une seule), des critères d’évaluation des projets soumis, ainsi que la nécessité de rédiger une lettre d’intention.
Lire le document décrivant les nouvelles conditions
Plusieurs projets français sur les maladies rares sélectionnés suite au second appel d'offres du 6ème PCRD
Dans le cadre du 6ème programme-cadre de recherche et développement, la commission européenne a accepté de financer neuf nouveaux programmes de recherche et développement en santé humaine de l’Inserm, dont cinq relatifs aux maladies rares :
- Myores : Réseau d’étude de l’expression génique normale et pathologique dans le cadre des dystrophies musculaires en vue du développement de thérapies réparatrices innovantes.
- Neurone : Réseau d’étude de la dégénérescence neuronale en vue du développement de nouvelles approches thérapeutiques dans le cadre des maladies neurodégénératives et du trauma neuronal.
- EuroHear : Projet intégré centré sur l’étude du développement de l’oreille interne et l’identification de marqueurs génétiques relatifs au cas de surdité génétiquement acquise.
- Neurprocf : Projet de développement de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques dans le cadre de la mucoviscidose.
- Therapeuskin : Projet de thérapie génique ex vivo dans le cadre de l’épidermolyse dystrophique bulleuse.
Actualité des associations
Congrès de l’Association Française du syndrome de Gilles de la Tourette
L’Association Française du syndrome de Gilles de la Tourette organise, les 18 et 19 mars 2005 à Paris, un congrès sur les progrès médicaux et carences sociales. Sont concernés les neurologues, pédopsychiatres, neuropsychiatres, enseignants, travailleurs sociaux, administrations et tutelles qui veulent, dans leur travail quotidien, proposer des réponses et des comportements mieux adaptés à ces patients.
Contact : ASFGT, 03 24 59 14 54
http://www.afsgt-tourette-france.org
J’ai une maladie rare : le syndrome de l’X fragile
L’Association Nationale du Syndrome de l’X fragile organise le 2 avril à Toulouse, et le 23 avril à Aurillac, une conférence intitulée « J’ai une maladie rare : le syndrome de l’X fragile ».
Contact : xfragoel@aol.com, 02 33 64 95 17
http://www.xfra.org
A lire
Inborns errors of development : the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis
Charles J. Epstein, Robert P. Erickson, Anthony Wynshaw-Boris
Oxford University Press
1082 pages, environ 220 euros.
The Genetics of renal disease
Frances Flinter, Eamonn Maher, Anand Saggar-Malik
Oxford University Press
568 pages, environ 170 euros.
Colloques et séminaires
1st international conference on rare diseases and orphan drugs
http://www.icord.cc/
Journées Jean Demos de l'Association Française contre les Myopathies
La création des centres de références et la mise en place des essais thérapeutiques nécessitent des échanges entre professionnels sur les pratiques et les difficultés de la prise en charge optimale des patients. L'objectif des journées Jean Demos est d'établir un programme de travail, de recommandations et de bonnes pratiques pour les deux années à venir.
Renseignements : Catherine Guillon (AFM, Pôle Myologie), 01 69 13 21 69
cguillon@afm.genethon.fr
Séminaires Pierre Royer : les sens dans tous leurs états
Ce séminaire annuel de génétique clinique sera consacré aux handicaps visuels et aux surdités.
Programme et inscription
HUGO's Tenth International Human Genome Meeting : From genome to health
http://hgm2005.hgu.mrc.ac.uk
6ème conférence internationale sur la maladie de Rendu-Osler
http://www.amrow.lso-intl.com
28ème congrès européen de la mucoviscidose
http://www.europeancfconference.org
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1 Février 2005