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Editorial
Orphanet présent au congrès de la Société Européenne de Génétique Humaine
Cécile Gaudebout, Katia Marazova (Orphanet Paris) et Emma Gillapsy (Orphanet Royaume-Uni) ont représenté Orphanet à l’occasion du congrès de la Société Européenne de Génétique Humaine qui s’est déroulé à Amsterdam du 6 au 8 mai derniers. Sur un stand partagé avec le réseau d’excellence pour l’harmonisation des tests génétiques Eurogenetest, elles ont parlé d'Orphanet et de ses évolutions, encouragé les enregistrements d’activités grâce aux formulaires en ligne récemment développés (recherches, consultations, essais cliniques), et sollicité des auteurs potentiels pour l’encyclopédie et l’Orphanet Journal of Rare Diseases.
Nouveautés Orphanet
Nouveaux textes
Bullous pemphigoid
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-BullousPemphigoid.pdf
Alpha thalassaemia-mental retardation, X linked (publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/15
Artérite de Takayasu (co-publié avec La Presse Médicale)
http://www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/Takayasu-FRfrPro806.pdf
Nouveaux syndromes
Une nouvelle maladie des petites artères du cerveau
Verreault et coll. ont identifié, chez un homme et sa sœur ayant présenté un petit infarctus profond avec lésions de la substance blanche, une nouvelle maladie des petites artères du cerveau. La présentation clinique est proche de celle du CADASIL (Démence - infarctus cérébraux multiples héréditaires) mais le gène NOTCH3 n'est pas muté. Les autres maladies des petites artères du cerveau sont également exclues (CARASIL, HERNS syndrome, vasculopathie cérébro-rétinienne, angiopathie amyloïde familiale).
Lire le résumé sur Pubmed
Annals of Neurology ; 59(2) : 353-357 ; Février 2006
Hypogammaglobulinémie par défaut de CD19
Ce syndrome a été décrit chez quatre patients de deux familles non apparentées présentant une susceptibilité accrue aux infections, une hypogammaglobulinémie et une concentration sanguine normale en cellules B matures. Une réponse anormale des cellules B à une stimulation antigénique est observée. La maladie est causée par des mutations homozygotes du gène CD19, codant pour une protéine qui, avec CD21, CD81 et CD225, forme un complexe dans la membrane des cellules B matures.
Lire le résumé sur Pubmed
NEJM ; 354 : 1901-1912 ; Mai 2006
Nos gènes se dévoilent
Cardiomyopathie dilatée et ataxie : identification d'un premier gène impliqué
La cardiomyopathie dilatée avec ataxie (CMDA) est une maladie autosomique récessive proche du syndrome de Barth (cardiomyopathie dilatée, neutropénie, myopathie squelettique, retard de croissance, et acidurie glutaconique). Elle se caractérise par une cardiomyopathie dilatée avec défauts de conduction d'apparition précoce, une ataxie cérébelleuse non progressive, une dysgénésie testiculaire, un retard de croissance, et une acidurie 3-méthylglutaconique. Davey et coll. viennent d'identifier un gène impliqué : DCNAJC19. Il code une protéine localisée dans les mitochondries des myocytes cardiaques, partageant des similarités de séquence et de structure avec des protéines de différentes espèces, notamment Mdj2p et Tim14 qui appartiennent à la membrane interne mitochondriale des levures. Tim14 est un élément de TIM23, un translocon de la membrane interne qui assure le passage des protéines du cytoplasme à travers l'enveloppe mitochondriale. Le phénotype spécifique de la CMDA pourrait donc être la conséquence d'un défaut de l'import des protéines dans la mitochondrie. Avec le syndrome de Mohr-Tranebjaerg (surdité neurosensorielle, surdité progressive, troubles de la vision), c'est la seconde pathologie causée par des anomalies de cette voie, notent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Cardiomyopathie dilatée - ataxie"
Journal of Medical Genetics ; 43(5) : 385-393 ; Mai 2006
Les syndromes de Freeman-Sheldon et de Sheldon-Hall sont deux pathologies alléliques
Le syndrome de Freeman-Sheldon (FSS), une des plus sévères arthrogryposes, et le syndrome de Sheldon-Hall (SHS), la plus commune des arthrogryposes distales, se caractérisent par des mouvements fœtaux limités entraînant de multiples contractures à la naissance. Toydemir et coll. ont donc recherché si ces pathologies étaient causées par des anomalies d'une ou plusieurs protéines contractiles en analysant, chez 28 sujets FSS et 38 sujets SHS (sans mutation de TNNI2 ou TNNT3), différents gènes des chaînes lourdes de myosine, notamment ceux exprimés au cours du développement fœtal et périnatal (MYH1, MYH3, MYH4 et MYH8). Le gène MYH3, codant une chaîne lourde de myosine embryonnaire, était muté dans la quasi-totalité des cas de FSS et chez un tiers des patients souffrant de SHS. Ces travaux démontrent que les anomalies des protéines sarcomériques, déjà impliquées dans plusieurs dystrophies musculaires, sont également une cause majeure des syndromes de contractures congénitales.
Pour en savoir plus sur "Freeman-Sheldon, syndrome de"
Pour en savoir plus sur "Freeman-Sheldon variant, syndrome de"
Nature Genetics ; 38(5) : 561-565 ; Mai 2006
La neuropathie sensitive avec paraplégie spastique est une chaperonopathie due aux mutations d'un gène Cct
La neuropathie sensitive mutilante avec paraplégie spastique est une maladie rare de transmission autosomique dominante ou récessive. Après avoir identifié le locus responsable de la forme récessive, une équipe marocaine a analysé le gène candidat, Cct5, chez les membres d'une famille consanguine dont quatre individus étaient malades. Les chercheurs ont identifié une mutation faux-sens causale, absente chez 384 témoins. C'est la première fois qu'une anomalie d'un gène codant pour une sous-unité de la Chaperonine Contenant le complexe polypeptidique 1 Testiculaire (CCT), est impliquée dans une maladie. Le rat mutant mf (mutilated foot), qui développe une neuropathie sensitive mutilante due à une anomalie du gène Cct4, constitue un modèle animal intéressant pour l'étude des chaperonopathies liées aux anomalies de la CCT.
Pour en savoir plus sur "Neuropathie sensorielle, forme familiale - paraplégie spastique"
Journal of Medical Genetics ; 43(5) : 441-443 ; Mai 2006
Syndrome de Bardet-Biedl : BBS10 est un nouveau locus majeur
Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) associe une obésité, une rétinite pigmentaire, une polydactilie, un hypogénitalisme, une atteinte rénale et un retard mental. Les neuf gènes responsables identifiés à ce jour ne sont mutés que chez 40 à 50% des malades (24% pour BBS1, moins de 5% pour les huit autres). Une équipe française vient d'identifier un nouveau gène majeur, BBS10, causant 20% des syndromes BBS dans une cohorte de familles de malades d'origines ethniques variées. La protéine correspondante, jusque là inconnue, est une chaperonine-like spécifique des vertébrés. Les mutations de BBS10 semblent aggraver le phénotype associé aux autres mutations des gènes BBS, rendant leur recherche intéressante dans les formes graves du syndrome BBS.
Pour en savoir plus sur "Bardet-Biedl, syndrome de"
Nature Genetics ; 38(5) : 521-524 ; Mai 2006
Syndrome de Cornélia de Lange : un gène lié à l'X mis en cause
Le syndrome de Cornélia de Lange, caractérisé par des dysmorphies faciales, des anomalies des membres supérieurs, un retard de croissance et un retard cognitif, est causé dans la moitié des cas par des mutations du gène NIPBL, codant pour une protéine impliquée dans la cohésion des chromosomes. Une équipe italienne a identifié des mutations causales sur un gène du chromosome X, SMC1, chez trois hommes d'une même famille et un cas sporadique. SMC1 est un élément du complexe cohésine impliqué dans la maintenance de la cohésion des chromatides, qui joue également un rôle dans la stabilité génomique, la réparation de l'ADN et l'expression génique. Compte tenu du faible nombre de patients observé, le syndrome de Cornélia de Lange lié à l'X doit être vu comme un sous-type clinique du syndrome de Cornélia de Lange, à considérer chez les patients masculins dont le gène NIPBL est normal, concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Cornelia de Lange, syndrome de"
Nature Genetics ; 38(5) : 528-530 ; Mai 2006
Déplétion de l'ADN mitochondrial : MPV17 est impliqué dans la forme hépatique infantile
Les syndromes de déplétion de l'ADN mitochondrial (ADNmt), myopathiques ou hépatocérébraux, se caractérisent par une réduction du nombre de copies de l'ADNmt dans certains tissus, entraînant la défaillance des organes concernés. Les gènes TK2, SUCLA2, DGUOK et POLG, codant respectivement pour la deoxythymidine kinase, la succinate CoA-ligase, la déoxyguanosine et l'ADN polymérase gamma, sont impliqués dans un petit nombre de cas. Un cinquième gène causal, MPV17, vient d'être identifié par Spinazzola et coll. dans trois familles atteintes de la forme hépatique du syndrome. MPV17 est une protéine de la membrane interne mitochondriale, dont l'absence ou le dysfonctionnement causent une défaillance de la phosphorylation oxydative et une déplétion de l'ADNmt chez les malades et les souris Mpv17(-/-).
Pour en savoir plus sur "Déplétion de l'ADN mitochondrial"
Nature Genetics ; 38(5) : 570-575 ; Mai 2006
Le syndrome d'immunodéficience combiné sévère avec canal CRAC inactif est dû à une mutation homozygote de Orai1
Certains patients atteints d'un syndrome d'immunodéficience combiné sévère (SCID) ont un canal CRAC (Calcium released-activated calcium) défectueux. Ce dernier participe au déclenchement de la réponse immunitaire en permettant l'entrée des ions calcium dans les cellules T en réponse à une stimulation antigénique. Une équipe américaine a identifié une mutation homozygote de Orai1 chez deux enfants atteints de cette forme de SCID. L'expression de la protéine sauvage ORAI1 dans les cellules T et les fibroblastes de ces patients restaure le courant d'ions calcium au travers du canal CRAC. Les auteurs suggèrent qu'ORAI1 constitue soit un élément essentiel soit un régulateur du canal CRAC.
Nature ; 441 : 179-185 ; 11 mai 2006
Insuffisance ovarienne précoce : des variations de séquence sur GDF9 et BMP15
Des anomalies du gène du facteur 9 de croissance/différentiation (GDF9), responsables d'une infertilité altérée chez l'animal, sont-elles aussi impliquées dans l'insuffisance ovarienne précoce (IOP) de la femme ? C'est ce qu'ont tenté de savoir Laissue et coll. en séquençant GDF9 et BMP15 -déjà associé à l'IOP humaine- chez 203 patients atteints d'IOP et des sujets témoins. Ils ont mis en évidence plusieurs variants hétérozygotes chez les malades, absents dans la population contrôle. Parmi eux S186Y sur GDF9 et L148P sur BMP15 ont probablement des effets pathogènes, ces deux positions étant conservées chez les vertébrés. Les auteurs en concluent que les mutations de BMP15 et GDF9 sont probablement impliquées dans l'IOP humaine, sans en être une cause majeure.
Pour en savoir plus sur "Insuffisance ovarienne précoce"
European Journal of Endocrinolgy ; 154(5) : 739-744 ; Mai 2006
La recherche, jour après jour
Le réseau américain de recherche clinique sur les maladies rares lance ses premières études
NIH's Rare Diseases Clinical Research Network (RDCRN) est un réseau américain créé en novembre 2004 afin d'inciter les collaborations et de mutualiser les ressources liées aux recherches sur le diagnostic et le traitement des maladies rares. Il est constitué de 10 consortiums dédiés chacun à un groupe de maladies. Dans ce cadre, une première vague d' études multicentriques vient d'être lancée. Vingt autres projets devraient suivre dans les prochains mois, menés dans plusieurs sites américains ainsi qu'au Royaume-Uni, au Japon et au Brésil.
http://www.nih.gov/news/pr/may2006/ncrr-05.htm
Communiqué de presse NIH ; 15 mai 2006
Nature protocols, un nouvel outil pour partager et discuter les méthodes d'expérimentation
La quantité d'information publiée par les journaux du groupe Nature a augmenté de 31% entre 2004 et 2005, avec une part importante relative aux méthodologies ou autres données sur la manière dont sont conduites des recherches. Dans ce contexte, Nature lancera un nouveau site en juin prochain, Nature protocols, qui publiera à la fois des protocoles de qualité ayant fait l'objet d'un peer-reviewing (accès réservé aux abonnés), et des protocoles proposés par la communauté sous un format blog (accès gratuit). Les visiteurs du site pourront non seulement consulter les protocoles, mais également envoyer des commentaires aux auteurs, offrant ainsi la possibilité d'améliorer les procédures pour les futures recherches. Les protocoles pourront concerner des sujets liés à toutes les disciplines traitées dans les journaux du groupe Nature.
Consulter la version bêta du site Nature Protocols
Lancement de deux journaux dédiés aux essais cliniques
PloS Clinical Trials vient agrandir la liste des journaux en accès libre déjà proposés par The Public Library of Science (PloS Genetics, PloS Medicine, PloS Biology et PloS Pathogens). Il sera consacré à la publication en ligne des résultats d'essais cliniques dans toutes les disciplines médicales.
De son côté BioMed Central lance Trials, un autre journal d'accès libre où pourront être publiés des articles concernant tous les aspects du protocole, de la performance, ou des résultats d'essais cliniques contrôlés randomisés menés dans n'importe quelle discipline médicale.
Recherche fondamentale
Hémochromatose : l'impact des mutations de HFE2 sur l'expression de l'hepcidine expliqué
Dans l'hémochromatose familiale, les mutations du gène de l'hémojuvéline HFE2 sont associées à un déficit en hepcidine, l'hormone régulatrice du métabolisme du fer. Cette situation se traduit cliniquement par une surcharge en fer responsable à l'âge adulte de sévères complications viscérales et métaboliques. Une équipe américaine est parvenue à expliquer les mécanismes qui relient les anomalies de l'hémojuvéline au déficit en hepcidine. L'hémojuvéline est un co-récepteur des protéines morphogénétiques osseuses (BMP) qui induisent l'expression de l'hepcidine dans les hépatocytes. Sa présence accroît l'action des BMP, son absence la réduit. Selon Babitt et coll, les interactions entre les protéines BMP et les mutants de l'hémojuvéline en cause dans l'hémochromatose seraient diminuées, entraînant une réduction d'expression de l'hepcidine.
Pour en savoir plus sur "Hémochromatose, forme familiale"
Nature Genetics ; 38(5) : 531-539 ; Mai 2006
Amyotrophie spinale : plusieurs voies à l'étude pour induire la synthèse d'une SMN fonctionnelle via le gène SMN2
Les gènes SMN1 et SMN2 codent tous les deux pour la protéine de survie du motoneurone (SMN). Des anomalies du gène SMN1, empêchant la synthèse de SMN, sont en cause dans l'amyotrophie spinale dont la sévérité est liée à la quantité de protéine SMN résiduelle, obtenue à partir du gène SMN2. Ce dernier code pour une protéine SMN tronquée de l'exon 7 non fonctionnelle (SMNdelta7), et pour une protéine SMN fonctionnelle, mais en quantité insuffisante pour empêcher la maladie. Augmenter le nombre de protéines SMN fonctionnelles synthétisées à partir de SMN2 est une stratégie thérapeutique qui fait actuellement l'objet de nombreuses recherches.
L'utilisation de substances chimiques telles que l'acide valproïque est une piste potentielle. Des études antérieures réalisées in vitro ont démontré que l'acide valproïque augmentait le taux de transcrits SMN2 contenant l'exon 7 et la quantité de SMN fonctionnelle dans des lignées cellulaires de malades. Il agit probablement en provoquant la sur-expression d'un facteur d'épissage et en activant la transcription de SMN2. L'analyse par Brichta et coll. de 20 sujets atteints d'amyotrophie spinale et 10 individus porteurs traités par l'acide valproïque, apporte la preuve que ce phénomène se produit également in vivo. Le taux d'ARN messager du gène SMN2 et la quantité de protéine SMN sont augmentés chez 7 des 10 sujets porteurs. Quant aux malades, 7 présentent un taux accru d'ARN messager de SMN2, et 13 un taux stable ou diminué. Ces travaux encouragent la poursuite des recherches sur l'acide valproïque pour le traitement de l'amyotrophie spinale.
Une autre piste vient d'être présentée par une équipe américaine dans un article du journal Molecular and Cellular Biology. Il s'agit d'annuler l'action d'une petite séquence intronique d'épissage SMN2, nommée ISS-N1, qui induit naturellement le saut de l'exon 7 lors de l'épissage. Pour y parvenir, Singh et coll. ont introduit un oligonucléotide antisens contre ISS-N1 dans des cellules de patients atteints d'amyotrophie spinale. La manipulation a permis de restaurer l'inclusion de l'exon 7 dans l'ARN messager de SMN2 et d'augmenter la quantité de SMN fonctionnelle synthétisée. La séquence ISS-N1 constitue donc une cible thérapeutique potentielle dans l'amyotrophie spinale.
Pour en savoir plus sur "Amyotrophie spinale proximale"
Annals of Neurology ; Publication en ligne avancée ; 10 avril 2006
Molecular and Cellular Biology ; 26(4) : 1333-1346 ; Février 2006
Syndrome d'alcoolisation fœtale : la nicotinamide prévient les détériorations neurologiques chez la souris
Les troubles neurologiques observés chez les enfants souffrant du syndrome d'alcoolisation fœtale résultent d'une exposition à l'éthanol au cours de certaines étapes du développement cérébral, notamment les pics de croissance. Ceux-ci ont lieu du début du troisième trimestre de gestation jusqu'à plusieurs années après la naissance chez l'homme, et dans les deux premières semaines de vie chez la souris. Chez la souris âgée de 7 jours, l'exposition à l'éthanol provoque l'activation de la caspase-3 pro-apoptotique et la mort neuronale par apoptose dans le cerveau antérieur. Une équipe américaine vient de démontrer que l'administration de nicotinamide (vitamine B3) juste après une exposition à l'éthanol permettait de prévenir les dégradations neurologiques et ses conséquences chez des souris âgées de 7 jours. La nicotinamide agit en réduisant l'activation de la caspase-3. Ainsi, à condition d'être administrée peu de temps après l'alcoolisation, la vitamine B3 pourrait permettre de prévenir les effets délétères de l'éthanol sur le cerveau foetal en développement, chez les futures mères pour qui la prévention et l'information ne sont pas suffisantes.
Pour en savoir plus sur "Embryopathie alcoolique"
PLoS Medecine ; 3(4) : e101 ; Avril 2006
Recherche clinique
Syndrome de Larsen : les mutations pathogènes confinées à trois régions du gène FLNB
Des mutations du gène FLNB, codant pour la filamine B, ont été récemment mises en cause dans le syndrome de Larsen, caractérisé par une luxation congénitale de nombreuses articulations, une hypermobilité articulaire importante, et des dysmorphies faciales (arête nasale plate, hypertélorisme, et éventuellement fente palatine). Selon une étude américaine basée sur 10 patients, tous les cas de syndrome de Larsen seraient liés à des mutations de FLNB, ces dernières étant regroupées sur trois domaines fonctionnels spécifiques de la filamine B : domaine 2 d'homologie à la calponine, répétition 14, répétition 15. Ces observations pourraient faciliter le diagnostic du syndrome de Larsen en limitant la recherche de mutations de FLNB à 5 exons. Une confirmation sur un plus grand nombre de patients s'avère cependant nécessaire, précisent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Larsen, syndrome de"
Journal of Medical Genetics ; 43(5) : e24 ; Mai 2006
Les anomalies de HRAS sont une cause majeure du syndrome de Costello
Le syndrome de Costello est caractérisé par un retard de croissance postnatal, des traits épais, un déficit intellectuel, des anomalies cutanées et cardiaques. Les patients ont un risque accru de développer des cancers, estimé à 17%. Des mutations de novo de l'oncogène HRAS sont majoritairement impliquées, et constituent une cause inhabituelle des syndromes de prédisposition aux cancers, généralement liés à des anomalies d'un gène suppresseur de tumeur (neurofibromatose type 1, syndrome de Li Fraumeni). L'analyse de HRAS chez 43 sujets atteints du syndrome de Costello, menée par une équipe britannique, confirme que des mutations faux-sens hétérozygotes de ce gène sont la cause majeure de la maladie. Une corrélation potentielle entre le risque de cancérisation et le génotype émerge, avec un risque plus élevé associé à la substitution rare G12A. La recherche de mutations sur HRAS constitue donc un test diagnostique pertinent du syndrome de Costello.
Pour en savoir plus sur "Costello, syndrome de"
Journal of Medical Genetics ; 43(5) 401-405 ; Mai 2006
Collagénopathies : de nouvelles maladies associées à la substitution arginine-cystéine sur le gène COL2A1
La plupart des mutations faux-sens observées dans le gène du collagène 2, COL2A1, et entraînant des collagénopathies, sont des substitutions de résidus glycine dans le domaine en triple hélice. Parmi les rares autres anomalies de COL2A1, la substitution d'une arginine par une cystéine prédomine. Elle cause notamment le syndrome de Stickler et la dysplasie spondylo-épiphysaire congénitale. Les chercheurs d'un laboratoire de génétique médicale belge ont étudié le phénotype radiographique et clinique de tous leurs patients porteurs d'une telle substitution. Six substitutions réparties le long de COL2A1 étaient présentes chez les 11 sujets non apparentés. Elles conduisaient chacune à un phénotype spécifique : la dysplasie de Stickler, la dysplasie spondylo-épiphysaire, mais également une spondylarthropathie associée à une taille normale et sans trouble visuel, et un syndrome de Stickler avec brachydactylie. Ces résultats viennent compléter le spectre des collagénopathies causées par une substitution arginine-cystéine sur le gène COL2A1.
Pour en savoir plus sur "Dysplasie spondylo-épiphysaire"
Pour en savoir plus sur "Stickler, syndrome de"
Journal of Medical Genetics ; 43(5) ; 406-413 ; Mai 2006
Extension du spectre phénotypique associé aux anomalies du gène L1CAM
Les mutations du gène L1CAM, codant pour la molécule d'adhésion cellulaire L1, entraînent des troubles neurologiques de sévérité variable : hydrocéphalie congénitale, agénésie du corps calleux, paraplégie spastique, pouces en adduction. Plusieurs pathologies en découlent : l'hydrocéphalie liée à l'X avec sténose de l'aqueduc de Sylvius, le syndrome MASA, la paraplégie spastique de type 1, et l'agénésie du corps calleux. Basel-Vanagaite et coll. ont observé un phénotype inhabituel chez deux demi-frères portant une mutation faux-sens dans l'exon 7 du gène L1CAM. Un corps calleux hypoplastique était présent chez les deux sujets, une maladie de Hirschsprung et une dislocation congénitale des têtes radiales chez un seul. Les malades n'avaient ni hydrocéphalie, ni pouces en adduction, ni problèmes de langage. Ces observations conduisent les auteurs à suggérer la recherche de mutations de L1CAM chez des patients mâles ayant une histoire familiale compatible avec une transmission liée à l'X, et l'association d'une agénésie du corps calleux avec une maladie de Hirschsprung ou des anomalies des membres.
Clinical Genetics ; 69(5) : 414 ; Mai 2006
Deux nouvelles formes de syndrome myasthénique congénital
Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont des maladies de la jonction neuromusculaire (synapse), zone de communication entre le nerf qui commande et le muscle qui agit. Ils peuvent résulter d'anomalies pré-synaptiques (SMC avec déficit en choline acétylcholinetransférase, syndrome de Lambert-Eaton), post-synaptiques (SMC avec déficit en récepteur à l'acétylcholine, syndrome du canal rapide et syndrome du canal lent) ou synaptiques (SMC avec déficit en acétylcholinestérase). Milone et coll. décrivent deux nouveaux syndromes myasthéniques congénitaux cliniquement différents liés à des défauts pré-synaptiques, observés chacun chez un sujet.
Pour en savoir plus sur "Myasthénique congénital, syndrome"
Neurology ; 66(8) : 1223-1229 ; 25 avril 2006
Malformations artérioveineuses cérébrales : des facteurs de risque hémorragique identifiés
Afin d'évaluer les facteurs de risque hémorragique associés aux malformations artérioveineuses cérébrales, une équipe américaine a étudié les données issues du suivi de 622 patients entre le moment du diagnostic et le début du traitement. Leur analyse révèle qu'une présentation hémorragique initiale de la malformation, sa localisation profonde, un âge avancé, et un drainage veineux profond exclusif constituent des facteurs de risque indépendants d'hémorragie intracrânienne spontanée chez les sujets non traités.
Pour en savoir plus sur "Fistule artério-veineuse cérébrale"
Neurology ; 66(9) : 1350-1355 ; 9 mai 2006
Un régime riche en AG polyinsaturés et vitamine E réduirait le risque de développer une sclérose latérale amyotophique
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) sporadique se développe probablement sous l'effet combiné de facteurs génétiques et environnementaux. Il est établi que l'âge, le sexe et le tabagisme augmentent le risque de développer la maladie. Selon une récente étude néerlandaise, la nature du régime alimentaire pourrait également avoir une influence. Les chercheurs ont analysé les réponses de 132 malades et 220 individus sains à deux questionnaires portant sur l'âge, le sexe, le niveau d'éducation, le tabagisme, l'IMC, et les habitudes alimentaires un an avant les premiers signes de la maladie. Ils sont parvenus à la conclusion qu'un apport élevé en acides gras polyinsaturés et vitamine E est significativement associé à une réduction de 50 à 60% du risque de développer une SLA, les deux nutriments agissant de façon synergique.
Pour en savoir plus sur "Sclérose latérale amyotrophique"
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry ; Publication en ligne avancée ; 28 avril 2006
Dystrophie musculaire de Duchenne : l'utrophine comme marqueur de la sévérité de la maladie
L'utrophine est l'homologue fœtale de la dystrophine dont la mutation est responsable de la myopathie de Duchenne (DMD). Des chercheurs chypriotes ont analysé le taux d'expression de l'utrophine dans les biopsies musculaires de 16 patients DMD. Les 13 patients ayant bénéficié d'un suivi régulier avaient une expression de l'utrophine associée à deux caractéristiques cliniques : l'âge d'obtention d'un score de Hammersmith de 30/40 et l'âge de déplacement en fauteuil roulant. L'utrophine peut donc constituer un marqueur pertinent de la sévérité de la maladie : son expression augmente avec l'âge, et il existe une corrélation significative entre la quantité d'utrophine mesurée dans la biopsie initiale et le temps précédent le passage en fauteuil roulant.
Pour en savoir plus sur "Dystrophies musculaires de Duchenne et Becker"
Human Molecular Genetics ; 15(10) : 1623-1628 ; 15 mai 2006
Maladie de Wilson : un dépistage néonatal possible par la mesure du taux de céruloplasmine
La maladie de Wilson se caractérise par une accumulation toxique de cuivre dans le foie et le système nerveux. Les patients présentent une concentration anormalement faible de céruloplasmine, la protéine transportant le cuivre. Kroll et coll. viennent de démontrer que le taux de cette protéine dans des échantillons de sang séché prélevés chez des nouveaux-nés (selon la méthode utilisée dans les dépistages néonataux) était significativement plus faible chez les sujets atteints de la maladie de Wilson. Ces observations montrent qu'un dépistage pré-symptomatique de la maladie de Wilson est possible, même en période néonatale. Reste à démontrer qu'il apporte un bénéfice en terme de prévention des décès et des handicaps, critères indispensables à la mise en place d'un dépistage néonatal.
Pour en savoir plus sur "Wilson, maladie de"
Molecular Genetics and Metabolism ; Publication en ligne avancée ; 25 avril 2006
Déficit immunitaire combiné sévère : la mise au point d'une puce à ADN rend possible le dépistage néonatal
Les enfants atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) souffrent d'infections sévères à répétition, nécessitant leur confinement dans un environnement stérile. Ils peuvent être traités par une greffe de moelle osseuse, d'autant plus efficace que le diagnostic de la maladie est précoce. Une puce à ADN permettant l'identification des différents types de SCID vient d'être mise au point aux Etats-Unis, dans le cadre d'un projet de recherche commun entre la Fondation Jeffrey Modell, l'Institut national de recherche sur le génome humain, l'Institut National de la Santé et la société Affymetrix. Cette avancée technologique rend possible le dépistage néonatal des SCID, dont l'efficacité pour prévenir la mortalité et les handicaps reste à démontrer.
Newsday.com ; 26 avril 2006
Recherche et cellules souches
Syndrome d'Alport : la greffe de moelle prometteuse chez la souris
Le syndrome d'Alport est une maladie rénale héréditaire due à des mutations des gènes du collagène de type IV des membranes basales, en particulier celles des glomérules. La dialyse suivie d'une transplantation rénale est le seul traitement disponible actuellement.
Les cellules souches de la moelle osseuse pourraient-elles se différencier en cellules rénales et rendre le rein fonctionnel dans le syndrome d'Alport ? C'est ce qu'ont expérimenté Sugimoto et coll. sur des souris modèles de la maladie. Chez les animaux malades, les chercheurs ont transplanté des cellules hématopoïétiques marquées issues de la moelle osseuse de souris saines. Treize semaines plus tard, 10% des cellules rénales, dont des podocytes (responsables de la production de collagène IV), étaient marquées, l'activité du collagène IV était partiellement restaurée, et l'insuffisance rénale était corrigée. Ainsi, la transplantation de cellules souches issues de la moelle osseuse est une piste à creuser pour corriger les défauts des membranes basales responsables du syndrome d'Alport.
Pour en savoir plus sur "Alport, syndrome d'"
PNAS ; 103 ; 7321-7326 ; 9 mai 2006
Médicaments orphelins
Maladie de Pompe : Myozyme autorisé aux Etats-Unis
La Food and Drug Administration vient de délivrer une autorisation de mise sur le marché pour Myozyme (alglucosidase alpha) dans le traitement de la maladie de Pompe ou glycogénose type II. Cette enzyme recombinante est autorisée en Europe pour la même indication depuis le 29 mars 2006.
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01365.html
Pour en savoir plus sur "Glycogénose type 2"
Communiqué de presse FDA ; 28 avril 2006
Prise en charge et thérapie
Lymphohistiocytose hémophagocytique : la transplantation de cellules souches hématopoïétiques efficace à long terme
La greffe de moelle osseuse est le seul traitement disponible pour guérir la lymphohistiocytose hémophagocytique, caractérisée par une prolifération et une activation des macrophages et des lymphocytes T. Le département d'immuno-hématologie pédiatrique de l'hôpital Necker (Paris) présente un bilan des 48 transplantations réalisées entre 1982 et 2004 sur des enfants atteints de cette maladie. La survie globale s'élève à 58,5% pour un suivi moyen de 5,8 ans (20 ans pour les premières opérations). Pour 12 patients ayant rechuté suite à un échec primaire ou secondaire de la greffe, une deuxième transplantation a été nécessaire. Le développement d'une maladie veino-occlusive est le principal effet toxique : il a eu lieu pour 28% des transplantations, en association avec un jeune âge, une transplantation haploidentique et l'utilisation de globuline antithymocyte pour le conditionnement préalable. Une rémission est obtenue chez tous les patients dont le chimérisme est supérieur ou égal à 20% des leucocytes. Les complications à long terme sont limitées : seulement 2 des 28 patients survivants ont développé un trouble neurologique modéré. Ainsi, la greffe de cellules souches hématopoïétiques de moelle osseuse s'avère être une stratégie thérapeutique efficace à long terme dans la lymphohistiocytose, préservant la qualité de vie des patients. Des études supplémentaires sont nécessaires pour améliorer le protocole et réduire ses effets toxiques, remarquent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Lymphohistiocytose, forme familiale"
Pediatrics ; 117(4) : e743-75 ; Avril 2006
La narcolepsie est diagnostiquée tardivement en France
Au cours d'une présentation récente sur les maladies du sommeil, le Pr Jean-Philippe Neau du CHU de Poitiers a insisté sur le fait que la narcolepsie-cataplexie faisait l'objet d'un diagnostic très tardif en France. En effet, on estime qu'il existe un décalage de 10 ans entre le début des troubles et l'identification de la maladie.
Selon l'enquête épidémiologique transversale Harmonie, menée en France par 70 spécialistes sur 579 patients, il y aurait entre 15 000 et 25 000 patients narcoleptiques dans notre pays, parmi lesquels seulement 3 000 suivraient un traitement.
Pour en savoir plus sur "Gélineau, maladie de"
Le Quotidien du médecin ; 5 mai 2006
Accompagnement des personnes atteintes de maladies rares, évolutives et physiquement invalidantes : recommandations
L'Alliance Maladies Rares et l'Association Française contre les Myopathies viennent de publier un document proposant des recommandations pour l'accompagnement des personnes atteintes de maladies rares, évolutives et physiquement invalidantes. Il est le fruit des activités et réflexions d'un groupe de travail composé de personnes concernées par des maladies rares aux caractéristiques variées.
Le document présente également la synthèse d'une étude réalisée à l'automne 2005 sur les besoins d'accompagnement.
Recommandations
Etude sur les besoins et les attentes en matière d'accompagnement des personnes atteintes de maladies rares
Politique de recherche et de santé
Cancers héréditaires sévères : le diagnostic pré-implantatoire autorisé au Royaume-Uni
La HFEA, organisme britannique en charge de la législation sur la procréation médicalement assistée et l'embryologie, vient d'autoriser le dépistage pré-implantatoire des cancers du sein, de l'ovaire et du côlon. Chez les sujets à risques, les cancers ne se développent pas toujours, se manifestent tard, et peuvent parfois être traités efficacement. La HFEA étudiera donc au cas par cas les demandes de DPI pour ces cancers héréditaires, en prenant en compte l'histoire familiale de la maladie : transmission, âge d'apparition, pénétrance moyenne, efficacité des traitements.
Pour en savoir plus sur "Cancer du sein, forme familiale"
Pour en savoir plus sur "Cancer du côlon non polyposique"
Communiqué de presse HFEA ; 10 mai 2006
Financer sa recherche
Appel à projets de la Fondation de France : l'annonce du handicap
La Fondation de France lance un appel à projets intitulé " l'annonce du handicap : soutenir et accompagner les familles " s'adressant aux organismes sans but lucratif : associations, établissements hospitaliers, collectivités locales...
Elle pourra soutenir :
- la formation des équipes de professionnels et bénévoles ;
- la mise en place d'un espace pour améliorer l'accueil de l'enfant ou de l'adulte handicapé, des parents, conjoints, frères et soeurs ;
- l'organisation de relais vers d'autres acteurs afin d'accompagner les personnes et leurs proches dans l'élaboration d'un projet de vie ;
- la réalisation d'outils permettant aux familles de disposer de l'information adaptée ;
- des actions d'évaluation, de capitalisation des expériences, d'échange de savoir-faire entre équipes ;
- la mise en place de partenariats entre services, ou associant des compétences associatives et professionnelles.
Le dossier de candidature devra être retourné par courrier en 2 exemplaires avant le 23 juin 2006.
Texte de l'appel à projets
Appel à projets 2006 de l'Association Française contre les Myopathies
L'Association Française contre les Myopathies ouvre à nouveau en 2006 un appel à projets ciblé sur les changements de culture, de pratiques et les innovations nécessaires pour améliorer les réponses apportées aux personnes en situation de handicap et à leurs familles.
Il s'adresse à tout type de partenaires (entreprises, associations, universités, chercheurs, organismes ou groupements) pour des projets relatifs aux actions suivantes :
- Développer les outils autour de l'accompagnement du projet de vie des personnes les plus lourdement handicapées.
- Favoriser et accompagner la reconnaissance de "l'expertise" des personnes malades.
- Développer les réponses en matière d'accompagnement psychologique adapté.
- Développer des solutions innovantes en terme de services de répit de proximité.
- Soutenir la formation et l'emploi des personnes atteintes de maladies neuromusculaires.
- Développer la compensation dans le domaine technologique.
Ces différents domaines pourront être envisagés soit, sous l'angle de recherches fondamentales permettant d'étayer des apports en matière de connaissance soit, en terme de développement d'actions.
Texte de l'appel à projets
Dossier de candidature à renvoyer avant le 16 août 2006.
Actualité des associations
Téléthon 2005 : 104,1 million de dons définitifs
Le Téléthon 2005 organisé par l'Association Française contre les Myopathies (AFM) et France 2, avec le soutien des antennes du groupe Radio France, a permis de recueillir plus de 104 millions d'euros. Une somme qui sera consacrée majoritairement (64 millions d'euros) à la recherche et aux essais thérapeutiques. Ainsi, parallèlement aux projets menés au sein du Généthon et de l'Institut de Myologie, l'AFM financera près de 400 programmes scientifiques et explorera de nombreuses voies thérapeutiques : thérapie génique, chirurgie du gène, thérapie cellulaire, cellules souches. Elle apportera son soutien à une trentaine d'essais cliniques en cours ou en préparation pour des maladies rares : maladies du sang, de la vision, maladies lysosomales, neuromusculaires ou neurodégénératives, immunodéficiences… A Généthon notamment, grâce à l'accréditation de l'unité de production de médicament à usage humain, trois essais de thérapie génique dotés du statut de médicament orphelin sont déjà en préparation. Le démarrage de l'un d'eux, concernant la gamma-sarcoglycanopathie est prévu cette année, tout comme celui mené à l'Hôpital Saint-Louis pour deux maladies du sang (la drépanocytose et la béta-thalassémie).
Communiqué de presse AFM ; 11 mai 2006
A lire
Genetic testing : care, consent and liability
Collectif d'auteurs sous la direction de Neil Sharpe et Ronald Carter
Edition : Wiley-Liss
594 pages, 75 euros.
Cystic fibrosis in the 21st Century
Collectif d'auteurs sous la direction A. Bush, E. Alton, J.C. Davies, U. Griesenbach et A. Jaffe
Edition : Karger Publishers
330 pages, 96 euros
Colloques et séminaires
Autonomic Paris 2006
C’est la neuvième édition de ce rendez-vous où convergent tous les acteurs du handicap et de la dépendance pour une meilleure autonomie des personnes, à domicile et en institution.
http://www.autonomic-expo.com/paris/2006/fr/
Traiter les maladies rares : un espoir hier, une réalité aujourd'hui
Colloque co-organisé par l’Alliance Maladies Rares, Eurordis, le Gis-Institut des maladies rares, Maladies Rares Info Services, Orphanet et Les Entreprises du Médicament.
Programme
Inscription
7ème forum Internet et les maladies rares
Comme chaque année, Orphanet organise un forum "Internet et les maladies rares", en partenariat avec l'Alliance Maladies Rares et avec le soutien de la Fondation Groupama. "Internet au service des personnes malades" sera le thème de cette septième édition.
Programme
Carton d'invitation
Fourth annual meeting of the International society for stem cell research (ISSCR)
http://www.isscr.org
4th international cystinosis conference
Thème de la conférence : Travailler ensemble pour la cystinose
Programme et inscription
10th international fragile X conference
http://www.fragilex.org/html/home.shtml
9th international workshop on scleroderma research
http://www.sclerodermaworkshop.org/index.htm
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23 Mai 2006
