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Editorial
Vers des réseaux de référence européens pour les maladies rares
Le 1er septembre dernier, un groupe d’experts de la "Task Force Maladies Rares" (RDTF) de la Commission Européenne, s’est réuni pour analyser la situation des centres de référence dans les différents Etats Membres. Cinq pays seulement ont officiellement des centres de référence "maladies rares" désignés dans le cadre d'une politique nationale (Danemark, France, Italie, Norvège, Suède), et deux s'apprêtent à adopter une politique similaire (Bulgarie, Espagne). Tous les autres Etats Membres disposent de centres experts qui pourraient être qualifiés de centres de référence le cas échéant, mais très peu de pays peuvent prétendre offrir la totalité des services nécessaires pour répondre aux besoins de tous les malades. Le groupe d'experts en a conclu qu'il était hautement souhaitable d'identifier tous les centres experts (ce que fait Orphanet depuis des années), et d’offrir les moyens de fonctionner en réseaux à ceux qui sont engagés dans une démarche de collaboration transnationale. Ces réseaux devront alors être considérés comme réseau de référence européen. Des études pilotes vont être prochainement financées par la DG Sanco. Dans ce cadre, son comité de programme a sélectionné cinq réseaux européens de centres experts. Les experts de la RDTF devraient très prochainement publier un rapport sur l'intérêt potentiel de tels réseaux et les questions qu'ils soulèvent.
Nouveautés Orphanet
Le comité de pilotage d'Orphanet salue le travail accompli
Le comité de pilotage d'Orphanet s'est réuni le 4 septembre sous la co-présidence de Christian Bréchot, directeur général de l'INSERM et de Didier Houssin, directeur général de la santé. Le rapport d'activité a mis en lumière le très bon référencement du site qui arrive largement en tête de tous les sites internationaux consacrés aux maladies rares ou aux maladies génétiques, et la satisfaction de ses utilisateurs appréciée par les enquêtes en ligne. Ces derniers sont majoritairement des professionnels de santé (61%), et des malades et leurs proches (30%). L'année écoulée a été l'occasion d'un élargissement européen de la collecte des données, maintenant effective dans 20 pays, et du lancement de nouveaux produits : l'encyclopédie francophone pour le grand public, l'Orphanet Journal of Rare Diseases, l'édition d'articles en partenariat avec des journaux scientifiques, l'outil de formation en ligne OrphaSchool. L'équipe s'est consacrée à la préparation d'une nouvelle version du site Internet qui offrira un grand nombre de nouvelles fonctionnalités. Elle devrait être disponible en début d'année 2007. Un rapprochement entre Orphanet et le Département des Systèmes d'Information de l'INSERM, dirigé par Louis Réchaussat, a été décidé afin d'assurer une disponibilité du service 24h/24 et d'envisager la certification d'Orphanet. Le comité de pilotage a validé l'idée d'une grande manifestation en février prochain, pour fêter les 10 ans d'Orphanet et le lancement de son nouveau portail. Vous y serez tous les bienvenus...
Nouveaux textes
Dystrophie myotonique de Steinert (Encyclopédie Orphanet Grand Public)
http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Steinert-FRfrPub77.pdf
Maladie de Huntington (Encyclopédie Orphanet Grand Public)
http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Huntington-FRfrPub118.pdf
Cri du Chat syndrome (publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/33
CHARGE syndrome (publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/34
Maladie d'Unverricht-Lundborg (co-publié avec La Revue Neurologique)
http://www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/UnverrichtLundborg-FRfrPro294.pdf
Nouvelles recherches cliniques
Maladie du greffon contre l'hôte : sécurité et efficacité de la thérapie par photophorèse extracorporelle avec Uvadex
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=81892
Miglustat par voie orale chez des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 stabilisée
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=81834
Preuve de concept / Tests de possibilités de translecture de codons stops dans la Mucopolysaccharidose de type III
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=81448
S'enregistrer pour être informé des nouvelles recherches cliniques sur une maladie rare
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/home_info.php?file=Eclor&Lng=FR
Nouveaux syndromes
Agammaglobulinémie – microcéphalie – craniosténose – dermatite sévère
Un nouveau syndrome multisystémique a été décrit chez deux garçons et une fille nés de parents non consanguins. Il associe une agammaglobulinémie avec microcéphalie marquée, un retard du développement significatif, une craniosténose, une dermatite sévère, une fente palatine, une atrésie des choanes et un blépharophimosis. Sa transmission est probablement autosomique récessive. Les chercheurs l’ayant identifié suggèrent qu’il constitue une nouvelle forme d’agammaglobulinémie due à un défaut de maturation des cellules B.
Lire le résumé sur Pubmed
The American Journal of Medical Genetics ; 140(11) : 1131-1135 ; 1er juin 2006
Cardiomyopathie dilatée sévère avec ou sans myopathie des quadriceps, due à une mutation du gène de la lamine A/C
Une cardiomyopathie dilatée sévère avec défaut de conduction ou arythmie, associée ou non à une myopathie des quadriceps, a été observée chez onze parmi 29 sujets d’une même famille. Les problèmes cardiaques (fibrillation auriculaire et anomalies de la conduction principalement) précèdent les troubles neuromusculaires, et définissent la gravité de la maladie. Une mutation dominante du gène de la lamine A/C semble en cause.
Lire le résumé sur Pubmed
European Journal of Heart Failure ; 8(3) : 249-256 ; Mai 2006
Nos gènes se dévoilent
Syndrome VACTERL – hydrocéphalie : des mutations de FANCB en cause dans la forme liée à l’X
L’association d’un syndrome VACTERL (malformations vertébrales, atrésie anale, cardiopathie congénitale, fistule trachéo-oesophagienne, troubles rénaux et anomalies des membres) et d’une hydrocéphalie (VACTERL-H), est une pathologie rare considérée comme une manifestation sévère de l’anémie de Fanconi autosomique récessive. Une transmission liée à l’X a été observée dans plusieurs familles, mais le gène impliqué reste inconnu. Holden et coll. ont recherché si des anomalies du gène FANCB, responsables d’une forme d’anémie de Fanconi liée à l’X, sont aussi impliquées dans le syndrome VACTERL-H. Ils ont effectivement découvert une mutation introduisant un codon stop prématuré sur le gène FANCB, chez deux malades d’une même famille (un fœtus masculin et un oncle maternel). L’étude d’autres sujets atteints du syndrome VACTERL-H et de leur famille devrait permettre de mieux définir le phénotype clinique associé aux mutations de FANCB.
Pour en savoir plus sur "VACTERL - hydrocéphalie"
Journal of Medical Genetics ; 43 : 750-754 ; Septembre 2006
Retards mentaux : la microdélétion 17q21.31 semble être impliquée dans un nombre significatif de cas
Trois articles publiés conjointement dans Nature Genetics (Koolen et coll., Shaw-Smith et coll., Sharp et coll.) rapportent l’identification d’une nouvelle microdélétion, 17q21.31, dont les symptômes cliniques majeurs sont une hypotonie sévère et un retard mental modéré. Elle pourrait être en cause dans près de 1% des retards mentaux.
Nature Genetics ; 38 : 999-1001 ; Septembre 2006
Nature Genetics ; 38 : 1032-1037 ; Septembre 2006
Nature Genetics ; 38 : 1038-1042 ; Septembre 2006
La recherche, jour après jour
Un outil rassemblant les données protéomiques relatives aux corps basaux et aux cellules ciliaires
Les syndromes de Kartagener, Bardet-Biedl et Meckel-Gruber, la polykystose rénale et la néphronophtise, appartiennent à la famille des ciliopathies, des pathologies causées par des anomalies des cils ou de leurs structures d’ancrage, les corps basaux. Katsanis et coll. ont créé une base de données en ligne d’accès libre, The ciliary proteome database, rassemblant l’ensemble des données protéomiques sur les corps basaux et les cils issues des multiples collections existantes. L’outil permet d’extraire des informations sur la génétique, la génomique et le fonctionnement général du protéome ciliaire. Les responsables de cette nouvelle base de données espèrent que leur travail contribuera à améliorer la connaissance de la fonction ciliaire et à accélérer les recherches thérapeutiques.
Myobase : la base de données bibliographiques de l’AFM est désormais accessible gratuitement sur Internet
Depuis le 4 septembre dernier, Myobase, la base de données bibliographiques de l’Association Française contre les Myopathies, est en accès libre sur Internet. Elle a été créée en 1990 à partir des articles commandés par les scientifiques de l’AFM, puis enrichie quotidiennement avec les dernières nouveautés du domaine de la myologie. A ce jour, les références bibliographiques d’environ 11 000 articles de revues françaises et étrangères, 950 livres, 650 publications AFM, et de textes législatifs sont en ligne. A l’avenir, les internautes auront accès à des versions intégrales téléchargeables, à des résumés rédigés par l’équipe en charge de Myobase et, pour les articles scientifiques, à des liens sur les résumés en anglais de PubMed.
Recherche fondamentale
Amyotrophie spinale proximale : deux inhibiteurs des histones déacétylases prometteurs
Chez les personnes atteintes d'amyotrophie spinale proximale (SMA), le gène SMN1 est, soit absent, soit incapable de coder la protéine SMN, dont l’expression est alors fortement réduite, en particulier dans les motoneurones de la moelle épinière et dans le muscle squelettique. Il en résulte un déficit musculaire dont la gravité dépend étroitement de la quantité de protéine SMN résiduelle. Il existe chez l'homme une copie centromérique de ce gène, SMN2, mais sa transcription est souvent perturbée par un saut au niveau de l’exon 7 qui conduit à la synthèse d’une proportion élevée (90%) de protéine tronquée non fonctionnelle. Une des stratégies thérapeutiques à l’étude consiste à accroître la production de SMN complète à partir du gène SMN2, en augmentant son expression générale ou en empêchant le saut d’exon 7 dans les transcrits. Plusieurs études ont montré que des composés capables d’inhiber les histones déacétylases (HDAC), des enzymes impliquées dans la modulation de l’expression des gènes, pouvaient augmenter la synthèse de la protéine SMN. C’est le cas de l’acide valproïque et du phénylbutyrate, actuellement en phase d’étude clinique. La découverte de nouveaux inhibiteurs des HDAC, plus efficaces et moins toxiques, reste néanmoins d’actualité. Ainsi, une équipe allemande est parvenue à sélectionner deux composés prometteurs, présentés dans des publications de juillet et août 2006. Il s’agit du SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid) et du benzamide M344, qui augmentent tous deux l’expression de SMN2 et la concentration en protéine SMN dans des cultures cellulaires (fibroblastes issus de patients SMA, ou neurones de rat). Le SAHA apparaît moins toxique à fortes doses, en particulier sur les cultures neuronales de rat. En outre, il a déjà montré une certaine efficacité comme anti-cancéreux (contre le mésothéliome, le lymphome lymphoblastique, la maladie de Hodgkin) dans le cadre d’essais cliniques, où il est bien toléré et présente une bonne biodisponibilité orale. Avec pour atout supplémentaire de traverser la barrière hémato-encéphalique, le SAHA constitue le meilleur candidat pour le traitement de la SMA par inhibition des HDAC, concluent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Amyotrophie spinale proximale"
Journal of Neurochemistry ; 98(1) : 193-202 ; Juillet 2006
Human Genetics ; 120(1) : 101-110 ; Août 2006
Maladie de Huntington : un polyphénol du thé vert digne d’intérêt
Une équipe allemande présente les effets prometteurs du polyphénol EGCG, extrait du thé vert, dans le traitement de la maladie de Huntington. In vitro, EGCG module le repliement anormal et l’oligomérisation de la protéine huntingtine (htt) mutée, indiquant une interférence avec les phases initiales du processus d’agrégation. De même, EGCG réduit significativement l’agrégation de la huntingtine mutée et sa cytotoxicité dans un modèle levure de la chorée de Huntington. Enfin, une amélioration de la fonction motrice et une réduction de la dégénérescence des photorécepteurs a pu être observée sur des modèles drosophiles surexprimant la huntingtine mutée, nourries avec du EGCG. Ces résultats permettent d’envisager le développement d’une nouvelle pharmacothérapie pour le traitement de la maladie de Huntington et des autres maladies par expansion de polyglutamine : l’utilisation de polyphénols -comme EGCG- agissant sur le repliement et l’oligomérisation de la huntingtine mutée.
Une synthèse récente fait le point sur les approches thérapeutiques des maladies par expansion de glutamine : Therapeutic approaches to polyglutamine diseases: combating protein misfolding and aggregation.
Pour en savoir plus sur "Huntington, maladie de"
Human Molecular Genetics ; 15(18) : 2743-2751 ; Septembre 2006
Mucoviscidose : une acidification insuffisante des phagosomes serait en cause dans les infections persistantes
Les phagocytes (macrophages et neutrophiles) sont les cellules en charge de la destruction des particules étrangères à l’organisme, en particulier les bactéries. Nelson et coll. ont montré que dans les macrophages alvéolaires, la protéine CFTR, dont les mutations sont responsables de la mucoviscidose, régulait l’acidité des compartiments de digestion. Partant de cette observation, ils ont étudié le fonctionnement de macrophages alvéolaires issus de souris n’exprimant plus la protéine CFTR. Ils conservaient leurs capacités à phagocyter et à provoquer l’explosion oxydative, mais n’étaient plus capables de détruire correctement les bactéries ingérées, en raison d’un défaut d’acidification du milieu. Les auteurs suggèrent qu’en l’absence de protéine CFTR, l’acidification insuffisante des compartiments de digestion des macrophages empêche la destruction des bactéries phagocytées, et s’avère même propice à leur multiplication. Une hypothèse qui expliquerait les infections persistantes chez les sujets atteints de mucoviscidose.
Pour en savoir plus sur "Mucoviscidose"
Nature Cell Biology ; 8(9) : 933-944 ; Septembre 2006
Paraplégie spastique dominante : validation de l’embryon du poisson zèbre comme nouveau modèle d’étude
Les paraplégies spastiques héréditaires sont un groupe de maladies neurodégénératives se manifestant par une spasticité progressive et une faiblesse des membres inférieurs, causées par une dégénérescence axonale. Des mutations du gène de la spastine, SPG4, sont en cause dans la majorité des cas autosomiques dominants. La spastine est une protéine de fractionnement des microtubules présentant des homologies avec la katanine, dont l’activité est nécessaire à la croissance des axones dans des neurones en culture. Wood et coll. ont étudié des poissons-zèbres Danio rerio (zebrafish en anglais) dont le gène SPG4 était invalidé, et observé une perturbation importante de la croissance des axones moteurs chez les embryons en développement. Leurs travaux démontrent le rôle critique de la spastine dans la croissance axonale au cours du développement embryonnaire, et confirment la validité de l’embryon du poisson zèbre comme nouveau modèle animal – avec la drosophile et la souris- pour l’étude des mécanismes pathogénétiques liés aux paraplégies spastiques héréditaires.
Pour en savoir plus sur "Paraplégie spastique, forme familiale"
Human Molecular Genetics ; 15(18) : 2763-2771 ; Septembre 2006
Dystrophie musculaire congénitale type 1A : les promesses de la laminine α1 transgénique chez la souris
Le déficit en laminine α2 (ou mérosine) est responsable de formes sévères de dystrophies musculaires congénitales (DMC), en particulier la DMC type 1A associée à une neuropathie périphérique. En 2004, Gawlik et coll. ont démontré que l’expression de laminine α1 transgénique dans le muscle squelettique de souris (où elle est normalement absente) déficientes en mérosine, prévenait complètement le développement de la dystrophie musculaire dans plusieurs muscles, et partiellement dans d’autres. De nouveaux travaux révèlent que l’expression transgénique de laminine α1 dans les muscles et dans le système nerveux périphérique de ces mêmes animaux modèles, réduit la dystrophie musculaire et corrige les troubles nerveux périphériques de manière significative. Plus précisément, la présence de laminine α1 dans le système nerveux périphérique des souris malades est associée à une myélinisation presque normale, une restauration des membranes basales des cellules de Schwann, et une amélioration des performances au test de la tige tournante. La laminine α1 est un bon substitut à la mérosine dans de multiples tissus, concluent les auteurs, et son expression transgénique pourrait être efficace chez les patients atteints de dystrophie musculaire congénitale type 1A.
Pour en savoir plus sur "Dystrophie musculaire congénitale par déficit en mérosine"
Human Molecular Genetics ; 15(18) : 2690-2700 ; Septembre 2006
Ataxie cérébelleuse type 7 : la neurodégénérescence serait liée à l’expression de l’ataxine mutée dans les cellules gliales
L'ataxie spinocérébelleuse type 7 (SCA7) est une affection neurodégénérative
autosomique dominante, caractérisée par une perte neuronale siégeant
principalement au niveau du cervelet, du tronc cérébral et de la rétine. Elle est causée par des mutations du gène de l'ataxine-7, SCA7. Des souris transgéniques déficientes en ataxine-7 présentent une dégénérescence des cellules de Purkinje qui, selon Custer et coll., pourrait être causée par un dysfonctionnement des cellules gliales (cellules de soutien des neurones). Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont créé des souris exprimant le gène SCA7 muté uniquement dans les cellules de la glie de Bergmann du cervelet. L’expression localisée de l’ataxine-7 anormale a suffi pour entraîner les symptômes ataxiques et la neurodégénérescence des cellules de Purkinje. Un défaut d’expression du transporteur de glutamate GLAST (spécifique à la microglie de Bergmann), observé conjointement, démontre que la neurodégénérescence résulte d’une anomalie du transport du neurotransmetteur glutamate, dont la neurotoxicité est connue. Les auteurs suggèrent que la présence de protéines anormales dans les cellules gliales soit également la cause dans d’autres pathologies neurodégénératives (ataxies spinocérébelleuses et maladies à expansion de polyglutamine).
Pour en savoir plus sur "Ataxie cérébelleuse autosomique dominante"
Nature Neuroscience ; Publication en ligne avancée ; 27 août 2006
Recherche clinique
Syndrome de Usher : présentation d’un protocole ayant permis d'identifier les mutations responsables dans 9 cas sur 10
Le syndrome de Usher type 1 est une maladie génétiquement hétérogène associant une surdité de perception profonde avec dysfonctionnement vestibulaire, et une rétinite pigmentaire. Avec cinq gènes identifiés à ce jour (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15 et USH1G) dont trois contenant un grand nombre d’exons, et de multiples mutations pathogènes décrites sur chacun d’entre eux, le diagnostic génétique de ce syndrome est complexe. Dans un article de Journal of Medical Genetics, une équipe française décrit un protocole ayant permis l’identification du gène muté chez 31 parmi 34 patients français atteints du syndrome de Usher type 1 : la recherche de mutations y est précédée d’une analyse de liaison et d’un haplotypage permettant d’identifier le ou les gènes candidats. L’étude de Roux et coll. révèle également une fréquence plus importante des mutations de PCDH15 (gène de la protocadhérine 15) que rapportée dans des publications antérieures.
Pour en savoir plus sur "Usher, syndrome d'"
Journal of Medical Genetics ; 43 : 763-768 ; 13 septembre 2006
Mort subite du nourrisson : une association avec des polymorphismes sur les gènes VEGF et IL-6 identifiée
La mort subite du nourrisson (MSN) est une cause majeure de mortalité post-périnatale jusqu’à l’âge de un an. Plusieurs études ont démontré l’existence d’un polymorphisme du promoteur du gène de l’interleukine-10 (IL-10), responsable d’une production anormale d’IL-10 et associé à un risque accru de MSN. Des chercheurs britanniques ont cherché à savoir si d’autres polymorphismes entraînant soit une production accrue de cytokines pro-inflammatoires, soit une production réduite de cytokines anti-inflammatoires, étaient associés à la MSN. Ils ont mis en évidence un lien entre le risque de MSN et la présence d’un polymorphisme sur les gènes du facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF, jouant un rôle critique dans le développement pulmonaire, selon deux études récentes de Voelkel et coll. et Majka et coll. 16428272) et de l’interleukine-6. L’association de la MSN avec un des trois polymorphismes cités ci-dessus, suggère que la mort subite du nourrisson est liée à la fois au développement pulmonaire foetal et à la capacité innée d’un enfant à présenter une réponse immunitaire face à une infection.
Human Immunology ; 67(8) : 627-633 ; Août 2006
La maladie de Lafora est moins sévère chez les patients présentant des mutations du gène NHLRC1
La maladie de Lafora, ou épilepsie myoclonique progressive de type 2, est causée par des mutations homozygotes des gènes EPM2A (70% des cas) et NHLRC1 (EPM2B). Une étude destinée à identifier les différentes mutations pathogènes sur ces deux gènes, menée par une équipe internationale, a fait ressortir une corrélation génotype-phénotype : les patients portant des anomalies du gène NHLRC1 présentent une progression ralentie de la maladie et vivent plus longtemps que les sujets chez qui l’épilepsie est causée par des mutations de EPM2A.
Pour en savoir plus sur "Lafora, maladie de"
Journal of Medical Genetics ; Septembre 2006
Maladie de Fabry : identification d’un nouveau symptôme, l’hyperhydrose, se manifestant dans l’enfance ou l’adolescence
Si l’hypohydrose est une caractéristique reconnue de la maladie de Fabry, l’hyperhydrose (transpiration excessive) a été rarement décrite à ce jour. Lidove et coll. décrivent cinq patients français atteints d’une maladie de Fabry avec hyperhydrose, et présentent les résultats de l’analyse d’une série de 21 enfants britanniques souffrant d’une maladie de Fabry et d’une cohorte européenne de 714 malades recrutés dans le cadre de l’étude Fos (Fabry Outcome Survey). Un cas d’hyperhydrose a été relevé parmi les patients britanniques, et 66 au sein de la cohorte européenne. Plus fréquente chez les femmes que les hommes, l’hyperhydrose associée à la maladie de Fabry apparaît généralement dans l’enfance ou l’adolescence. L’efficacité de la thérapie enzymatique de remplacement sur ce nouveau symptôme nécessite d’être évaluée, notent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Fabry, maladie de"
Internal Journal of Clinical Practice ; 60(9) : 1053-1059 ; Septembre 2006
Léiomyomatose familiale - cancer du rein : la mesure de l’activité fumarate hydratase est un outil diagnostique complémentaire
La léiomyomatose familiale avec cancer du rein est une maladie autosomique dominante prédisposant au développement d’un cancer rénal et de léiomyomes cutanés et utérins. Si l'étiologie génétique est connue : des mutations du gène HLRCC codant pour l’enzyme mitochondriale fumarate hydratase (FH), le rôle joué par la FH dans la survenue de cancers n'a pas été découvert. Selon les travaux récents d’une équipe américaine, l’activité fumarate hydratase est réduite de façon significative dans les lignées cellulaires lymphoblastique et fibroblastique des malades. La mesure de l’activité FH constitue donc une méthode utile pour confirmer un diagnostic clinique de léiomyomatose familiale avec cancer du rein, ou rechercher les sujets atteints parmi des personnes à risques.
Pour en savoir plus sur "Léiomyomatose, forme familiale"
Journal of Medical Genetics ; 43(9) : 755-762 ; Septembre 2006
Syndrome de Loeys-Dietz : de l’importance du diagnostic des maladies associées à des risques d’anévrismes artériels
Le syndrome de Loeys-Dietz, récemment décrit, associe des anévrismes aortiques, un hypertélorisme, une fente palatine ou une luette bifide, et une tortuosité artérielle généralisée. Tous les cas résultent d’une mutation sur TGFBR1 ou TGFBR2, deux gènes codant pour des récepteurs du facteur de croissance transformant bêta. Les découvreurs du syndrome, Loeys BL et Dietz HC, viennent de publier une importante revue dans le New England Journal of Medicine, mettant en évidence la nécessité de distinguer le syndrome de Loeys-Dietz des pathologies proches (syndromes de Marfan et d’Ehlers-Danlos vasculaire), les risques associés et les démarches thérapeutiques à entreprendre étant différents. En effet, comparés aux autres pathologies, les syndromes de Loeys-Dietz type I ou II (phénotype du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire sans anomalie du collagène III ou sans les caractéristiques craniofaciales du syndrome de Loeys-Dietz) sont associés à un risque élevé d’anévrismes artériels sévères (à un âge précoce et sur des vaisseaux de faible diamètre) et à un taux important de complications liées à la grossesse. De plus, le diagnostic doit être posé avant tout intervention chirurgicale, les incidents opératoires sévères étant plus fréquents pour le syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (45%) que pour les syndromes de Loeys-Dietz type I et II (1,7% et 4,8% respectivement). Les auteurs en concluent que les patients dont le tableau clinique, commun aux trois syndromes, ne suffit pas à poser le diagnostic, doivent faire l’objet d’une analyse génétique afin de guider la démarche thérapeutique.
Pour en savoir plus sur "Loeys-Dietz, syndrome de"
Pour en savoir plus sur "Ehlers-Danlos, syndrome de, type 4"
NEJM ; 355(8) : 788-798 ; 24 août 2006
Une équipe française propose une nouvelle classification des syndromes blépharophimosis-retard mental
Verloes et coll. proposent une nouvelle classification des syndromes de type blépharophimosis-retard mental (BMR), incluant deux nouveaux phénotypes encore non décrits à ce jour :
- Le syndrome BMR dû à une délétion 3pter
- Le syndrome BMR, type Ohdo
- Le syndrome BMR, type SBBYS (Say-Barber/Biesecker/Young-Simpson)
- Le syndrome BMR, type MKB (Maat-Kievit-Brunner) constitue un nouveau phénotype. Il se présente dans l’enfance comme le syndrome BMRS, type SBBYS, mais s’en distingue à l’âge adulte par des signes dysmorphiques : traits faciaux grossiers, visage triangulaire et ailes nasales épaisses. Il est probablement lié à l’X.
- Le syndrome BMR, type V (Verloes) est un nouveau phénotype dans lequel le blépharophimosis et le retard mental sont associés à une microcéphalie sévère, une hypsarythmie, des pouces en adduction, une fente palatine et des anomalies génitales. Sa transmission est probablement autosomique récessive.
The American Journal of Medical Genetics ; 140(12) : 1285-1296 ; 15 juin 2006
Fréquence des problèmes graves de santé chez les adultes atteints de maladies génétiques au sein d'une population délimitée
En 1991, la clinique de Marshfield, située dans l’état du Wisconsin (Etats-Unis), a créé la Marshfield Epidemiology Study Area (MESA), une zone géographique dans laquelle la majorité des résidents (plus de 90%) ont choisi de se faire soigner dans la clinique de Marshfield ou ses hôpitaux affiliés. Cette entité virtuelle constitue un outil d’intérêt pour les recherches épidémiologiques. Il a ainsi permis d’identifier la fréquence des incidents graves chez les adultes atteints de maladies génétiques. 591 patients (parmi les 47 077 adultes appartenant à la cohorte MESA) atteints d’une maladie génétique répondaient aux critères d’inclusion de l’étude. Pour 527 d’entre eux, les motifs des visites médicales ont été analysés afin d’identifier ceux qui concernaient des problèmes sévères. 126 patients, atteints de 58 maladies génétiques différentes, avaient consulté une ou plusieurs fois (en urgence ou en consultation classique) en raison d’un problème grave. Le plus souvent, il s’agissait de personnes souffrant de syndromes dus à une microdélétion (21,3%), de maladies hématologiques (11,5%), de dystrophies musculaires (8,6%) et de pathologies du tissu conjonctif (10,2%).
Genetics in Medicine ; 8(8) : 474-490 ; Août 2006
Un nouveau site Internet informe sur l’actualité de la recherche clinique dans la maladie de Huntington
Une équipe londonienne de spécialistes de la chorée de Huntington vient de lancer le site Internet http://hdresearch.ucl.ac.uk/, qui recense les dernières nouveautés relatives aux recherches cliniques sur la maladie, au Royaume-Uni et dans le monde entier. Destiné aux malades, aux personnes porteuses du gène de la huntingtine muté, aux familles de malades et aux auxiliaires de vie, il contient des informations sur les études en cours et prévues, les résultats des recherche menées au sein de l’UCL (University College of London), la maladie de Huntington et ses recherches en général, ainsi qu’un outil interactif destiné à identifier les études qui pourraient intéresser le visiteur...
Pour en savoir plus sur "Huntington, maladie de"
Conticanet : un réseau européen dédié aux tumeurs des tissus conjonctifs
Les tumeurs conjonctives malignes ou sarcomes se développent à partir des tissus conjonctifs, qu’ils soient spécialisés comme l’os, le cartilage, le tissu adipeux ou le muscle, ou non spécialisés comme les fibroblastes. Un réseau européen a été récemment lancé, avec pour objectif final d’améliorer la prise en charge de ces cancers rares (1 à 2% de l’ensemble des cancers). Baptisé Conticanet (CONnective TIssue CAncers NETwork), il est financé par l’Union européenne et regroupe 20 partenaires académiques, cliniques et industriels issus de 9 pays européens (Allemagne, Royaume-Uni, Belgique, Espagne, France, Irlande, Italie, Pays-Bas et Slovénie). Ses missions incluent l’amélioration de la compréhension, du diagnostic et de la gestion des cancers rares des tissus conjonctifs, le développement de nouvelles voies thérapeutiques, la collecte de données, la mobilité des chercheurs et l’homogénéisation des méthodes et législations.
Pour en savoir plus, contacter le coordinateur Simon Baconnier : sbaconnier@canceropole-lara.com
Le Quotidien du médecin ; 1er septembre 2006
Recherche et cellules souches
Des chercheurs parviennent à obtenir des cellules souches embryonnaires humaines à partir d’un blastomère
La culture d’un blastomère (cellule indifférenciée issue des premières divisions d’un oeuf fécondé) prélevé sur un embryon âgé de 8 à 10 jours, pourrait donner naissance à une lignée de cellules souches embryonnaires. Telles sont les conclusions des travaux de Lanza et coll. qui, à partir de 91 cellules prélevées sur 17 blastomères, ont obtenu deux lignées de cellules souches embryonnaires humaines capables de proliférer de manière indifférenciée pendant plus de huit mois. Ces chercheurs de la société Advanced Cell Technology (ACT) en ont déduit qu’un même résultat pourrait être obtenu à partir d’un seul blastomère, prélevé à l’occasion d’un diagnostic pré-implantatoire. En effet, on sait que le DPI laisse l’embryon viable et implantable dans un utérus. Si cette hypothèse et vérifiée, et si l’efficacité de la technique est fortement améliorée, il pourrait être possible d’obtenir des cellules souches embryonnaires humaines sans dégrader d’embryons, coupant ainsi court à toutes les polémiques éthiques sur le sujet. On est donc très loin des conclusions rapides et erronées publiées il y a quelques jours par de nombreux médias, relayant le contenu d’un communiqué de presse très orienté de la société ACT.
Nature ; Publication en ligne avancée ; 23 août 2006
Médicaments orphelins
Cinq nouvelles désignations orphelines au mois d’août 2006
Au cours du mois d’août 2006, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé la désignation orpheline à cinq substances médicinales pour les indications suivantes :
- Traitement de la sclérose latérale amyotrophique
- Traitement de la myasthénie auto-immune
- Prévention de la rétinopathie du prématuré chez les nourrissons nés avant 32 semaines d’âge gestationnel
- Traitement de la polyneuropathie amyloïde familiale
- Traitement de la maladie méningococcique
Consulter le registre des désignations orphelines européennes
Myélome multiple : la FDA autorise Revlimid
Revlimid (lenalidomide), commercialisé aux Etats-Unis pour le traitement d’une forme de syndrome myélodysplasique, vient d’être autorisé par la FDA pour une indication supplémentaire : le traitement du myélome multiple en combinaison avec le dexaméthasone, chez les patients ayant déjà fait l’objet d’un premier traitement.
Revlimid a le statut de médicament orphelin européen depuis février 2004, et la société Celgène qui le développe a déposé en 2006 une demande d’autorisation de mise sur le marché européen pour le traitement du myélome multiple récurrent ou réfractaire.
Pour en savoir plus sur "Myélome multiple"
Communiqué de presse Celgène ; 30 juin 2006
Prise en charge et thérapie
Ostéogenèse imparfaite : les effets à long terme du pamidronate par voie intraveineuse
De nombreux articles ont rapporté l’efficacité du biphosphonate pamidronate à court et moyen termes dans le traitement de l’ostéogenèse imparfaite de l’enfant. Une récente publication de l’équipe canadienne du Pr Glorieux, qui est à l’origine de ce traitement, va dans ce sens. L’étude concernée, destinée à comparer les effets de l’administration cyclique et de la non-administration de pamidronate chez des enfants atteints d’une forme modérée à sévère d’ostéogenèse imparfaite, montre que le traitement améliore la mobilité, la déambulation et la force musculaire des malades (sur une période de suivi de trois ans). Cependant, des études complémentaires sont encore nécessaires pour confirmer l’efficacité à long terme des traitements par les biphosphonates, comme le soulignent les deux auteurs d’une revue sur les options de traitement de l’ostéogenèse imparfaite.
Pour en savoir plus sur "Ostéogenèse imparfaite"
Journal of Pediatrics ; 148(4) : 456-460 ; Avril 2006
Politique de recherche et de santé
L’institut de veille sanitaire recrute dans le cadre du plan maladies rares
L'Institut de Veille Sanitaire recrute un médecin pour assurer un poste de chargé de projet scientifique dans le cadre du plan maladies rares.
Financer sa recherche
Maladies neuromusculaires : appel d’offres 2007 de l’Association Française contre les Myopathies
Comme chaque année, l’AFM lance un appel d’offres destiné à financer divers projets concernant la recherche et l’accompagnement médical et social des maladies neuromusculaires. Cette année, il vise à développer les recherches permettant :
- d’approfondir les connaissances sur le système neuromusculaire et sa physiopathologie ;
- de favoriser l’émergence de thérapeutiques innovantes spécifiques aux maladies neuromusculaires et aux maladies génétiques rares, et/ou extrapolables aux maladies du système neuromusculaire.
Deux sessions d’examen auront lieu, dont les dates limites de réception des dossiers sont le 6 octobre 2006 et le 2 mars 2007.
Tout savoir sur l’appel d’offres 2007
Actualité des associations
L’Association des Paralysés de France assure une veille téléphonique à l’occasion de la rentrée scolaire
Jusqu’au 29 septembre, l’Association des Paralysés de France assure une veille téléphonique pour les élèves handicapés. Des parents bénévoles et des professionnels répondent aux familles dont les enfants souffrent d’un handicap moteur, pour les aider à surmonter les difficultés liées à la rentrée scolaire.
Contact par téléphone au 01 45 80 17 17 (lundi au vendredi de 10h00 à 18h00) ou par e-mail : scolarite@apf.asso.fr
Matinée d'information sur le syndrome HNPCC/Lynch
L’association HNPCC France organise une matinée d’information sur le syndrome HNPCC/Lynch, le 21 octobre prochain au CHU de Nantes. Elle s’adresse aux familles concernées et aux médecins de la région.
Programme de la journée
Bulletin d’inscription
A lire
Le CTNERHI publie un dossier spécial rentrée scolaire
A l’occasion de la rentrée scolaire, le CTNERHI (Centre Technique National d’Etudes et de Recherches sur les Handicaps et les Inadaptations) publie un numéro spécial de son Flash-informations handicap. Il rappelle les nouveaux textes législatifs concernant la scolarité des élèves handicapés, et propose une sélection de publications et de sites Internet sur le sujet.
Rapports
Déficits auditifs : recherches émergentes et applications chez l’enfant
Cette expertise collective de l’Inserm fait le bilan des avancées scientifiques récentes susceptibles de générer des retombées en terme de dépistage, de diagnostic et de prise en charge des troubles de l’audition chez l’enfant.
Genetic Screening : a supplement to the 1993 report by Nuffield Council on Bioethics
En 1993, le “Nuffield Council on Bioethics” a publié un rapport sur le dépistage génétique : Genetic Screening: Ethical issues. Si les principes éthiques identifiés dans ce rapport restent valables pour guider la recherche et la pratique actuelle, le conseil a décidé de publier un supplément intégrant les nouvelles données scientifiques et éthiques identifiées depuis 1993.
Public Health Genetics : Experiences and Challenges
La revue Community Genetics publie un numéro spécial consacré à la dimension santé publique de la génétique, basé sur les présentations du premier symposium international sur le sujet, qui s’est déroulé en Allemagne en février 2004.
Community Genetics ; 9(1) : 1-72 ; Février 2006
Beyond the permissibility of embryonic and stem cell research : substantive requirements and procedural safeguards
Ce rapport fournit une analyse comparative des réglementations en matière de cellules souches embryonnaires et de recherches impliquant le clonage, dans plus de 50 pays.
Human Reproduction ; publication en ligne avancée ; 27 juillet 2006
Preimplantation genetic diagnosis: an overview of socio-ethical and legal considerations
Cette revue aborde l’ensemble des questions éthiques, légales et sociales soulevées par le diagnostic pré-implantatoire, et fait le point sur les schémas réglementaires dans plusieurs pays (dont le Royaume-Uni et les Etats-Unis).
Annual Review of Genomic and Human Genetics; Volume 7; Septembre 2006
Livres
The cure
Geeta Anand
Edition : HarperCollins
352 pages, environ 15 euros.
The cure présente au grand public anglophone les difficultés rencontrées par les familles touchées par la maladie de Pompe (glycogénose type 2, forme infantile), et les engagements importants des scientifiques, médecins, industriels et associations de malades dans la recherche sur cette maladie.
Current Therapy in Neurological Disease, 7th edition
Auteurs : Richard T.Johnson, John W. Griffin, Justin C. McArthur
Edition : Elsevier
464 pages, 78 euros.
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Auteurs : Hiroshi Mitsumoto, Serge Przedborski, Paul H. Gordon
Editeur : Marcel Dekker
830 pages, 157 euros
Quand l’école va à domicile
Auteurs : Patrice Bourdon et Joël Roy
Editeur : Delagrave
192 pages, 15 euros
Livre relatif à l'assistance pédagogique à domicile pour les enfants atteints de troubles de la santé.
Colloques et séminaires
Usher syndrome and related disorders symposium
http://www.sahlgrenska.se/
Outils et méthodologies récents pour les études génétiques et autres applications génomiques
Parmi les thèmes abordés au cours de cet atelier proposé par le Centre National de Génotypage, figureront les méthodes pour les études d'association pan génomiques chez l'homme et chez d'autres espèces, les nouvelles techniques pour la détection de variants génétiques et de délétions/duplications géniques, les méthodologies et les ressources pour les études protéomiques, l'analyse bioinformatique et statistique des données. En complément des exposés sur la méthodologie, seront présentées des applications sur les maladies humaines et des caractères héréditaires chez d'autres espèces.
L'inscription est gratuite mais obligatoire.
http://www.cng.fr/atelier2006/
NIDDK International Scientific Symposium: Frontiers in painful bladder syndrome and interstitial cystitis
http://www.niddk.nih.gov/fund/other/niddkfrontiers/
7th Workshop on Partnering for Rare Diseases Therapy Development (EPPOSI)
Theme : Positioning Rare Diseases on the Healthcare Agenda
http://www.medacad.org/epposi2006/index1.htm
Journées scientifiques internationales : handicaps et classifications, des concepts à l’action
Ces journées scientifiques sont organisées par le CTNERHI (Centre Collaborateur de l’OMS pour la Classification Internationale du Fonctionnement, du Handicap et de la Santé en langue française) et l’Institut Fédératif de Recherche sur le Handicap.
L’inscription est gratuite mais obligatoire.
Programme
7th National lymphedema network international conference for healthcare professionnals
http://www.lymphnet.org/2006conference/2006conf.html
Integrating the evidence on gene-disease association : methods and applications of HuGE systematic reviews
Formation organisée par le centre coordinateur du Human Genome Epidemiology Network (HuGENet) britannique.
Détails et inscriptions
International Research Conference on Ankyloblepharon-Ectodermal Dysplasia-Cleft Lip/Palate AEC Syndrome
En savoir plus
3èmes rencontres européennes sur la trisomie 21
http://legrandremuemeninges.free.fr/
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20 Septembre 2006
