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Editorial
Appel d’offres maladies rares 2006 : 40 nouveaux projets de recherche retenus
Les résultats de l’appel à projets 2006 "maladies rares", lancé par l’Agence Nationale de la Recherche associée à l’Association Française contre les Myopathies, et mis en place par le GIS-Institut des Maladies Rares, viennent d'être publiés. Comme chaque année, les nombreux dossiers de candidature (150) concernaient des projets diversifiés et de qualité. A l’issue d’une évaluation rigoureuse réalisée par un conseil scientifique commun GIS–Institut des maladies rares/ANR et des experts extérieurs, 40 nouveaux projets de recherche ont été retenus. Sept concernent des réseaux de recherche s’intéressant à des maladies rares dont les déterminants moléculaires ne sont pas totalement identifiés. Le nombre croissant de projets à visée thérapeutique retenus (28%) est un témoin fidèle de la dynamique suscitée depuis plusieurs années par la création du GIS-Institut des maladies rares et par le Plan National Maladies Rares. Une dynamique qui devrait, nous l’espérons, s’amplifier encore en 2007, grâce au soutien de nouveaux projets de recherche.
Nouveautés Orphanet
Orphanet enquête sur les difficultés rencontrées lors des études cliniques concernant des maladies rares
A tous les acteurs de la recherche clinique sur les maladies rares : investigateurs, promoteurs, associations de malades, chercheurs...
Le groupe Maladies rares - Médicaments orphelins du Leem, auquel participent, entre autres, tous les acteurs de la plate-forme Maladies rares, souhaite recueillir vos témoignages sur les difficultés que vous rencontrez dans la réalisation d'essais cliniques concernant les maladies rares, et avoir votre opinion sur les solutions envisageables.
Merci de prendre quelques minutes pour répondre à ce bref questionnaire, avant le 25 septembre prochain.
Nous vous remercions par avance pour votre contribution qui sera certainement déterminante pour améliorer la situation de la recherche clinique en France.
Nouveaux textes
Biliary atresia (Publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/28
Rett syndrome (publié dans European Journal of Human Genetics, en collaboration avec Orphanet)
http://www.nature.com/ejhg/journal/v14/n8/pdf/5201580a.pdf
Rubinstein-Taybi syndrome (Publié dans European Journal of Human Genetics, en collaboration avec Orphanet)
http://www.nature.com/ejhg/journal/v14/n9/pdf/5201594a.pdf
Walker-Warburg syndrome (Publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/29
Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 (Publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/30
Retinoblastoma (Publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/31
Congenital Cataracts - Facial Dysmorphism - Neuropathy (Publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/32
Nouvelles recherches cliniques
Essai clinique de comparaison de traitement de la sclérose en plaques récurrente/rémittente par double dose de Glatiram Acetate
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=80117
ATERO : essai clinique randomisé de l'acide tranexamique sur les epistaxis de la maladie de Rendu-Osler
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=80112
S'enregistrer pour être informé des nouvelles recherches cliniques sur une maladie rare
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/home_info.php?file=Eclor&Lng=FR
Nouveaux syndromes
Macrostomie – anomalies préauriculaires – ophtalmoplégie externe
Un syndrome associant une macrostomie ou un contour anormal de la bouche, des anomalies préauriculaires et un ptosis uni ou bilatéral, a été décrit chez neuf membres d’une famille brésilienne. Il s’agit d’un nouveau phénotype, de transmission autosomique dominante, appartenant au spectre oculo-auriculo-vertébral (OAV).
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Cleft Palate Craniofacial Journal ; 43(4) : 429-434 ; Juillet 2006
Diarrhée malabsorptive congénitale
La diarrhée malabsorptive congénitale se caractérise par une malabsorption généralisée et une réduction du nombre de cellules endocrines entérocytaires. Elle est causée par des mutations homozygotes perte de fonction du gène NEUROG3, codant pour la neurogénine 3, une protéine exprimée par les cellules progénitrices endocriniennes et nécessaire au développement des cellules endocriniennes au niveau du pancréas et de l'intestin
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NEJM ; 355 : 270-280 ; 20 juillet 2006
Syndrome PELVIS
PELVIS est un acronyme désignant l’association d’un hémangiome du périnée, de malformations génitales externes, d’un lipomyéloméningocèle, d’anomalies vésico-rénales, d’une imperforation anale, et d’anomalies dermatologiques. 11 cas ont été publiés à ce jour.
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Archives of Dermatology ; 142 : 884-888 ; Juillet 2006
Leucoencéphalopathie avec chondrodysplasie métaphysaire
L’association d’une leucoencéphalopathie et d’une chondrodysplasie métaphysaire, de transmission liée à l’X, a été observée chez quatre hommes sur trois générations d’une même famille. Le gène responsable pourrait être situé dans la région chromosomique Xq25-q27.
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Neurology ; 67 : 587-591 ; 22 août 2006
Nos gènes se dévoilent
Démence fronto-temporale : PGRN est un nouveau gène en cause dans les formes familiales
Le terme démence fronto-temporale recouvre un groupe de maladies neurodégénératives (sporadiques dans 40 à 75% des cas, et familiales), hétérogènes sur le plan étiologique, neuropathologique et biochimique, dont les signes communs sont un changement précoce de la personnalité et du comportement social, et des troubles du langage. 10 à 30% des cas familiaux résultent de mutations d’un gène du chromosome 17, MAPT, codant pour la protéine tau. Une équipe belge et une équipe américaine (en collaboration avec des chercheurs canadiens et britanniques), dont les travaux viennent d’être publiés dans Nature, décrivent l’identification d’un second gène impliqué dans les cas familiaux de démence fronto-temporale. Il s’agit de PGRN également situé sur le chromosome 17, qui code pour un facteur de croissance et de cicatrisation : la progranuline. Les mutations observées par les deux équipes inactivent toutes une copie du gène PGRN, réduisant de moitié la production de progranuline. Bien que la fonction jouée par la progranuline au niveau des neurones reste inconnue, ces résultats suggèrent qu’elle soit essentielle à la survie neuronale, et que sa perte même partielle puisse conduire à la neurodégénérescence. L’équipe du Dr Hutton envisage déjà l’étude de pistes thérapeutiques basées sur le remplacement de la progranuline (par thérapie génique, ou en augmentant l’expression de la copie saine du gène PGRN).
Outre la description d’un nouveau gène impliqué dans certains cas de démence fronto-temporale héréditaire (dont la proportion est à déterminer), ces travaux devraient permettre d’améliorer la connaissance des phénomènes impliqués dans la neurodégénérescence.
Pour en savoir plus sur "Démence fronto-temporale"
Nature ; 442 : 916-919 ; 24 août 2006
Syndrome d’Aicardi-Goutières : une équipe européenne identifie quatre gènes responsables
Le syndrome d’Aicardi-Goutières est une encéphalopathie familiale associant des calcifications des noyaux gris centraux, une atteinte de la myéline et une lymphocytose du liquide céphalo-rachidien, évoquant le tableau clinique d’une fœtopathie virale (infection par le cytomégalovirus ou le virus de la rubéole, par exemple). Crow et coll. viennent de publier deux articles rapportant la découverte de quatre gènes codant pour des nucléases, dont les mutations sont à l’origine du syndrome d’Aicardi-Goutières : TREX1 (précédemment nommée DNAase III) code pour une exonucléase majeure chez les mammifères, alors que RNASEH2B, RNASEH2C et RNASEH2A codent pour trois composants du complexe enzymatique "ribonucléase H2". Les nucléases sont des enzymes présentes dans toutes les cellules, dont le rôle est d’éliminer les "déchets" d’ADN et d’ARN. Les travaux de Crow et coll. démontrent, contre toute attente, que leur absence dans le syndrome d’Aicardi-Goutières induit une réaction immunitaire contre l’ARN et l’ADN du bébé, dont les caractéristiques cliniques sont similaires à celles d’une réaction immunitaire contre un agent viral. L’étude des nouveaux gènes associés au syndrome d’Aicardi-Goutières devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes de réponse immunitaire aux infections virales.
Pour en savoir plus sur "Aicardi-Goutières, syndrome de"
Nature Genetics ; 38(8) : 908-916 ; Août 2006
Nature Genetics ; 38(8) : 917-920 ; Août 2006
Une nouvelle forme du syndrome de Stickler causée par une mutation du gène COL9A1
Le syndrome de Stickler associe des manifestations ophtalmiques, articulaires, orofaciales et auditives. Des mutations dominantes sur trois gènes codant pour le collagène (COL2A1, COL11A1 et COL11A2) ont été mises en cause. L’équipe belge de Van Camp et coll. a identifié des mutations homozygotes pathogènes du gène COL9A1 chez les quatre sujets malades d’une famille marocaine. Leurs parents ainsi que quatre enfants de la famille, asymptomatiques, étaient hétérozygotes pour la mutation. Cette découverte, qui met en évidence l’existence d’une forme autosomique récessive du syndrome de Stickler causée par une mutation du gène COL9A1, aura des conséquences sur le conseil génétique de la maladie.
Pour en savoir plus sur "Stickler, syndrome de"
The American Journal of Human Genetics ; 79 : 449-457 ; Septembre 2006
Amaurose congénitale de Leber : une mutation d’épissage du gène CEP290 fréquemment impliquée
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est une des principales causes de cécité chez l’enfant. Elle présente une transmission autosomique récessive et une forte hétérogénéité génétique : à ce jour, des mutations pathogènes ont été décrites sur huit gènes, et sont en cause dans 45% des cas d’ACL. Une équipe européenne s’est intéressée à une famille québecoise de malades, chez qui elle a mis en évidence une mutation homozygote pathogène sur le gène CEP290, codant pour une protéine centrosomique. La mutation observée conduit à un épissage anormal de l’ARN et à une synthèse fortement réduite de la protéine correspondante. Cette anomalie représente probablement une des causes les plus fréquentes d’ACL identifiée jusque là, den Hollander et coll. l’ayant retrouvée chez 16 parmi 76 malades portant une version normale des huit autres gènes en cause dans l’ACL. Récemment, des mutations du gène CEP290, induisant une perte de fonction complète de la protéine correspondante, ont été décrites chez des personnes souffrant du syndrome de Joubert, caractérisé par des anomalies neurologiques (retard du développement psychomoteur, hypotonie, ataxie) associées suivant les formes à une néphronophtise et/ou une dystrophie rétinienne. Il semble que dans le cas de l’amaurose congénitale de Leber, la synthèse de la protéine CEP290, même en très faible quantité, suffise à préserver les fonctions rénale et cérébelleuse, mais pas celle des photorécepteurs.
Pour en savoir plus sur "Amaurose congénitale de Leber"
The American Journal of Human Genetics ; Septembre 2006
Dystrophie des cônes et bâtonnets récessive liée à l’X : un troisième gène décrit
La dystrophie des cônes et bâtonnets liée à l’X, caractérisée par un dysfonctionnement progressif des photorécepteurs, est génétiquement hétérogène : trois locus et un gène (RPGR) ont été identifiés à ce jour. Jalkanen et coll. ont découvert une mutation pathogène du gène CACNA1F chez les membres d’une grande famille finlandaise atteints de dystrophie des cônes et bâtonnets liée à l’X type 3 (locus CORDX3). Des anomalies de CACNA1F sont déjà responsables de la cécité nocturne congénitale stationnaire de type 2. Cette maladie partage des caractéristiques avec la dystrophie des cônes et bâtonnets de type 3, qui se distingue cependant par son caractère progressif, la possibilité d’une apparition à l’âge adulte, l’absence de nystagmus ou de réfraction hyperopique, et le faible astigmatisme.
Pour en savoir plus sur "Dystrophie des cônes et des bâtonnets"
Journal of Medical Genetics ; 43(8):699-704 ; Août 2006
Un gène identifié dans la dystrophie des cônes avec ERG scotopique supernormal
La dystrophie des cônes avec ERG scotopique supernormal, de transmission autosomique récessive, combine une acuité visuelle réduite, une aversion à la lumière, une cécité nocturne, et une vision anormale des couleurs. A l’électrorétinogramme, cela se traduit par une réponse retardée et réduite des cônes et bâtonnets, se transformant en une réponse exagérée ou supernormale des bâtonnets en cas d’exposition à une lumière intense. Une équipe britannique vient d’identifier des mutations pathogènes du gène KCNV2 chez 11 familles de malades. KCNV2, codant pour une sous-unité d’un canal à potassium, est exprimé, entre autres, dans les photorécepteurs où sa fonction reste encore inconnue.
The American Journal of Human Genetics ; 79 : 574-579 ; Septembre 2006
Splénomégalie myéloïde : des mutations du gène du récepteur de la thrombopoïétine (MPL) en cause dans 5% des cas
Il a été récemment démontré que la mutation ponctuelle V617F du gène JAK2, responsable de l’activation constitutive de la voie JAK-STAT, constituait une cause majeure des syndromes myéloprolifératifs (polyglobulie de Vaquez, thrombocythémie essentielle et splénomégalie myéloïde). Cependant, une importante proportion de patients atteints de thrombocytémie essentielle et de splénomégalie myéloïde ne portent pas cette mutation, laissant imaginer une activation de la voie JAK-STAT par des anomalies d’autres récepteurs des cytokines. Cette hypothèse vient d’être confirmée par Pikman et coll. : ils ont identifié une mutation activatrice du gène MPL (MPLW515L) codant pour le récepteur de la thrombopoïétine, chez 4 parmi 45 patients (9%) présentant une splénomégalie myéloïde en l’absence de mutation de JAK2.
Partant de cette découverte, une autre équipe américaine a recherché des mutations MPL515 chez 1182 patients atteints de troubles myéloprolifératifs ou myéloïdes et 64 sujets témoins, indépendamment du statut mutationnel de leur gène JAK2. Les chercheurs ont observé deux mutations différentes de MPL (MPLW515L et MPLW515K) chez des patients atteints de splénomégalie myéloïde (12), de thrombocytémie essentielle, de splénomégalie myéloïde suite à une thrombocytémie essentielle (1), et de splénomégalie myéloïde lors d’une crise blastique (3). Six patients portaient à la fois la mutation MPLW515K et la mutation JAK2V617F. Les auteurs en concluent que 5% des cas de splénomégalie myéloïde et 1% des cas de thrombocytémie essentielle sont causés par une des deux mutations MPL515 décrites.
Pour en savoir plus sur "Splénomégalie myéloïde"
Pour en savoir plus sur "Thrombocytémie essentielle"
PLoS Medicine ; 3(7) : e270 ; Juillet 2006
Blood ; Publication en ligne avancée ; 25 juillet 2006
Surdité non syndromique récessive : TMHS vient allonger la liste des gènes impliqués
Des chercheurs pakistanais ont identifié un nouveau locus situé en 6p21.1-p22.3, DFNB67, associé aux surdités non syndromiques récessives. Par la suite, ils ont observé que des membres de deux familles consanguines atteints de cette forme de surdité, portaient des mutations sur un gène du locus DFNB67 : TMHS (tetraspan membrane protein of hair cell stereocilia gene), également nommé LHFPL5 (Lipoma HMGIC fusion partner-like 5).
Parallèlement, une équipe néerlandaise, dont les travaux sont publiés dans Human Mutation, a identifié des mutations homozygotes de ce même gène chez les sujets malades de trois familles turques. Ainsi, TMHS constitue probablement un nouveau gène impliqué dans les surdités récessives non syndromiques, à l’image de son homologue murin Tmhs.
Pour en savoir plus sur "Surdité de perception non syndromique autosomique récessive, type DFNB"
Human Mutation ; 27(7) : 633-639 ; Juillet 2006
Journal of Medical Genetics ; 43(8):634-40 ; Août 2006
Le syndrome de Peters Plus est probablement monogénique, lié à des anomalies du gène B3GALTL
Le syndrome de Peters Plus est un syndrome malformatif récessif associant un glaucome congénital de Peters, un nanisme avec déficit intellectuel, des anomalies auriculaires et une fente palatine. Oberstein et coll. ont étudié 20 malades, tous portant des mutations pathogènes du gène B3GALTL (bêta 1,3-galactosyltransferase-like), codant pour une glycosyltransferase putative. Ils en concluent que Peters Plus est un syndrome monogénique, qui pourrait venir allonger la liste des syndromes malformatifs causés par des anomalies de la glycosylation.
Pour en savoir plus sur "Peters plus, syndrome de"
The American Journal of Human Genetics ; 79 : 562-566 ; Septembre 2006
La neurohépatopathie type Navajo causée par une mutation homozygote du gène MPV17
La neurohépatopathie type Navajo est une maladie autosomique récessive prévalente parmi les enfants du peuple Navajo (indiens d’Amérique du Nord). Elle associe une hépatopathie, une neuropathie périphérique, une anesthésie cornéenne provoquant des lésions cicatricielles, une mutilation acrale, une leucoencéphalopathie cérébrale, un retard du développement, et une acidose métabolique récurrente avec infections intercurrentes. Selon les travaux d’une équipe américaine, basés sur l’étude de six malades issus de cinq familles, cette neurohépatopathie est probablement liée à la mutation homozygote R50Q du gène MPV17 dont certaines anomalies sont déjà en cause dans la forme hépatocérébrale du syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial.
The American Journal of Human Genetics ; 79 : 544-548 ; Septembre 2006
La recherche, jour après jour
Sexual Development : un nouveau journal scientifique sur la différentiation et la détermination sexuelles
En décembre prochain paraîtra le premier numéro de Sexual Development, un nouveau journal des éditions Karger concernant les aspects génétiques, la biologie moléculaire, l’évolution, l’endocrinologie, l’embryologie, et les pathologies de la différentiation et de la détermination sexuelles, chez l’homme et l’animal. Les personnes souhaitant y faire publier leurs travaux doivent envoyer leurs manuscrits aux éditeurs en chef Michael Schmid (m.schmid@biozentrum.uni-wuerzburg.de) et Gerd Scherer (gerd.scherer@uniklinik-freiburg.de).
Recherche fondamentale
Maladie de Huntington : le clivage de la huntingtine par la caspase 6 est un évènement pathogène
La maladie de Huntington est causée par une mutation du gène de la huntingtine, conduisant à la production d’une protéine non fonctionnelle et toxique pour les neurones. Au cours du processus d’apoptose, la huntingtine est clivée par les caspases. L’accumulation cérébrale des fragments de huntingtine ainsi produits est une modification pathologique précoce observée chez les patients atteints de la maladie de Huntington, mais le lien entre la protéolyse de la huntingtine et la pathogenèse de la maladie restait à ce jour inconnu. Graham et coll. viennent de démontrer que les fragments toxiques issus spécifiquement du clivage de la huntingtine mutée par la caspase 6, sont nécessaires pour déclencher les évènements conduisant au dysfonctionnement neuronal et à la neuropathologie. Pour parvenir à cette conclusion, ils ont étudié sur un modèle murin de la maladie de Huntington, les conséquences de l’inhibition d’un des sites de clivage de la huntingtine par la caspase 3 puis par la caspase 6. Les souris modifiées pour être résistantes au clivage par la caspase 6 n’ont pas développé de symptômes cognitifs et moteurs, et leurs cerveaux ont conservé une activité normale, contrairement aux animaux résistants à l’action de la caspase 3 chez qui la maladie s’est déclarée. Ainsi, l'inhibition de la caspase 6 pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour la maladie de Huntington. La constitution en cours d'une banque d'inhibiteurs devrait permettre de tester cette hypothèse chez la souris.
Pour en savoir plus sur "Huntington, maladie de"
Cell ; 125(6) : 1179-1191 ; Juin 2006
Polyendocrinopathie autoimmune type I : la présence d’auto-anticorps contre les interférons type 1 mise en évidence
La polyendocrinopathie autoimmune de type I (ou syndrome APECED) est une maladie hétérogène associant pendant l'enfance une candidose cutanéo-muqueuse chronique, une hypoparathyroïdie et une insuffisance surrénale auto-immune. Une étiologie génétique a été identifiée (des mutations du gène AIRE (autoimmune regulator)), mais les mécanismes conduisant au tableau clinique restent à découvrir. Meager et coll. ont suggéré que les patients atteints du syndrome APECED puissent présenter de fortes concentrations en anticorps contre les interférons de type 1, comme les sujets atteints de thymome et de myasthénie auto-immune chez qui une candidose mucocutanée chronique est aussi observée. Ils ont vérifié cette hypothèse dans deux séries de malades finlandais (60) et norvégiens (16) porteurs de mutations bi-alléliques du gène AIRE, qui présentaient tous des taux élevés d’auto-anticorps dirigés contre les interférons de type 1. En revanche, les porteurs hétérozygotes de mutations du gène AIRE, les patients atteints d’autres maladies endocrines, et les sujets témoins n’affichaient pas de tels taux d’auto-anticorps. Ces auto-anticorps agissent en neutralisant l’action biologique des interférons alpha et oméga, ainsi que l’activité des interférons produits par les cellules en réponse à une attaque virale. Les interférons de type 1 semblent donc jouer un rôle spécifique dans la réponse immunitaire aux infections candidosiques (la réponse immunitaire à d’autres pathogènes n’étant pas altérée), et dans le contrôle de l’auto-tolérance. Ces travaux permettent de définir les auto-anticorps anti-interférons comme marqueurs diagnostiques potentiels de la polyendocrinopathie autoimmune de type I. Ils devraient également apporter de nouveaux éléments pour la compréhension des phénomènes immunologiques impliqués dans l’auto-immunité.
Pour en savoir plus sur "Polyendocrinopathie auto-immune type 1"
PLoS Medicine ; 3(7) : e289 ; 13 juin 2006
Maladies neurodégénératives : les recherches pré-cliniques sur des traitements par oligonucléotide antisens progressent
Plusieurs maladies neurodégénératives sont causées par l’accumulation et l’agrégation de protéines toxiques dans le système nerveux central. Une des stratégies thérapeutiques à l’étude, qui consiste à réduire la synthèse des protéines toxiques, se heurte à la perméabilité limitée de la barrière hémato-encéphalique.
Cette difficulté peut être surmontée en injectant directement dans une région du cerveau ou de la moelle épinière, un vecteur viral portant un oligonucléotide anti-sens dirigé contre le gène muté en cause dans la maladie. L’administration d’un tel vecteur via le liquide cérébrospinal, une technique d’injection couramment utilisée, semble être une stratégie intéressante pour diffuser en continu l’oligonucléotide antisens dans la moelle épinière et dans le système nerveux central, tout en ayant la possibilité de faire varier le dosage. En témoignent les travaux de Smith et coll. sur des rats modèles de la sclérose latérale amyotrophique. Chez les animaux ayant ainsi reçu un oligonucléotide antisens dirigé contre le gène SOD1 (en cause dans 20% des cas de sclérose latérale amyotrophique familiale) au moment de l’apparition des premiers symptômes, les chercheurs ont observé une progression ralentie de la maladie. Ces résultats prometteurs auront des implications plus larges, une stratégie similaire pouvant s’appliquer aux autres maladies neurodégénératives causées par l’accumulation de protéines toxiques (maladies d’Alzheimer et de Huntington, sclérose latérale amyotrophique...)
Pour en savoir plus sur "Sclérose latérale amyotrophique"
Journal of Clinical Investigation ; 116(8) : 2290-2296 ; Août 2006
Recherche clinique
Les neuropathies motrices multifocales avec et sans bloc de conduction semblent constituer une même maladie
Une équipe française a mené une étude prospective faisant la synthèse des caractéristiques cliniques et des réponses au traitement par l’immunoglobuline IV observées chez des sujets atteints de neuropathie motrice multifocale avec et sans bloc de conduction (au moment du diagnostic, après 4 ans de suivi, et au dernier examen). Après une période de suivi moyenne de sept ans, les patients avec et sans bloc de conduction présentent les mêmes caractéristiques cliniques et des réponses similaires au traitement par immunoglobuline IV, laissant suggérer qu’ils souffrent d’une même maladie.
Pour en savoir plus sur "Neuropathie motrice multifocale avec bloc de conduction"
Neurology ; 67 : 592-596 ; 22 août 2006
Sclérose latérale amyotrophique : progression ralentie et survie prolongée sont observées chez les patients contemporains
Czaplinski et coll. ont comparé la progression de la sclérose latérale amyotrophique observée chez 1041 patients diagnostiqués entre 1984 et 1999, et entre 1999 et 2004. Leur étude met en évidence une augmentation significative de la médiane de survie (4,32 ans contre 3,22) et une progression plus lente de la maladie chez les patients contemporains. Ces faits sont indépendants de l’âge et du sexe des malades, d’un possible diagnostic tardif, du site d’apparition des symptômes, et de l’utilisation de divers traitements palliatifs. Il semble donc que la sclérose latérale amyotrophique présente aujourd’hui une évolution moins agressive qu’il y a une vingtaine d’années. Des études complémentaires sont cependant nécessaires pour déterminer s’il y a effectivement eu un changement fondamental dans l’histoire naturelle de la maladie, ou si les observations des chercheurs américains sont les conséquences d'une meilleure prise en charge multidisciplinaire.
Pour en savoir plus sur "Sclérose latérale amyotrophique"
Archives of Neurology ; 63(8) : 1139-1143 ; Août 2006
Acromégalie : une étude prospective confirme la validité de l’échelle AcroQoL
En 2002, Webb et coll. ont développé AcroQoL, un questionnaire permettant d’évaluer la qualité de vie des sujets atteints d’acromégalie. Ils viennent de publier les résultats d’une étude prospective, multicentrique, démontrant la validité de leur questionnaire pour une évaluation, en pratique clinique, de la qualité de vie des personnes souffrant d’acromégalie.
Pour en savoir plus sur "Acromégalie"
European Journal of Endocrinology ; 155(2) : 269-277 ; Août 2006
Syndrome de Brugada : un test simple pour identifier les sujets à haut risque
Le syndrome de Brugada est une maladie arythmogène associée à un risque élevé de mort subite. L’identification des sujets à haut risque est un point fondamental, afin d’envisager l’implantation d’un défibrillateur automatique, seul recours actuel pour les traitements primaire et secondaire de l'arrêt cardiaque. Une équipe japonaise présente une nouvelle technique diagnostique permettant d’identifier simplement ces malades. Elle consiste à comparer les résultats de deux électrocardiogrammes (ECG), réalisés avant et après la prise d’un repas copieux. En effet, un test positif, correspondant à une accentuation des anomalies caractéristiques du syndrome après le repas, est associé à une incidence plus élevée de problèmes cardiaques sévères. La technique, baptisée « test de l’estomac plein », pourrait permettre de déterminer les sujets à haut risque parmi les personnes souffrant d’un syndrome de Brugada.
Pour en savoir plus sur "Brugada, syndrome de"
Journal of Cardiovascular Electrophysiology ; 17(6) : 602-607 ; Juin 2006
Traitement du syndrome CINCA : les résultats très prometteurs de l’anakinra
Le syndrome CINCA (Chronique, Infantile, Neurologique, Cutané et Articulaire) se caractérise par l’association d’une éruption cutanée de type urticarien, d’une méningite aseptique, de poussées fiévreuses, d’une arthropathie déformante, d’une perte auditive et d’un retard mental. Dans 60% des cas, il est causé par des mutations du gène CIAS1, codant pour une protéine impliquée dans le contrôle de l’inflammation : la cryopyrine. Trois publications rapportent l’effet bénéfique de l’anakinra, un antagoniste du récepteur de l’interleukine 1, sur certains symptômes du syndrome CINCA (éruption cutanée et symptômes constitutionnels). Goldbach-Mansky et coll. ont évalué l’effet de cette molécule sur l’ensemble des symptômes de la maladie, y compris neurologiques et auditifs, chez 18 malades dont 12 portant des mutations du gène CIAS1. Tous les patients ont répondu rapidement à l’administration quotidienne d’anakinra, par une disparition de l’éruption cutanée et de la conjonctivite en trois jours. Par la suite, les indices biochimiques de l’inflammation ont diminués, et l’IRM a montré une réduction des lésions du système nerveux central et de la cochlée, confirmée par une diminution des maux de tête et une amélioration de l’audition chez certains malades. L’arrêt du traitement a entraîné une rechute en quelques jours, et sa reprise a conduit à une amélioration rapide. Aucun effet secondaire sévère n’a été rapporté. Si cette étude concerne un faible nombre de malades et manque d’un groupe témoin, elle permet néanmoins d’envisager un nouveau traitement pour le syndrome CINCA (avec ou sans mutation de CIAS1), dont les thérapeutiques disponibles aujourd’hui sont peu efficaces.
Pour en savoir plus sur "CINCA syndrome"
NEJM ; 355(6) : 581-592 ; 10 août 2006
Etude PHAROS pour la maladie de Huntington : une cohorte initiale bien adaptée aux besoins
L’étude PHAROS (Prospective Huntington At Risk Observational Study) a pour objectif d’améliorer les connaissances sur les signes cliniques précoces de la maladie de Huntington (MH), et de déterminer leurs liens avec les facteurs génétiques et environnementaux. Elle permettra également d’étudier, sur le long terme, les implications éthiques, psychosociales et pratiques du choix des participants (ils ont décidé de ne pas réaliser le test génétique prédictif sachant, d’après leur histoire familiale, qu’ils ont 50% de risque de développer une MH). Les investigateurs de l’étude PHAROS présentent, dans un article de Archives of Neurology, les caractéristiques des 1001 adultes recrutés entre juillet 1999 et janvier 2004. Ce sont des femmes en majorité (ratio 2 :1), de haut niveau d’éducation, et disposant d’un bon salaire. Excepté la disparité au niveau du genre, les caractéristiques démographiques, héréditaires et cliniques des participants sont similaires. La cohorte initiale apparaît bien adaptée aux objectifs de l’étude, les anomalies cognitives et motrices étant minimales : 92% des participants ne présentent pas d’anomalies motrices spécifiques, 7% montrent des signes moteurs possibles ou probables, alors que le diagnostic de la MH est posé de manière équivoque pour seulement 1%.
Sur le même thème, Blekher et coll. ont découvert que des anomalies des mouvements oculaires, notamment des saccades, sont présentes dans les stades précoces de la MH. Leur recherche pourrait constituer un nouveau marqueur diagnostique des stades initiaux de la MH, plus sensible que l’évaluation motrice neurologique actuellement utilisée, concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Huntington, maladie de"
Archives of Neurology ; 63(7) : 991-996 ; Juillet 2006Neurology ; 67 : 394-399 ; 8 août 2006
Syndrome de la vessie douloureuse/cystite interstitielle : une décision consensuelle sur la nomenclature
A l’occasion d’une réunion à Londres en juin dernier, la société européenne pour l’étude du syndrome de la vessie douloureuse/cystite interstitielle (ESSIC) a publié un document de consensus sur la nomenclature de la maladie et la classification des différents types. Il a été notamment décidé de ne plus employer le terme de cystite interstitielle, que ce soit seul ou combiné à un ou d’autres termes. C’est le terme "syndrome de la vessie douloureuse" qui doit être utilisé, associé à une indication sur le type. Le document de consensus fournit également une liste de pathologies proches, et les moyens techniques pour les exclure ou les diagnostiquer.
http://www.essicoffice.org/pdf/ESSICconsensus2006.pdf
Pour en savoir plus sur "Cystite interstitielle"
Conditions de conservation des échantillons biologiques pour la santé : les résultats de l’appel à projets ANR/Inserm 2006
29 projets ont été sélectionnés parmi les équipes ayant répondu à l’appel à projets ANR/Inserm 2006 concernant les Collections d'échantillons biologiques pour la santé - Valorisation, certification. Plusieurs d’entre eux concernent des collections ayant un lien avec les maladies rares. Les équipes retenues recevront un financement destiné à assurer une maintenance de qualité de leurs échantillons biologiques.
L’EMEA adopte des lignes directrices pour la réalisation d’essais cliniques sur petites populations
La recherche thérapeutique pour les maladies rares et les maladies pédiatriques se heurte à la rareté des sujets pouvant être inclus dans des essais cliniques. Dans ces cas particuliers, les règles utilisées pour l’analyse des essais sur de larges populations ne peuvent s’appliquer. C’est pourquoi le comité sur les produits médicaux à usage humain (CHMP) de l’EMEA vient d’adopter un document proposant des lignes directrices pour la réalisation d’essais cliniques sur petites populations. Il présente notamment des stratégies pour améliorer les protocoles et l’efficacité de l’analyse des résultats. Le document sera effectif au 1er février 2007.
Guideline on clinical trials in small populations
Recherche et cellules souches
Cellules souches embryonnaires : les décisions américaine et européenne ne sont pas si éloignées
C’est sans surprise que le président américain Georges Bush a opposé son veto au Stem cell research enhancement act of 2005, approuvé la veille par le Sénat à 67 voix contre 37 (un pourcentage reflétant fortement l’opinion publique américaine). La nouvelle loi, tant attendue par la communauté scientifique, devait autoriser le financement public de recherches sur les cellules souches embryonnaires dérivées -après le 9 août 2001- d’embryons surnuméraires conçus par fécondation in vitro, et ne faisant plus l’objet d’un projet parental.
La décision européenne prise le 24 juillet dernier n’est guère plus souple. Certes, l’Union Européenne accepte de financer des recherches sur des cellules souches embryonnaires humaines dans le cadre du 7ème programme-cadre de recherche 2007-2013. Cependant, leur fabrication ne doit pas entraîner la destruction d’embryons. Bref, pour obtenir un financement européen, les chercheurs des Etats Membres ne pourront pas dériver leurs propres cellules souches à partir d’embryons surnuméraires, mais devront se les procurer auprès de pays où la procédure est autorisée (Angleterre ou Suède, par exemple). Cette décision a été prise à la suite de longues discussions, afin de prendre en considération les positions contestataires de l’Allemagne et de l’Italie concernant la destruction d’embryons à des fins de recherche.
Nature ; 442 ; Juillet 2006
Médicaments orphelins
De nouvelles indications autorisées pour le Glivec
L’EMEA vient d’adopter une opinion positive pour deux extensions d’indication du Glivec (inatimib) :
- le traitement du dermatofibrosarcome protubérant
- le traitement chez l’adulte de la leucémie lymphoblastique aiguë Philadelphie positive.
Glivec était déjà autorisé en Europe pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique Philadelphie positive, et pour le traitement chez l’adulte des tumeurs stromales gastro-intestinales Kit positives non résécables et/ou métastatiques.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/29618506en.pdf
Pour en savoir plus sur "Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand"
Communiqué de presse EMEA ; 4 août 2006Communiqué de presse EMEA ; 4 août 2006
Maladie de Crohn active sévère : changement d’indication pour Remicade
L’EMEA vient d’adopter une opinion positive pour un changement d’indication de Remicade (infliximab) dans la maladie de Crohn active sévère. Rémicade pourra être indiqué en traitement de seconde ligne (contre troisième ligne actuellement) pour cette pathologie.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/29618506en.pdf
Pour en savoir plus sur "Crohn, maladie de"
Communiqué de presse EMEA ; 4 août 2006
Six nouvelles désignations orphelines au mois de juillet 2006
Au cours du mois de juillet 2006, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé la désignation orpheline à six substances médicinales pour les indications suivantes :
- Traitement du cancer du pancréas
- Traitement de la myopathie de Duchenne
- Traitement du gliome
- Traitement des infections pulmonaires par Pseudomonas aeruginosa dans la mucoviscidose
- Traitement des cancers de l’arbre biliaire
- Traitement de la leucémie myéloïde aiguë
Consulter le registre des désignations orphelines européennes
Maladie de Hunter : la FDA approuve Elaprase
La maladie de Hunter (ou mucopolysaccharidose type II) est une maladie de surcharge lysosomale due à un déficit en iduronate-2-sulfatase, dont le tableau clinique associe un retard de croissance, des dysmorphies faciales et des limitations articulaires. Les malades les plus sévèrement atteints souffrent également de problèmes cardiaques et respiratoires, d’hépatosplénomégalie et de déficits neurologiques. La Food and Drug Administration vient d’autoriser la commercialisation de l’idursulfatase, l’iduronate-2-sulfatase recombinante humaine de nom commercial Elaprase, dans le traitement de cette maladie. En effet, un essai clinique de phase II/III a démontré que des perfusions hebdomadaires d’idursulfatase amélioraient significativement l’aptitude à la marche des malades. Cependant, la substance peut entraîner des réactions d’hypersensibilité sévères, nécessitant un suivi médical approprié au cours de l’administration du traitement.
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01418.html
Pour en savoir plus sur "Mucopolysaccharidose type 2"
Genetics in Medicine ; 8(8) : 465-473 ; Août 2006
Communiqué de presse FDA ; 24 juillet 2006
Prise en charge et thérapie
Des effets cardiotoxiques observés chez 10 patients sous Glivec
Le Glivec (imatinib), un inhibiteur de la protéine de fusion bcr-acl, est indiqué en Europe dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique et de certaines tumeurs stromales gastro-intestinales. Kerkela et coll. rapportent les cas de 10 patients sous traitement ayant développé une insuffisance cardiaque congestive sévère, et montrent que des souris traitées par l’imatinib présentent un dysfonctionnement contractile du ventricule gauche. Des biopsies du myocarde, réalisées sur ces souris et deux des patients, mettent en évidence des anomalies des mitochondries et d’autres organelles, suggérant une toxicité myocardique. Par des expériences complémentaires, les chercheurs ont découvert que la cible du Glivec, la tyrosine kinase Abl, était nécessaire pour assurer le bon fonctionnement des cellules musculaires cardiaques.
Ainsi, des troubles cardiaques pourraient être associés à la prise de Glivec, avec une très faible incidence. Des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier la relation de cause à effet. Le ratio bénéfice/risque reste néanmoins inchangé, le Glivec permettant de rallonger significativement la survie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique. Les auteurs suggèrent que les signes ou symptômes de dysfonctionnement ventriculaire gauche soient surveillés attentivement chez les patients sous imatinib. Ils notent également que des substances proches de l’imatinib (nilotinib et dasatinib, par exemple), ciblant la protéine Abl, pourraient présenter les mêmes problèmes de toxicité.
Nature Genetics ; 12(8) : 908-906 ; Août 2006
La distribution des premières cartes personnelles « maladies rares » a débuté en France
Depuis le mois de juin 2006, six cartes de soins et d’information pour les personnes atteintes de maladies rares sont disponibles. Elles concernent la drépanocytose, l’hémophilie, le syndrome de Marfan, la mucoviscidose, l’ostéogenèse imparfaite, et les maladies neuromusculaires.
Elles ont été développées par la Direction Générale de la Santé dans le cadre du Plan Maladies Rares 2005-2008, afin d’assurer l’équité au diagnostic, au traitement et à la prise en charge. Confidentielles et soumises au secret médical, elles sont la propriété du malade. Elles comportent un volet soins destiné aux professionnels de santé, et un volet informations et conseils destiné aux patients et leur entourage. Elles devraient faciliter la coordination des soins lorsque les patients se présenteront en consultation ou aux urgences.
D’autres cartes devraient être élaborées en 2006 afin de répondre aux besoins des malades dont la prise en charge est très spécifique, notamment en situation d’urgence. A terme, les informations contenues dans ces cartes seront intégrées dans le dossier médical personnel.
Un questionnaire pour recenser les difficultés rencontrées par les malades et leurs proches
Le Groupe Initiatives Mutuelles, qui a signé en 2005 une convention avec la plate- forme Maladies Rares, vient de lancer une enquête destinée à recenser les difficultés des malades et de leurs proches au quotidien, ainsi que les conséquences sociales et financières de leur maladie. Si un membre de votre famille ou vous même êtes atteints d’une maladie rare, merci de prendre quelques minutes pour répondre à un des deux questionnaires (adulte ou enfant). Votre participation permettra au Groupe Initiatives Mutuelles de disposer d’informations objectives dans la perspective d’une meilleure prise en charge sanitaire et sociale des personnes atteintes de maladies rares.
Hémochromatose : des recommandations contre un dépistage systématique des patients asymptomatiques aux Etats-Unis
La U.S. Preventive Services Task Force est un groupe indépendant d’experts américains en médecine générale et prévention, qui évalue systématiquement l’évidence de l’efficacité de stratégies cliniques préventives, et publie des recommandations. Ses membres ont récemment étudié l’impact d’un dépistage systématique de l’hémochromatose chez des sujets asymptomatiques. Ils sont parvenus à la conclusion que les effets négatifs potentiels d’un tel dépistage excèdent considérablement les bénéfices potentiels, et ne recommandent pas sa mise en place à l’échelle nationale.
Cette position rejoint celle de la Haute Autorité de Santé, exprimée en avril 2004 dans le rapport Evaluation clinique et économique du dépistage de l'hémochromatose HFE1 en 2004.
Pour en savoir plus sur "Hémochromatose"
Financer sa recherche
Maladies biliaires inflammatoires : l’association albi financera un projet d’étude à hauteur de 5 000 euros
L’association pour la lutte contre les maladies biliaires inflammatoires (albi http://www.albi-pbc.org) va attribuer, pour la première fois, une aide à la recherche dans le domaine des maladies inflammatoires du foie et des voies biliaires. D’un montant de 5 000 euros, cette aide récompensera un projet d’étude relatif à ces maladies, réalisé dans le cadre d’un mastère ou d’une thèse.
L’objectif et le résumé du projet doivent être envoyés avant le 15 septembre 2006 à :
Mme la présidente d’albi
3, rue Louis le Vau
78 000 Versailles
ou par e-mail à : info@albi-pbc.org
Actualité des associations
Un livret pour faciliter l’adaptation scolaire des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi
L’Association Prader-Willi France vient d’éditer le livret Je vais à l’école, destiné à l’entourage d’un enfant d’âge scolaire atteint du syndrome de Prader-Willi, pour mieux l’aider dans ses apprentissages.
Pour l’obtenir, s’adresser à la secrétaire adjointe Arlette Petitdidier au 03 26 41 03 76.
1ère journée nationale des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)
Cette manifestation est organisée par l'Association François Aupetit dans l’objectif de faire connaître la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique sur tout le territoire.
En Ile-de-France est organisée une semaine d’animation sur le thème "quelles avancées dans la connaissance des MICI ?" (7 au 10 octobre).
Parallèlement, des animations et des conférences se tiendront dans plusieurs villes de province, majoritairement le 7 octobre 2006.
Visionner le pré-programme
http://www.journeemici.org/
A lire
Articles scientifiques
The path from genome-based research to population health: development of an international public health genomics network
Genetics in Medicine ; 8(7) : 451-458 ; Juillet 2006
A journey of hope: lessons learned from studies on rare diseases and orphan drugs
Journal of internal Medicine; 260(1) : 1-10 ; Juillet 2006
The common problem of rare diseases in general practice
The Medical Journal of Australia ; 185(2) : 82-83 ; 17 juillet 2006
Livres
Ressources et handicap
Auteurs : Béatrice Créneau-Jabaud et Nicole Guedj
Ce guide pratique des droits des personnes handicapées traite :
- des droits des personnes handicapées en termes de revenu, de patrimoine ou de statut juridique, en rapport avec la solidarité nationale ;
- de la solidarité familiale, en complément de la solidarité nationale : optimisation fiscale, régime matrimonial, constitution d’un patrimoine, assurance-vie, sécurisation des revenus ;
- des litiges : reconnaissance du handicap, aide sociale, assurances, réparation des dommages subis, droit à la dignité et à l’autonomie.
Il est possible de se procurer ce document pour 25 euros + 3,50 euros de frais de port :
- par téléphone : Claude Fitoussi Conseil 01 43 07 57 79
- en vente directe à Paris Notaires Infos, 1 boulevard Sébastopol, 75001 Paris
Neural tube defects – From origin to treatment
Auteur : Diego F. Wyszynski
424 pages, environ 150 euros
Fanconi anemia : a paradigmatic disease for the understanding of cancer and aging
Auteurs : Detlev Schindler, Holger Hoehn
200 pages, 85 euros.
Rapports
Obesity and Genetics: a public health perspective
Ce document consacré spécifiquement à l’obésité, fournit des informations et des commentaires sur l'identification de variants génétiques, les caractéristiques des maladies associées, et les conséquences éthiques, légales et sociales de ces découvertes génétiques.
Colloques et séminaires
Rendez-vous France Biotech : Maladies rares et médicaments orphelins, bilan et perspectives
Déjeuner-débat organisé par France Biotech, en partenariat avec Bioméditerranée et le pôle Orphème.
Bulletin d'inscription
XIIth meeting of the European Society for Immunodeficiencies
http://www.esid2006.com/
11th International Congress of the World Muscle Society
http://www.wms2006.com/
ELA Foundation Congress : the vital function of myelin development and maintenance
Les principaux thèmes développés au cours de ce congrès sont :
- les aspects normaux et pathologiques de la myélinisation
- les mécanismes conduisant à une destruction des cellules gliales et des
axones
- les leucomalacies périventriculaires chez le prématuré
- les maladies héréditaires et de la myéline dues à un dysfonctionnement de
l'astrocyte
- les approches pharmacologiques, de thérapie cellulaire et génique de ces
maladies.
Consulter le programme
Polyhandicap et épilepsie
Programme et inscription (gratuite mais obligatoire)
7th Workshop on Partnering for Rare Diseases Therapy Development (EPPOSI)
Theme : Positioning Rare Diseases on the Healthcare Agenda
http://www.medacad.org/epposi2006/index1.htm
17th International Symposium on the Autonomic Nervous System
http://www.americanautonomicsociety.org/
Journées internationales de biologie
La journée du 7 novembre sera consacrée aux maladies métaboliques et lysosomales.
http://www.jib-sdbio.fr/
Cardiofaciocutaneous Syndrome and Noonan Syndrome Scientific Meeting 2006
http://www.hpcgg.org/Conference/CFCNS2006/conference.jsp
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5 Septembre 2006
