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Editorial
Orphanet a réuni tous ses partenaires européens pour faire le point et re-préciser les missions de chacun
Orphanet, c’est aujourd’hui 18 pays européens qui concentrent leur énergie pour récolter des données nationales relatives aux maladies rares : laboratoires de diagnostic, projets de recherche, essais cliniques, réseaux de professionnels, consultations spécialisées, associations de malades... Un travail de longue haleine, complexifié par les spécificités des systèmes de santé nationaux. Faire régulièrement un état des lieux et rappeler les méthodes de collecte, de validation et d’intégration des données dans Orphanet, est une démarche nécessaire. C’est pourquoi, comme l’an dernier, les partenaires se sont réunis dans les locaux d’Orphanet pour trois jours d’échanges et de réflexion. L’occasion de répondre aux nombreuses questions, de discuter des problèmes rencontrés et des évolutions en cours et à venir.
Nos partenaires : Allemagne, Autriche, Belgique, Chypre, Danemark, Espagne, Estonie, Finlande, Grèce, Hongrie, Irlande, Italie, Lituanie, Pays-Bas, Portugal, Roumanie, Royaume-Uni, Suisse.
Nouveautés Orphanet
Nouveaux textes
Acrodysostosis
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Acrodysostosis.pdf
Nouveaux essais cliniques
Recherches cliniques prévues ou en cours
Etude de phase I/II évaluant l'effet radiosensibilisant du ZarnestraTM chez les patients présentant un glioblastome multiforme
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=58791
Etude clinique et génétique du Syndrome de Currarino
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=59824
S'enregistrer pour être informé des nouvelles recherches cliniques sur une maladie rare
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/home_info.php?file=Eclor&Lng=FR
Zoom sur...
Anne-Catherine Bachoud-Lévi : médecin et chercheur, coordonatrice du centre de référence pour la maladie de Huntington
La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative associant trois types de symptômes : un syndrome choréique, des troubles cognitifs et des troubles psychiatriques. Elle est causée par l’expansion d’un trinucléotide répété sur le gène de la huntingtine. Les consultations spécialisées pour la prise en charge de ces patients particuliers prennent en compte tous les aspects de la maladie : physiques, psychologiques et sociaux.
Anne-Catherine Bachoud-Lévi, neurologue à l’hôpital Henri Mondor (Créteil) témoigne :
"Au cours des deux premières années qui suivent le diagnostic insupportable qu’est celui de la maladie de Huntington, nous tentons de mesurer l’angoisse du patient confronté à son passé – lorsqu’il découvre l’existence d’un secret familial souvent bien gardé – et à son futur. Il faut le remettre dans le fil de sa vie afin qu’il se considère comme "une personne porteuse d'une maladie" et non comme "un malade". Nos patients évoluent tous différemment et nous ne pouvons prédire l’issue pour chacun d’entre eux, même à partir de leurs caractéristiques génétiques. Cette inconnue est une chance, une brèche à partir de laquelle nous pouvons encourager nos patients à construire quelque chose.
Par la suite, nous évaluons précisément les symptômes du malade afin de lui proposer les solutions les plus adaptées. La chorée est traitée par des neuroleptiques, bien que leur efficacité aux différents stades de la maladie soit encore très mal connue. En revanche, il n’existe pas de traitement médicamenteux pour les troubles de l’équilibre. Nous proposons alors des séances de kinésithérapie ou de taï chi chuan, dont les bienfaits sont reconnus par un grand nombre de patients. En ce qui concerne les troubles de l'expression orale, l’orthophonie s’avère plus efficace que les quelques molécules disponibles.
La prise en charge des troubles psychologiques est essentielle : il faut veiller à ce que ces patients souvent violents et déprimés ne se désinsèrent pas de la société, ne s’éloignent pas de leur famille. Avec un bon accompagnement et un traitement symptomatique adapté si nécessaire, ils retrouvent parfois le goût de la vie et recommencent à faire des projets. Nous avons découvert qu’agir sur un seul facteur (état physique, environnement, stress...) améliorait immédiatement la qualité de vie du malade.
Nous intervenons aussi au niveau social afin d’aider les familles. En effet, deux à trois ans avant le début de la dégradation de l’état du malade, il faut déjà penser à faire des demandes auprès des établissements de long séjour afin d'éviter que le patient, dans un moment de débordement de sa prise en charge à domicile, ne se retrouve un soir aux urgences. Nous tentons également d'organiser des hébergements provisoires pour soulager la famille quelques jours ou quelques semaines, mais les établissements d'accueil sont rares et difficiles à trouver. Dans ces situations, l’ambivalence est naturelle de la part des proches : s’ils souhaitent sincèrement rester aux côtés du malade, le quotidien devient parfois insupportable.
Toutes ces initiatives prises afin de soulager ces patients atteints d’une maladie incurable ont des effets bénéfiques, démontrés par des évaluations menées à partir d’échelles validées. Et ils peuvent être durables, à condition que la maladie soit prise en charge à un stade précoce."
Si la maladie de Huntington est aujourd’hui incurable, la recherche avance. Les meilleurs résultats aujourd’hui observés n’ont certes pas un effet curatif, mais permettent de retarder la dégradation physique, intellectuelle, et psychique. Il existe en France et dans les pays francophones un réseau bien établi : le Réseau Huntington de Langue Française qui regroupe 16 équipes de cliniciens et 8 équipes de chercheurs, et dont l’objectif est de favoriser la réalisation d’études cliniques, thérapeutiques, épidémiologiques et génétiques. Une des stratégies thérapeutiques prometteuse dans la maladie de Huntington repose sur une thérapie cellulaire substitutive visant au remplacement fonctionnel et anatomique des neurones perdus. Plus concrètement, un des essais en cours dans le cadre du réseau francophone est basé sur la greffe intracérébrale de neurones fœtaux. Il s’agit d’un essai clinique de phase II courant sur 8 ans (2001-2008), promu par la DRC (AP-HP) et mené sur 60 patients en France et en Belgique. A ce jour, 54 patients sont déjà inclus. Après un suivi régulier de 12 mois, le patients sont randomisés pour recevoir une greffe aux 12ème et 13ème mois ou aux 33ème et 34ème mois. Actuellement, 20 sujets ont été randomisés pour recevoir des greffes précocément et 19 tardivement. 24 ont été greffés. Tous sont évalués en post-greffe pendant 40 mois dans le groupe greffe précoce et 20 mois dans le groupe greffe tardive. Leurs performances sont comparées aux 12ème, 32ème et 52ème mois. Le double aveugle étant difficilement envisageable dans ce type d’étude, c’est plutôt une cotation à l’aveugle qui est réalisée : les patients sont filmés à intervalles réguliers, et les données sont ensuite envoyées et analysées aux Etats-Unis. L'efficacité à long terme est en cours d'évaluation sur les patients d'une première étude pilote.
Il existe donc un certain nombre de perspectives thérapeutiques pour retarder l’évolution de la maladie de Huntington. Mais un problème se pose pour les "futurs malades", ceux qui ont obtenu un résultats positif suite à un test pré-symptomatique alors qu’ils ne développent pas encore de symptômes. Un autre projet de recherche en cours, intitulé "biomarqueurs prédictifs de la maladie de Huntington" financé par le GIS-Institut des Maladies Rares, est destiné à déterminer des marqueurs de la maladie à son stade asymptomatique afin de préparer de futurs essais thérapeutiques.
"La recherche clinique française avance mais elle est précaire, car financée sur appel d’offres. Pourtant, c’est elle qui nous permet de tenir, d’imaginer qu’un jour on aura quelque chose à proposer à nos patients. Le manque de personnel a également un impact négatif sur la prise en charge des malades. Le délai moyen pour une première consultation Huntington à Henri Mondor est de neuf mois, ce qui tout à fait anormal. Heureusement, la création récente de centres experts dans le cadre du plan maladies rares nous permet d’envisager un futur plus serein, de pérenniser notre action sur au moins cinq ans. Mais nous avons surtout besoin de postes durables autant en recherche qu’en clinique. Avec seulement des vacataires, il est impossible de progresser, en particulier sur des études cliniques qui s'étendent sur plusieurs années."
Propos recueillis à l'occasion d'une conférence organisée par l'association X-Santé ; 21 avril 2005
Nouveaux syndromes
Mégalencéphalie familiale – espaces de Virchow-Robin dilatés
Article basé sur deux cas.
Signes cliniques : mégalencéphalie progressive, dilatation kystique des espaces périventriculaires de Virchow-Robin, retard psychomoteur.
Transmission autosomique récessive suggérée.
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Clinical Dysmorphology ; 14(1) : 31-34 ; Janvier 2005
Enchondroplasie métaphysaire avec acidurie 2-hydroxyglutarique
Article basé sur un cas, et deux cas décrits antérieurement.
Signes cliniques : lésions métaphysaires, déformation de la vertèbre moyenne, présence d’acide 2-hydroxyglutarique dans les urines.
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Clinical Dysmorphology ; 14(1) : 7-11 ; Janvier 2005
Raphé de la ligne médiane – fente sternale – autres anomalies de la ligne médiane
Article basé sur les cas d’une mère et de ses deux filles.
Signes cliniques : raphé de la ligne médiane, fente sternale, incisives centrales doubles, anomalie cardiaque congénitale, cou palmé, utérus bicorne, autres anomalies mineures incluant un visage long avec hypotélorisme.
Transmission dominante suggérée.
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The American Journal of Medical Genetics ; Publication en ligne avancée ; 4 avril 2005
Mains et pieds fendus - hypospadias - microphthalmie - petite taille - visage caractéristique
Article basé sur deux cas familiaux.
Signes cliniques : retard de croissance intra-utérine, petite taille, visage particulier, microphthalmie, anomalies génitales, pieds et mains fendus (ectrodactylie).
Absence de mutation sur les gènes TP63, HOXA13, et HOXD13, impliqués dans d’autres syndromes de mains et pieds fendus.
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The American Journal of Medical Genetics ; Publication en ligne avancée ; 4 avril 2005
Myopathie distale touchant les muscles postérieurs des jambes et les muscles antérieurs des membres supérieurs
Article basé sur 12 cas.
Signes cliniques : maladie lentement progressive avec faiblesse distale symétrique, perte des muscles antérieurs des membres supérieurs et des muscles postérieurs des membres inférieurs, épargnant le tibia antérieur même à un stade avancé.
La transmission est dominante. L’analyse génétique suggère l’existence d’un nouveau locus associé aux myopathies distales.
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Neurology ; 64 : 1245-1254 ; 12 avril 2005
Nos gènes se dévoilent
Syndrome du fœtus Arlequin : des mutations pathogènes sur le gène ABCA12
Le syndrome du fœtus Arlequin est la plus sévère des ichtyoses récessives congénitales, fréquemment létale. Une anomalie des lipides cutanés y entraîne une hyperkératose massive sillonnée de crevasses, dont l’aspect fait penser à un habit d’Arlequin. Une équipe londonienne à mené une analyse génétique sur 12 malades, et révélé la présence de mutations pathogènes du gène ABCA12 chez 11 d’entre eux - en particulier de larges délétions intragéniques et des mutations déplaçant le cadre de lecture. La protéine ABCA12, déjà impliquée dans l’ichtyose lamellaire de type 2, est probablement impliquée dans le trafic des lipides cellulaires au sein des kératinocytes, les principales cellules de la peau. La formation anormale des granules lamellaires dans l’épiderme des sujets atteints du syndrome du fœtus Arlequin va dans ce sens, suggérant un rôle d’ABCA12 dans la formation des granules et le relargage des lipides dans les espaces intercellulaires. Les travaux de Kelsell et coll. permettent d’envisager un diagnostic prénatal pour cette pathologie sévère.
Pour en savoir plus sur "Ichtyose congénitale type foetus Arlequin"
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 794-803 ; Mai 2005
La polydactylie préaxiale type IV avec syndactylie des troisième et quatrième doigts pourrait résulter de mutations de GLI3
Des mutations de GLI3, codant pour un facteur de transcription à doigts de zinc, ont été associées à différentes anomalies digitales (céphalosyndactylie de Greig, syndrome de Pallister-Hall, polydactylie préaxiale type IV (PPD-IV) et polydactylie postaxiale). Cependant, l’ensemble des phénotypes résultant des variations de GLI3 est encore mal connu. Les résultats d’une étude de Fujioka et coll. apportent des données complémentaires : la PPD-IV associée à une syndactylie des troisième et quatrième doigts pourrait être due à une anomalie de GLI3, alors que la polydactylie du pouce (PPD-I) ne semble pas liée à des mutations de ce gène.
Pour en savoir plus sur "Polydactylie pré-axiale"
Clinical Genetics ; 67(5) : 429-433 ; Mai 2005
L’hypopituitarisme avec hypoplasie infundibulaire peut être causé par une sur ou une sous-expression du gène SOX3
Une équipe européenne rapporte plusieurs exemples de sur-expression (par duplication) et de sous-expression (par expansion polyalaninique) du gène SOX3 chez des patients atteints d’hypopituitarisme. Plus précisément, les deux conformations génétiques induisent une hypoplasie pituitaire antérieure associée à une absence d’infudibulum. Ces travaux confirment que SOX3 est critique dans le développement normal de l’axe hypothalamo-pituitaire, et que sa sur-expression et sa sous-expression induisent un phénotype semblable constitué d’une hypoplasie infundibulaire et d’un hypopituitarisme, non nécessairement associés à un retard mental comme comme ceci était suggéré dans des études antérieures.
Pour en savoir plus sur "Hypopituitarisme familial"
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 833-849 ; Mai 2005
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
Délivrance systémique de gènes dans les muscles : le virus adéno-associé AAV8 sort du lot
La délivrance de gènes dans les muscles par voie systémique est un défi majeur de la thérapie génique pour les dystrophies musculaires. Malheureusement, elle est rendue impossible par les capillaires sanguins qui forment une barrière limitant la dissémination des vecteurs. Des manipulations complémentaires destinées à faciliter la transduction sont parfois employées (haute pression, injection de larges volumes, utilisation de réactifs pharmaceutiques...), avec un succès limité. Une équipe américaine a comparé l’efficacité de huit vecteurs AAV (virus adéno-associés) dans le cadre d’une unique injection intra péritonéale ou intraveineuse, sans intervention supplémentaire pour améliorer la transduction. En effet, les vecteurs AAV sont les plus performants en terme de délivrance systémique de gènes dans les muscles, et constituent le plus petits virus aujourd’hui utilisés comme vecteurs (20 nanomètres de diamètre). AAV8 s’est avéré être le plus efficace pour traverser la barrière des vaisseaux sanguins et assurer le systémique de gènes dans les muscles cardiaques et squelettiques de souris et de hamsters. L’expression génique s’est maintenue pendant cinq mois dans les muscles et dans le cœur. Elle est également observée dans le foie des animaux nouveaux-nés, mais diminue rapidement dans les deux premières semaines car les nombreuses divisions cellulaires dans cet organe entraînent une perte du gène transduit. Parallèlement, les vecteurs AAV1 et AAV6 se sont montrés les plus performants pour la délivrance locale de gènes dans les muscles après injection intramusculaire.
Nature Biotechnology ; 23 : 321-328 ; Avril 2005
Thérapie génique : un protocole innovant pour corriger des mutations de manière permanente
La thérapie génique par recombinaison homologue avec le gène défaillant est aujourd'hui difficile, compte tenu de la faible fréquence de cet évènement dans les cellules humaines. Une équipe américaine propose une stratégie capable de corriger des mutations pathogènes de façon permanente. Il est basé sur l'induction d’un processus naturel : la réparation de l’ADN par recombinaison homologue. Urnov et coll. ont travaillé sur des cellules immunitaires de patients atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X, dû à une mutation homozygote du gène IL-2R. Ils y ont introduit une nucléase à doigt de zinc, une enzyme capable de se fixer spécifiquement au niveau du gène muté des cellules et de créer une cassure double brin sur la séquence d’ADN, déclenchant alors la recombinaison homologue. Les deux copies du gène IL-2R étant mutées chez les malades, Urnov et coll. ont également lié à l’enzyme une version normale du gène. Dans certaines cellules, la recombinaison homologue résultante s’est déroulée avec le gène normal comme modèle : un allèle sain est observé dans 11% des cellules manipulées et deux allèles sains dans 6 à 7% d’entre elles. Cette correction du gène s’est accompagnée d’une restauration du taux normal en protéine IL-2R. Les modifications observées semblent permanentes, et les gènes normaux sont maintenus après de nombreuses divisions. Les chercheurs espèrent maintenant appliquer ce protocole sur des cellules souches sanguines de patients DISC, afin de développer une nouvelle forme de thérapie génique.
Pour en savoir plus sur "Déficit immunitaire combiné sévère T- B+ lié à l'X"
Nature ; Publication en ligne avancée ; 3 avril 2005
Dégénérescences rétiniennes : la thérapie génique envisageable dans certaines formes
Le rat "Royal College of Surgeons" (RCS) est un modèle expérimental de rétinite pigmentaire autosomique récessive due à une anomalie de l’épithélium pigmentaire rétinien. Les animaux présentent une mutation homozygote du gène Mertk, codant pour un récepteur à tyrosine kinase essentiel à la phagocytose des segments externes des photorécepteurs, dont l'accumulation entraîne la perte progressive des cellules photoréceptrices. Tschernutter et coll. ont testé l’efficacité d’une thérapie génique basée sur l’administration d’un vecteur lentiviral porteur du gène Mertk. Des rats RCS âgés de 10 jours ont reçu une injection sous-rétinienne de ce vecteur dans l’œil droit, l’œil gauche faisant office de témoin interne. La manipulation a induit une restauration de la phagocytose normale, ralentissant la perte des cellules photoréceptrices et préservant la fonction rétinienne pendant les sept mois du suivi. Ainsi, la thérapie génique présente un intérêt potentiel pour le traitement des dégénérescences rétiniennes liées à des anomalies de l’épithélium rétinien.
Pour en savoir plus sur "Rétinite pigmentaire"
Gene Therapy ; 12(8) : 694-701 ; Avril 2005
Leucodystrophie métachromatique : la thérapie enzymatique améliore les fonctions du système nerveux chez la souris
La leucodystrophie métachromatique est une maladie de surcharge lysosomale due à un déficit en arylsulfatase A (ASA). Les sulfatides qui s’accumulent entraînent une démyélinisation progressive et des symptômes neurologiques sévères. La thérapie enzymatique de remplacement pourrait être une approche thérapeutique prometteuse pour cette maladie dévastatrice, comme le démontrent les travaux de Matzner et coll. Ils ont travaillé sur des souris invalidées pour le gène Asa, auxquelles ils ont injecté de l’arylsulfatase A humaine recombinante par voie intraveineuse. L’absorption de l’enzyme a été élevée dans le foie, modérée dans le système nerveux périphérique et le rein, et faible dans le cerveau. Après une unique injection, les chercheurs ont observé une diminution dépendante du temps et de la dose des sulfatides en excès dans le système nerveux périphérique et le rein (jusqu’à 70%), mais pas dans le cerveau. En revanche, 4 injections hebdomadaires ont permis de réduire progressivement l’accumulation de sulfatides non seulement dans les tissus périphériques, mais également dans le cerveau et la moelle épinière. Les animaux présentaient une amélioration des capacités de coordination neuromotrice et une normalisation du potentiel de plaque motrice, démontrant les bénéfices de la thérapie enzymatique de remplacement sur les fonctions du système nerveux.
Pour en savoir plus sur "Leucodystrophie métachromatique"
Human Molecular Genetics ; 14(9) : 1139-1152 ; 1er mai 2005
Syndrome de Turner : le dépistage est techniquement possible
Le syndrome de Turner, dû à l’absence totale ou partielle du chromosome X, présente une très large variabilité phénotypique avec cependant deux signes très fréquents : petite taille et dysgénésie gonadique. Les traitement actuels peuvent offrir une bonne qualité de vie, à condition que le syndrome soit diagnostiqué très tôt, ce qui n’est pas toujours le cas actuellement. La méthode diagnostique principale des aneuploïdies du chromosome X est basée sur l’analyse du caryotype. Complexe et coûteuse, elle n’est pas utilisable pour un dépistage en population. Une méthode de génotypage rapide serait plus adaptée. C’est l’objet des travaux de Meng et coll., publiés dans Journal of Endocrinology and Metabolism. Ils ont mis en évidence une série de quatre polymorphismes du chromosome X, dont la recherche par pyroséquençage permet d’identifier, avec une sensibilité de 100%, les jeunes filles Turner présentant une délétion totale/partielle du chromosome X ou un mosaïcisme. Ces résultats suggèrent qu’un dépistage peu coûteux est possible pour le syndrome de Turner par des approches de génotypage quantitatif (dénombrement des cellules porteuses de l’anomalie). Reste à présent à évaluer son utilité.
Pour en savoir plus sur "Turner, syndrome de"
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism ; Publication en ligne avancée ; 29 mars 2005
Amyotrophie spinale : une technique de dépistage à l’étude
L’amyotrophie spinale se caractérise par une paralysie et une perte musculaire résultant d’une dégénérescence des cellules de la corne antérieure de la moelle épinière. Elle est causée par des mutations du gène SMN (survival motor neuron), plus particulièrement de sa copie télomérique SMN1, l’absence de la copie centromérique SMN2 étant sans conséquence pathologique. Majumdar et coll. rapportent la mise au point d’un outil de diagnostic spécifique et sensible, permettant la détection du nombre de copies SMN1 dans le génome humain à partir de l’ADN issu d’un échantillon de sang séché. Ces travaux, qui nécessitent d’être approfondis, laissent envisager la possibilité d’un dépistage de l’amyotrophie spinale.
Pour en savoir plus sur "Amyotrophie spinale proximale"
Annals of Human Genetics ; 69(2) : 216 ; Mars 2005
Recherche clinique
Les syndromes d’Antley-Bixler avec et sans trouble de la stéroïdogenèse sont deux entités distinctes
Le syndrome d’Antley-Bixler, caractérisé par des fusions anormales de certains os, en particulier des os du crâne, des hanches et des bras, appartient au groupe des craniosynostoses. Il est fréquemment associé à une ambiguïté génitale et des troubles de la stéroïdogenèse. Une équipe internationale vient de confirmer les hypothèses posées dans plusieurs publications antérieures, et suggérant que les syndromes d’Antley-Bixler avec et sans trouble de la stéroïdogenèse constituent deux entités distinctes d’un point de vue génétique et phénotypique : le syndrome d’Antley-Bixler isolé résulte de mutations du gène FGFR2, codant pour le facteur de croissance fibroblastique 2 ; le syndrome d’Antley-Bixler associé à des troubles de la stéroïdogenèse est dû à des anomalies du gène de l’oxydoréductase P450 (POR). Les auteurs proposent de nommer cette nouvelle entité : déficit en oxydoréductase P450.
Pour en savoir plus sur "Antley-Bixler, syndrome de"
The American Journal of Human Genetics ; 76 : 729-749 ; Mai 2005
Syndromes de Bardet-Biedl et de McKusick-Kaufman : une possible corrélation génotype-phénotype
Le syndrome de McKusick-Kaufman (MKS) est une pathologie autosomique récessive caractérisée par une polydactylie postaxiale, des troubles cardiaques congénitaux et un hydrométrocolpos (atrésie vaginale). Il est causé par des mutations du gène MKKS, également en cause dans certains cas de syndrome de Bardet-Biedl (obésité, rétinite pigmentaire, polydactylie, anomalies rénales et hypogénitalisme). Pour préciser la pathophysiologie de ces deux syndromes proches, Fath et coll. ont développé un modèle expérimental de souris Mkks(-/-). Le phénotype observé (dégénérescence rétinienne, flagelles des spermatozoïdes non formées, pression sanguine élevée, obésité, absence de polydactylie et d’anomalies vaginales) est proche de celui d’autres souris modèles du syndrome de Bardet-Biedl. Ainsi, il semble que l’absence totale du gène MKKS soit à l’origine du syndrome de Bardet-Biedl, alors que des mutations spécifiques sont probablement responsables du syndrome de McKusick-Kaufman.
Pour en savoir plus sur "Bardet-Biedl, syndrome de"
Pour en savoir plus sur "Mckusick kaufman syndrome de"
Human Molecular Genetics ; 14(9) : 1109-1118 ; 1er mai 2005
Tumeur neuroendocrine gastro-entéropancréatique : la survivine, un marqueur pronostique performant
Une équipe allemande a évalué la valeur pronostique de la survivine, une protéine de la famille des inhibiteurs de l’apoptose, dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques. Pendant cinq ans, ils ont suivi l’évolution de la maladie (initialement à différents stades) et analysé les échantillons tumoraux de 89 patients. Tous les patients présentant des tumeurs bien différenciées (peu métastatiques) étaient négatifs pour la survivine nucléaire, alors que ceux qui souffraient de carcinomes peu différenciés étaient positifs pour la survivine. Parmi les sujets atteints de carcinomes neuroendocrines bien différenciés, la survie était corrélée à l’expression de la survivine. Ainsi, il semble exister une surexpression de la survivine nucléaire au cours de la progression des tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques, et pourrait être évaluée afin d’individualiser les stratégies thérapeutiques de ces tumeurs.
Pour en savoir plus sur "Tumeur neuroendocrine"
Neuroendocrinology ; 81(1) : 1-9 ; 4 avril 2005
Déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne : le dépistage néonatal biochimique performant
Le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCAD) est une maladie mitochondriale autosomique récessive, caractérisée par la survenue d’épisodes d’hypoglycémie hypocétosique avec hépatomégalie, généralement avant l’âge de deux ans. La prise en charge reposant sur l’administration d’importantes quantités de glucose par voie intraveineuse est efficace à un stade précoce. D’où l’intérêt du dépistage à la naissance. Dans le cadre du programme de dépistage néonatal de Bavière, les taux sanguins en acylcarnitines, dont l’accumulation est pathogène dans le déficit en MCAD, ont été évalués chez 524 287 nouveaux-nés. Pour 57 des 62 sujets chez qui la maladie a été diagnostiquée, Maier et coll. ont recherché des mutations sur le gène responsable ACADM. La mutation la plus fréquente, A985G, représente 63% des allèles mutés (des études antérieures rapportent sa présence sur 90% des allèles ACADM mutés). Le variant Tyr67His, identifié chez 9 malades, dont trois à l’état hétérozygote avec le variant A985G, est associé à un phénotype plus modéré. Chez les 9 autres sujets, 18 variations de séquence sont observées, dont 13 nouvelles. Maier et coll. mettent donc en évidence une hétérogénéité génétique plus marquée que ce que l'on pensait. Ils démontrent également que le dépistage néonatal par analyse biochimique est spécifique pour la détection de la maladie, et permet en outre d’identifier les phénotypes modérés (caractérisés par des concentrations moins élevées en acylcarnitines). Ces données devraient permettre d’orienter les décisions internationales relatives à l’introduction du dépistage néonatal du déficit en MCAD.
Pour en savoir plus sur "Acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne, déficit en"
Human Mutation ; 25(5) : 443-452 ; 14 avril 2005
Acromégalie : efficacité d’un traitement associant un analogue de la somatostatine et un agoniste de la dopamine
L’acromégalie, résultant d’une hypersécrétion de l’hormone de croissance, peut être traitée pharmacologiquement par des analogues de la somatostatine (taux de réponse : 65%) ou des agonistes de la dopamine (taux de réponse : 20%), mais certains sujets restent insensibles à ces thérapeutiques. Une équipe britannique a évalué l’efficacité d’une thérapie associant un agoniste de la dopamine (DA) à un analogue de la somatostatine (SA). Neuf sujets, traités par les doses maximales de SA sans effet significatif sur les concentrations hormonales, ont reçu conjointement un DA. Le traitement combiné a induit une diminution de 36,1% des taux moyens en hormone de croissance et de 35,2% pour les taux moyens en facteur de croissance insuline. Cette approche thérapeutique apparaît bénéfique pour le contrôle biochimique de l’acromégalie et devrait être considérée chez les patients ne répondant pas à l’administration isolée de l’une ou l’autre de ces substances.
Pour en savoir plus sur "Acromégalie"
European Journal of Endocrinology ; 152 : 569-574 ; Avril 2005
Ataxie de Friedreich : agir conjointement sur la chaîne respiratoire mitochondriale et le stress oxydatif est bénéfique
Une diminution de la fonction de la chaîne respiratoire mitochondriale et une augmentation du stress oxydatif ont été impliqués dans la pathogenèse de l’ataxie de Friedreich. Partant de ce constat, une équipe britannique a évalué un traitement combinant un stimulateur mitochondrial (le coenzyme Q10, dont l’efficacité a déjà été démontrée) et un antioxydant (vitamine E) chez 10 malades pendant 47 mois. Le traitement a induit une amélioration significative des données bioénergétiques au niveau des muscles squelettiques et cardiaques, qui s’est maintenue au cours des 47 mois de suivi. Au niveau phénotypique, la progression de certains signes cliniques s’est ralentie, et le fonction cardiaque a été significativement améliorée.
Pour en savoir plus sur "Ataxie de Friedreich"
Archives of Neurology ; 62(4) : 621-626 ; Avril 2005
Recherche et cellules souches
Le Parlement Européen adopte une nouvelle résolution relative au financement de la recherche sur les cellules souches
La résolution concernant le commerce d’ovules humains adoptée par le Parlement Européen le 10 mars dernier, comporte certaines recommandations relatives au financement européen de la recherche sur les cellules souches. Elle stipule notamment que les recherches sur les cellules souches embryonnaires menées au sein des Etats membres où elle est autorisée, devraient être financées par des fonds nationaux et non européens. Le Parlement propose que les budgets européens soient désormais concentrés sur les « recherches relatives à d’autres solutions telles que celles portant sur les cellules souches somatiques ou ombilicales, que les Etats membres autorisent tous et qui ont déjà permis le traitement de patients avec succès ».
Lire le texte de la résolution
Médicaments orphelins
Glioblastome multiforme : l’EMEA accorde une opinion positive pour l’extension d’indication de Temodal
Temodal est autorisé en Europe pour le traitement du gliome malin (glioblastome multiforme ou astrocytome anaplastique) récurrent ou en progression après un traitement classique. L’EMEA vient d’accorder une opinion positive pour l’extension d’indication de Temodal au glioblastome multiforme, parallèlement à une radiothérapie puis dans le cadre d’une monothérapie.
Communiqué de presse EMEA ; 21 avril 2005
Prise en charge et thérapie
Diagnostic prénatal des malformations congénitales en Europe entre 1995 et 1999 : d'importantes disparités entre les pays
Un groupe de travail du registre européen des anomalies congénitales (EUROCAT) a mené une étude de population destinée à évaluer la fréquence et l’âge de détection des malformations congénitales diagnostiquées dans le cadre du diagnostic prénatal dans différents pays d’Europe. Ils ont analysé les données issues de 17 registres européens de malformations congénitales entre 1995 et 1999. Ces données incluaient le nombre de naissances viables, de morts fœtales, et d'interruptions médicales de grossesse faisant suite au diagnostic prénatal d’une ou plusieurs des malformations suivantes : anencéphalie, encéphalocèle, spina bifida, hydrocéphalie, transposition des gros vaisseaux, hypoplasie du cœur gauche, anomalie réductionnelle des membres, agénésie rénale bilatérale, hernie diaphragmatique, omphalocèle et laparoschisis. L’étude met en évidence d’importantes variations entre les pays en ce qui concerne l’accessibilité, l’utilisation et la qualité des techniques de dépistage néonatal. De plus, les différences de culture impactent sur les décisions de poursuites des grossesses. Ces situations se traduisent inévitablement par des variations de la mortalité périnatale et infantile entre les pays, ayant des conséquences financières pour les systèmes de santé.
Ultrasound Obstetrical Gynecology ; 25(1) : 6-11 ; Janvier 2005
Politique de recherche et de santé
Inauguration de l’Agence Française de Biomédecine
Le 10 mai prochain se tiendra la conférence inaugurale de l’Agence Française de Biomédecine dont la création a été décidée dans le cadre de la loi relative à la bioéthique en août 2004. Avec des champs de compétences s’étendant à la greffe, la médecine reproductive, les cellules et les tissus, et la génétique, elle aura trois missions principales :
- l’expertise et la veille scientifique ;
- la délivrance d'autorisations et d'avis concernant les structures et praticiens exerçant des activités relevant de sa compétence ;
- l'évaluation et le contrôle des activités relevant de sa compétence.
Lire la loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique, dont l’article 2 décrit la nature et les missions de l’agence de biomédecine.
Financer sa recherche
Appel à projets du Réseau National Technologies pour la Santé : un volet concerne les maladies rares
L’appel à projets 2005 du Réseau National Technologies pour la Santé (RNTS) soutiendra des projets de recherche aboutissant à la mise au point de technologies innovantes permettant : de mieux soigner, dans des délais plus courts, en minimisant les risques encourus par le patient et en facilitant l’accès aux soins ; d’améliorer la prise en charge de la dépendance et du handicap.
Les sciences et technologies de l’information et de la communication pour la santé sont une des thématiques privilégiées de l’appel à projets, et devront concerner préférentiellement :
- l’assistance à domicile, la prise en charge et la sécurité des personnes âgées, la prise en charge des maladies chroniques ;
- les handicaps et déficiences motrices, sensorielles, et cognitives ;
- les pathologies cardiovasculaires et neurologiques, les maladies rares.
Les dates limites de soumission des dossiers sont fixées au 27 mai 2005 (version électronique) et au 2 juin 2005 (dossier papier en 4 exemplaires).
Pour en savoir plus
La SESEP soutient des travaux de recherche sur les handicaps et les malformations
La société d’études et de soins pour les enfants paralysés et polymalformés (SESEP) souhaite soutenir des travaux cliniques ou épidémiologiques concernant diverses formes de handicaps : l’évolution à long terme de l’enfant atteint de maladie chronique ; les conséquences, pour la famille et l’enfant, du dépistage précoce des maladies ou malformations ; la prévention des handicaps ; la prévention et la prise en charge des inadaptations aux handicaps.
Dans ce cadre, elle propose deux types de soutien : la bourse d’un montant maximum de 5 000 euros pour un an, destinée à aider personnellement le responsable du projet ; un contrat de recherche d’un montant plus élevé (jusqu’à 12 000 euros) pour lequel la préférence sera donnée à l’ouverture d’une nouvelle activité dans l’institution bénéficiaire ou au démarrage d’un projet susceptible de faire ultérieurement l’objet d’une demande de contrat auprès d’une autre institution publique ou privée.
Pour obtenir des renseignements complémentaires et demander le dossier de candidature, contacter Mme le Dr Carlier ou Mme Le Barbier (isabelle.lebarbier@cytogene.uvsq.fr) au 01 39 25 46 77.
Les demandes sont à soumettre avant le 30 septembre 2005.
Programme National de Recherche sur la Vision : Appel à projets 2005
Le Programme National de Recherche sur la Vision lance un premier appel d'offres dans le but de soutenir, en France, des projets structurants, de haut niveau, de recherche fondamentale, clinique et thérapeutique sur les maladies de l'oeil. Les thématiques sont ouvertes, privilégiant les axes suivants : génotypage, phénotypage, évaluation et exploration, processus physiopathologiques, thérapeutique, évaluation et prise en charge du handicap.
Date limite de dépôt des lettres d'intention : 20 mai 2005
Pour en savoir plus
Actualité des associations
Vente de tableaux au profit de l’association Les Blouses Roses
En France, 2600 bénévoles, appelés les Blouses Roses, animent des activités ludiques, créatives ou artistiques pour distraire et réconforter les enfants, les adultes et les personnes âgées hospitalisés. 25% d’entre eux sont atteints d’une maladie rare. Les tableaux d’Alix Latourette, exposés à la Galerie Serge Panijel (Paris 3ème) du 31 mai au 4 juin, sont mis en vente au profit de cette association.
http://www.alh.asso.fr
A lire
Ocular Oncology
Cette ouvrage auquel 40 auteurs ont contribué, couvre une variété de thèmes cliniques et fondamentaux relatifs au rétinoblastome et au mélanome oculaire : épidémiologie, diagnostic clinique et prise en charge, génétique, biologie moléculaire et biochimie, modèles animaux expérimentaux, pathologie tumorale, immunologie tumorale, essais cliniques.
Edité par Daniel Albert et Arthur Polans.
Edition : Marcel Dekker Inc.
509 pages, environ 116 euros.
Colloques et séminaires
5th European Cytogenetics Conference
http://www.biologia.uniba.it/eca
The 8th European Symposium “Prevention of Congenital Anomalies”
http://www.bokiz.amp.edu.pl
Polyhandicap 2005
http://www.unapei.org/e-docs/00/00/11/A9/document_actualite.md?type=text.html
Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie
Ce colloque est organisé avec le soutien des associations AFRT, Fait21, et Fondation Jérôme Lejeune, pour permettre aux différents acteurs de la recherche sur la trisomie 21 en France d’exposer leurs résultats et de développer le réseau GRT21 créé pour favoriser les contacts et permettre des collaborations efficaces.
Thèmes : Caractérisation du phénotype et des pathologies associées à la trisomie 21; origine de la non-disjonction, fonctions des gènes du chromosome 21 et pathologies associées au chromosome 21, étude du transcriptome et du protéome, modélisation chez la souris.
Contacts : creau@paris7.jussieu.fr ; delabar@paris7.jussieu.fr.
3rd International Conference on isodicentric 15 and related disorders
http://www.idic15.org/websitebrochure.pdf
3rd International Congress on Shwachman-Diamond Syndrome
http://www.shwachman-diamondsupport.org/thirdintcong.htm
4ème congrès de la société francophone de thérapie cellulaire et génique
http://www.sftcg.com/congresannuel.htm
7th meeting of the International Skeletal Dysplasia Society
http://www.isds.ch/ISDSframes.html
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3 Mai 2005
