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Editorial
La commission européenne sélectionne six réseaux européens de référence pour les maladies rares
La DG Sanco vient de rendre publique les résultats de son appel d’offres destiné à financer, à partir de 2007 et sur trois ans, des projets de réseaux européens de référence pour les maladies rares. Les six projets retenus, cités ci-dessous, sont considérés comme des études pilotes permettant d'apprécier la valeur ajoutée de la mise en réseaux de centres experts :
- Réseau européen référence pour le syndrome de Cushing (Dr Susan Webb, Université San Pau, Barcelone)
- Réseau européen de référence pour les porphyries (Pr Jean-Charles Deybach, Paris)
- Réseau européen de référence pour le déficit en alpha-1 antitrypsine (Pr Jan Stolk, Leiden)
- Réseau européen de référence pour les syndromes dysmorphiques (Pr Jill Clayton-Smith, Manchester)
- Réseau européen de référence pour la mucoviscidose (Pr Thomas Wagner, Francfort)
- Réseau européen de référence pour les syndromes hémorragiques (Pr Flora Payvandi, Milan).
Nouveautés Orphanet
Internet au service des personnes malades, compte-rendu du 7ème forum Internet Orphanet
Le 27 juin dernier s'est tenu le 7ème forum Internet Orphanet à destination des associations, sur le thème "Internet au service des personnes malades". Son compte-rendu vient d'être mis en ligne sur notre site, sous la forme d'un cahier d'Orphanet.
Nouveaux textes
Primary sclerosing cholangitis (publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/41
Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies (publié dans OJRD)
http://www.ojrd.com/content/1/1/42
Hémochromatose (Encyclopédie Orphanet Grand Public)
http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/hemochromatose-FRfrPub92.pdf
Syndrome de Klinefelter (Encyclopédie Orphanet Grand Public)
http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Klinefelter-FRfrPub362.pdf
Nouvelles recherches cliniques
BNCT to Treat Glioma That Has Progressed Following Radiotherapy
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=83042
S'enregistrer pour être informé des nouvelles recherches cliniques sur une maladie rare
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/home_info.php?file=Eclor&Lng=FR
Nouvelles associations
A.F.F. : Association Française des Fibromyalgiques
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin//OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=84074
Nouveaux syndromes
Hypomyélinisation et cataracte congénitale
Une nouvelle maladie autosomique récessive de la substance blanche, caractérisée par une hypomyélinisation du système nerveux central et périphérique, une dégradation neurologique progressive, et une cataracte congénitale, vient d'être décrite. Elle est causée par des mutations de l’hyccine, une protéine de la membrane nucléaire nouvellement identifiée, codée par le gène DRCTNNB1A. L’hyccine semble jouer un rôle essentiel dans la myélinisation du système nerveux central et périphérique.
Lire le résumé sur Pubmed
Nature Genetics ; 38 : 1111-1113 ; Octobre 2006
Le syndrome CATSHL associe camptodactylie, petite taille et déficience auditive
Le syndrome CATSHL associant une camptodactylie, une petite taille, une scoliose, et une déficience auditive, a été décrit chez une trentaine de sujets issue de sept générations d’une même famille. Il est causé par une mutation faux-sens hétérozygote du gène FGFR3, qui code un facteur inhibant la croissance osseuse : FGFR3. On connaît sept syndromes caractérisés par une réduction de la croissance osseuse endochondrale, causés par des mutations activatrices de FGFR3. Dans le cas du syndrome CATSHL, la mutation entraîne, à l'inverse, une perte de fonction partielle de FGFR3. Ainsi, des perturbations de la voie de signalisation de FGFR3 peuvent induire des anomalies osseuses chez l’homme, soit en inhibant, soit en favorisant l’ossification endochondrale.
Lire le résumé sur Pubmed
The American Journal of Human Genetics ; 79(5) : 935-9412 ; Novembre 2006
Nos gènes se dévoilent
Maladie de Parkinson de l’adulte jeune : des mutations d’une ATPase lysosomale en cause dans une forme avec démence
Le syndrome de Kufor-Rakeb (KRS) est une forme autosomique récessive de maladie de Parkinson à début précoce, associée à une dégénérescence pyramidale et une démence. Chez quatre malades d’une même famille, Ramirez et coll. ont observé des mutations perte de fonction du gène ATP13A2, codant une ATPase de type P à prédominance neuronale jusqu’alors inconnue. Des analyses complémentaires suggèrent que, contrairement aux protéines sauvages qui sont localisées dans le lysosome, les protéines mutées sont retenues dans le réticulum endoplasmique et dégradées par le protéasome. Ces travaux définissent une nouvelle classe de protéines, de fonction inconnue, appartenant au réseau de protéines impliquées dans la neurodégénérescence et le parkinsonisme.
Pour en savoir plus sur "Parkinsoniens, syndromes, de l'adulte jeune"
Nature Genetics ; 38(10) : 1184-1191 ; Octobre 2006
Dysplasie cranio-lenticulo-suturale : le gène muté est impliqué dans le trafic entre le Golgi et le réticulum endoplasmique
La dysplasie cranio-lenticulo-suturale est un syndrome récessif caractérisé par un défaut de fermeture de la fontanelle antérieure, une cataracte suturale en Y, et des anomalies craniofaciales et squelettiques. Selon une équipe américaine, ce syndrome est causé par une mutation homozygote du gène SEC23A, codant un des cinq éléments du complexe polymérique COPII, lui-même impliqué dans le transport des protéines du réticulum vers le Golgi. En présence de la protéine SEC23A mutée non fonctionnelle, le collagène s’accumule (et probablement d’autres protéines) et le réticulum endoplasmique se distend, provoquant l’apparition des manifestations cliniques de la dysplasie cranio-lenticulo-suturale. Le phénotype de la maladie étant modéré, les auteurs suggèrent que la mutation en cause, hypomorphe, conduit à la synthèse d’une protéine présentant une activité fonctionnelle résiduelle.
Parallèlement, une autre équipe américaine démontre qu’une mutation non-sens du gène sec23a est présente chez le poisson-zèbre crusher, créé par mutagenèse chimique et caractérisé par un squelette craniofacial malformé, une nageoire pectorale tortillée et une petite taille corporelle. Les poissons-zèbres crusher se développent normalement jusqu’à ce que débute la chondrogenèse craniofaciale (formation de cartilage). Dans les cellules du cartilage de ces animaux appelées chondrocytes, les éléments synthétisés s’accumulent et distendent le réticulum endoplasmique. La quantité de protéines disponibles pour former la matrice extra-cellulaire du cartilage, en particulier le collagène II, est alors réduite. Le poisson-zèbre crusher constitue le premier modèle vertébré faisant le lien entre la biologie du transport réticulum endoplasmique-vers-Golgi et des anomalies dysmorphologiques.
Pour en savoir plus sur "Dysplasie cranio-lenticulo-suturale"
Nature Genetics ; 38 : 1192-1197 ; Octobre 2006
Nature Genetics ; 38 : 1198-2003 ; Octobre 2006
L’anonychie et l’hyponychie congénitales résultent d’anomalies de la R-spondin 4, une protéine de la voie de signalisation WNT
L’anonychie et l’hyponychie congénitales sont des anomalies autosomiques récessives dans lesquelles il existe une absence ou une hypoplasie sévère de tous les ongles des doigts et des orteils. Une équipe britannique et une équipe allemande rapportent l’identification du gène responsable, RSPO4, codant la protéine R-spondin 4 impliquée dans la voie de signalisation Wnt. Cette dernière joue un rôle prépondérant dans le développement embryonnaire, le contrôle de la croissance de multiples tissus, et l’apparition de cancers. Chez la souris, Blaydon et coll. ont observé, au jour embryonnaire 15.5, une expression spécifique du gène Rspo4 dans le mésenchyme des ongles en développement, suggérant un rôle crucial de la R-spondine 4 dans la morphogenèse des ongles. RSPO4 est le premier gène mis en cause dans une anomalie des ongles non syndromique, notent Bergmann et coll.
Pour en savoir plus sur "Anonychie, congénitale"
Nature Genetics ; Publication en ligne avancée ; 15 octobre 2006
The American Journal of Human Genetics ; Publication en ligne avancée ; 17 octobre 2006
Leucodystrophie autosomique dominante à début adulte : une protéine anormale de la lamina nucléaire en cause
La leucodystrophie autosomique dominante à début adulte est une pathologie neurologique progressive, dans laquelle la démyélinisation progressive du système nerveux central entraîne un phénotype similaire à celui de la sclérose multiple chronique progressive. Les malades de quatre familles, étudiées par Padiath et coll., présentaient une duplication d’une région chromosomique contenant le gène LMNB1, associée à une synthèse excessive de lamine B1, une protéine de l’enveloppe nucléaire, dans les cellules cérébrales. La surexpression de LMNB1, chez la drosophile et dans des cellules en culture, entraîne un phénotype dégénératif et une morphologie nucléaire anormale, respectivement. La leucodystrophie autosomique dominante est la première maladie causée par des mutations du gène LMNB1, laissant suggérer l’existence d’un lien entre l’enveloppe nucléaire et les pathologies du système nerveux central, notent les auteurs.
Nature Genetics ; 38 : 1114-1123 ; Octobre 2006
Dystrophie des cônes récessive : un canal calcique muté n’assure plus la transmission du signal rétinien
Wycisk et coll. ont mis en évidence la présence d’une substitution homozygote pathogène du gène CACNA2D4 chez deux sœurs atteintes d’une forme lentement progressive de dystrophie des cônes. CACNA2D4 code une des sous-unités auxiliaires d’un canal à calcium voltage dépendant, dont l’activité à un impact sur la transmission du signal rétinien.
Pour en savoir plus sur "Dystrophie des cônes et des bâtonnets"
The American Journal of Human Genetics ; 79 : 973-977 ; Novembre 2006
Les anomalies d'une claudine causent une perte rénale de magnésium, une insuffisance rénale et des troubles oculaires sévères
Une équipe suisse s’est intéressée à neuf familles présentant les troubles rénaux caractéristiques de l’hypomagnésémie avec hypercalciurie et néphrocalcinose (FHHNC), associés à des problèmes oculaires sévères (colobome maculaire, myopie significative et nystagmus horizontal). Les patients ne portaient pas de mutation du gène de la claudine-16, une des étiologies du syndrome FHHNC. Konrad et coll. ont donc recherché la présence d’anomalies sur les gènes codant d’autres protéines de la jonction serrée (famille des claudines). Ils ont effectivement mis en évidence deux mutations homozygotes faux-sens de CLDN19, codant la claudine-19, chez les malades. CLDN19 est fortement exprimé dans les tubules rénaux et la rétine, et les mutations observées interfèrent soit avec le trafic membranaire, soit avec l’assemblage de la claudine-19. Ainsi, l’hétérogénéité du phénotype oculaire observée dans le syndrome FHHNC (présence d’anomalies oculaires sévères, modérées ou absentes) s’expliquerait par une hétérogénéité génétique, analysent les auteurs, les troubles oculaires sévères étant associés à des mutations de CLDN19.
Pour en savoir plus sur "Hypomagnésémie rénale - hypercalciurie - néphrocalcinose"
The American Journal of Human Genetics ; 79 : 949-957 ; Novembre 2006
L’ichtyose en maillot de bain résulte d’un déficit en transglutaminase-1
Les personnes atteintes d’ichtyose en « maillot de bain » ont une désquamation prononcée du tronc, des régions proximales des membres supérieurs, du cuir chevelu et du cou, les extrémités et la face étant épargnées. Deux équipes de recherche, dont les travaux sont publiés dans Human Molecular Genetics et Journal of Investigative Dermatology, ont démontré que cette forme d’ichtyose lamellaire de transmission autosomique récessive était liée à un déficit en transglutaminase-1, dû à des mutations sur son gène codant TGM1. Des mesures par thermographie digitale ont mis en évidence une corrélation forte entre les régions corporelles les plus chaudes et les zones en désquamation chez les malades, suggérant une influence de la température de la peau sur le phénotype. Le fait que l’activité enzymatique de la transglutaminase-1, mesurée in situ (sur des échantillons de peau des malades), soit fortement réduite lorsque l’on augmente la température de 25°C à 37°C, supporte cette hypothèse.
Pour en savoir plus sur "Ichtyose lamellaire"
Journal of Investigative Dermatology ; Publication en ligne avancée ; 14 septembre 2006
Human Molecular Genetics ; 15 : 3083-3097 ; 1er novembre 2006
Syndrome de Peutz-Jeghers : les anomalies d’un seul gène expliqueraient tous les cas
Le syndrome de Peutz-Jeghers, caractérisé par une polypose hamartomateuse de l'ensemble du tube digestif et une lentiginose labile de la muqueuse buccale, de la sphère anale et des doigts, confère un risque accru de tumeurs de l'ovaire, du testicule, du col utérin et du pancréas. 30 à 80% des cas sont causés par des mutations du gène SKT11, codant une protéine de la famille des sérine-thréonine kinases. Une équipe australienne a utilisé différentes techniques de génétique moléculaire pour rechercher les mutations ponctuelles de SKT11, ainsi que les délétions d’exons ou du gène complet chez 33 malades. 24 patients (73%) portaient des mutations pathogènes de SKT11, dont 10 une délétion exonique ou une délétion complète du gène. Grâce à l’utilisation de techniques d’analyse poussées, Chow et coll. ont montré que le syndrome de Peutz-Jeghers résultait d’anomalies de SKT11 dans une large proportion de familles. Ils suggèrent qu’il constitue l’unique gène impliqué dans la maladie, et que des modifications pathogènes encore non identifiées (mutations dans des séquences promotrices ou stimulatrices, changements cryptiques) sont responsables des cas aujourd’hui inexpliqués.
Pour en savoir plus sur "Peutz-Jeghers, syndrome de"
Clinical Genetics ; 70 : 409 ; Novembre 2006
Cancer du sein : une susceptibilité accrue en présence d'anomalies du gène BRIP1 déjà impliqué dans l'anémie de Fanconi
Les mutations tronquantes inactivantes du gène BRIP1 confèrent une susceptibilité au cancer du sein lorsqu’elle sont monoalléliques, et causent une anémie de Fanconi chez les porteurs bialléliques. Telles sont les conclusions des travaux de Seal et coll., dont l’objectif était d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité au cancer du sein afin de proposer une étiologie aux 75% de risques familiaux encore inexpliqués (25% des risques familiaux sont liés à des mutations des gènes BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2 et ATM). Le gène BRIP1 code une hélicase qui interagit avec le gène BRCA1 et joue un rôle dans la réparation de l’ADN. Les chercheurs estiment que ses mutations, observées chez neuf parmi 1212 femmes atteintes d’un cancer du sein (non lié aux mutations des gènes BRCA1 et BRCA2) et chez deux parmi 2081 femmes en bonne santé, confèrent un risque deux fois plus élevé de cancer du sein. Pour les femmes âgées de moins de 50 ans, ce risque est multiplié par trois et demi. Compte tenu des fortes interactions fonctionnelles entre les différents gènes de susceptibilité au cancer du sein identifiés à ce jour, il est probable que des anomalies d’autres gènes de réparation de l’ADN soient associées à un risque accru de développer la maladie, notent les auteurs.
Pour en savoir plus sur "Cancer du sein, forme familiale"
Nature Genetics ; Publication en ligne avancée ; 8 octobre 2006
La recherche, jour après jour
Recherche fondamentale
Sclérose latérale amyotrophique et dégénérescence lobaire fronto-temporale : une même protéine s'accumule dans les neurones
Des chercheurs américains viennent de démontrer qu’une même protéine, la TDP-43 (TAR-Binding Protein 43), s’accumule dans les neurones des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de dégénérescence lobaire fronto-temporale (Dflt), prouvant définitivement que ces deux affections représentent un spectre clinico-pathologique de la même maladie. Leur conclusion fait suite à la découverte de TDP-43 dans tous les échantillons de système nerveux central des 72 patients, décédés d’une Dflt ou d’une SLA, qu’ils ont analysés. Neumann et coll. n’ont retrouvé la protéine pathologique que dans l’hippocampe, le néocortex et la moelle épinière, qui sont les régions atteintes dans les deux maladies. Normalement présente dans le noyau des neurones, elle était anormalement détectée dans le cytoplasme des neurones de malades. La connaissance de la fonction normale de TDP-43, sur laquelle souhaitent à présent travailler les chercheurs, devrait permettre de mieux comprendre comment elle s’accumule et conduit à la neurodégénérescence chez les malades.
Pour en savoir plus sur "Sclérose latérale amyotrophique"
Pour en savoir plus sur "Démence fronto-temporale"
Science ; 314 : 130-133 ; 6 octobre 2006
Recherche clinique
Une cardiomyopathie dilatée et une nouvelle forme de dystrophie des ceintures causées par des mutations du gène de la fukutine
Des mutations du gène FKTN, codant la fukutine, causent deux formes de dystrophie musculaire congénitale : la dystrophie musculaire de Fukuyama (perte musculaire sévère et hypotonie, retard mental) et le syndrome de Walker-Walburg (atteinte musculaire, encéphalopathie, anomalies cérébelleuses et cérébrales). Deux articles récemment publiés dans Annals of Neurology viennent élargir le spectre des maladies liées aux anomalies de ce gène.
Godfrey et coll. décrivent deux familles, dont trois enfants, d’intelligence normale, sont atteints d’une forme modérée de dystrophie musculaire des ceintures sensible aux stéroïdes, causée par des mutations de FKTN. Il proposent de nommer cette nouvelle maladie : dystrophie musculaire des ceintures type 2L.
Quant à l’équipe japonaise de Murakami et coll., elle a identifié six patients issus de quatre familles, chez qui une mutation hétérozygote composée du gène FKTN est associée à une cardiomyopathie dilatée, une atteinte très faible voire nulle des muscles des ceintures, et une intelligence normale.
Pour en savoir plus sur "Dystrophie musculaire type Fukuyama"
Pour en savoir plus sur "Walker-Warburg, syndrome de"
Annals of Neurology ; Publication en ligne avancée ; 10 octobre 2006
Annals of Neurology ; Publication en ligne avancée ; 16 octobre 2006
Malformations caverneuses cérébrales : un phénotype différent selon le gène muté
Les cavernomes cérébraux sont des malformations vasculaires situées essentiellement dans le cerveau, dont les conséquences cliniques, lorsqu’elles existent, sont des crises convulsives et/ou des hémorragies cérébrales. Les cas familiaux, en moyenne 20%, résultent des mutations dominantes d’un des trois gènes KRIT1 (locus CCM1), MGC4607 (locus CCM2) et PDCD10 (locus CCM3). Une équipe française a recherché l’existence d’une corrélation génotype-phénotype chez 163 probants atteints de cavernomes cérébraux héréditaires, ayant au moins un membre de leur famille malade et/ou présentant des angiomes caverneux multiples (une caractéristique des cas héréditaires).
- 94% des probants ayant un proche malade portaient une mutation, contre 57% des probants présentant des lésions multiples.
- Lorsque les malformations vasculaires étaient dues à des mutations de CCM3 : il y avait un nombre plus faible de malades par famille, la proportion de patients présentant des symptômes avant l’âge de 15 ans était plus élevée, la maladie se déclarait le plus souvent par une hémorragie cérébrale.
- Si le nombre de lésions observées par IRM était similaire dans les trois groupes de patients, les auteurs ont observé une augmentation avec l’âge plus marquante de ces lésions dans les cas liés aux mutations de CCM1, par rapport à ceux liés aux anomalies de CCM2.
Denier et coll. notent qu'il serait intéressant de poursuivre ces travaux par une étude clinique et neuroradiologique prospective sur de grandes séries de patients, en particulier des enfants porteurs de mutations de CCM3, afin d’évaluer leur pronostic à long terme par rapport à celui de sujets porteurs d’anomalies de CCM1 et CCM2.
Pour en savoir plus sur "Cavernomes cérébraux"
Annals of Neurology ; Publication en ligne avancée ; 13 octobre 2006
Paraplégie spastique héréditaire due aux mutations de la spastine : une corrélation génotype-phénotype mise en évidence
La paraplégie spastique familiale type 4, causée par des mutations de la spastine (gène SPG4), représente 40% des paraplégies spastiques familiales pures à transmission dominante. Ivanova et coll. ont mené une analyse de mutations du gène SPG4 chez 36 malades de différentes origines génétiques (Bulgares, Turques, Gypsies) : 17 cas de paraplégie spastique familiale dominante et 19 cas sans histoire familiale (incluant 10 cas sporadiques confirmés cliniquement). Six patients portaient des mutations de SPG4, représentant 17% de la totalité des cas étudiés, 35% des cas à transmission dominante (en accord avec la fréquence admise), mais aucun cas sporadique. L’âge de début de la maladie diffère significativement en fonction du type de mutation : elle apparaît dans les 15 premières années en cas de mutation faux-sens (gain de fonction de la spastine), mais se déclare 15 ans plus tard en moyenne en présence d’une mutation d’épissage ou d’une délétion du gène SPG4 (perte de fonction de la spastine). En revanche, la nature des mutations n’influe pas sur la sévérité des symptômes.
Pour en savoir plus sur "Paraplégie spastique, forme familiale"
Clinical Genetics ; Publication en ligne avancée ; Octobre 2006
Un test pour distinguer l’atrophie multisystématisée et la maladie de Parkinson idiopathique
L’atrophie multisystématisée est une maladie neurodégénérative caractérisée par des combinaisons variées de signes parkinsoniens, cérébelleux, autonomiques et pyramidaux. Elle se distingue parfois difficilement de la maladie de Parkinson idiopathique car le tremblement de repos, l’akinésie asymétrique et la rigidité peuvent être présents dans les deux pathologies. Il apparaît essentiel de développer des tests biochimiques permettant de distinguer ces deux maladies, leur prise en charge thérapeutique étant différente. Sur la base d’une étude pilote ayant mis en évidence des réponses distinctes de l’hormone de croissance à l’arginine dans les deux pathologies, Pellecchia et coll. ont comparé la réponse d’une grande série de patients à ce test de stimulation : 69 sujets atteints d’atrophie multisystématisée, 35 sujets atteints de la maladie de Parkinson et 90 témoins. Cette expérience à grande échelle a confirmé les résultats obtenus à petit échelle : la réponse de l’hormone de croissance à une stimulation par l’arginine est significativement plus faible chez les sujets souffrant d’atrophie multisystématisée que chez les patients parkinsoniens et les témoins. Le test présente une valeur prédictive de 95% pour l’atrophie multisystématisée, et n’est perturbé ni par l’âge d’apparition, la sévérité ou le phénotype de la maladie, ni par les observations à l’IRM et la réponse à la thérapie dopaminergique.
Pour en savoir plus sur "Atrophie multisystématisée"
Annals of Neurology ; Publication en ligne avancée ; 6 septembre 2006
Maladie de Huntington à début juvénile : le retard d’acquisition de la parole et du langage seraient des manifestations précoce
Yoon et coll. décrivent trois patients atteints de la maladie de Huntington à début juvénile. Le premier symptôme, un retard dans l’acquisition de la parole, était apparu au moins deux ans avant les troubles moteurs, observés avant l’âge de 10 ans, et la fonction du langage était significativement altérée. Ainsi, le retard d’acquisition de la parole peut être un signe initial de la maladie de Huntington à début juvénile.
Pour en savoir plus sur "Huntington, maladie de"
Neurology ; 67(7) : 1265-1267 ; 10 octobre 2006
Syndrome myélodysplasique dû à une délétion 5q : les effets thérapeutiques du lenalinomide confirmés
La présence d’une délétion interstitielle au sein du bras long du chromosome 5 est une des anomalies cytogénétiques les plus fréquemment observées chez les personnes atteintes d’un syndrome myélodysplasique. Une classification de l’OMS publiée en 2002 attribue le nom de « syndrome 5q » aux syndromes myélodysplasiques associés à une délétion comprise entre les bandes q21 et q32 du chromosome 5. Un petit sous-groupe de patients atteints du syndrome 5q porte une délétion isolée 5q31 associée à une anémie hypoplastique sévère, un taux de plaquette normal ou élevé, un nombre très faible de myéloblastes dans la moelle osseuse, et une évolution relativement indolente. Le traitement repose sur des transfusions régulières de globules rouges. Dans une étude antérieure, des patients atteints de cette forme particulière du syndrome 5q ont particulièrement bien répondu à un traitement par le lenalidomide, un analogue du thalidomide : ils sont devenus indépendants des transfusions et ont bénéficié d’une correction partielle des anomalies cytogénétiques. Une équipe américaine a mené un nouvel essai clinique dans lequel 148 patients ont été traités par lenalidomide. 112 patients ont pu réduire, voire arrêter les transfusions de globules rouges. 62 parmi 85 patients évalués ont présenté une amélioration cytogénétique, avec une disparition complète des anomalies pour 38 d’entre eux. Les principaux effets secondaires observés, neutropénie modérée à sévère et thrombocytopénie, ont parfois conduit à l’arrêt du traitement. Ces résultats confirment les effets bénéfiques du lenalidomide chez les sujets atteints d’un syndrome myélodysplasique avec délétion 5q31.
Lenalidomide est déjà autorisé aux Etats-Unis depuis le 28 décembre 2005 pour le traitement des patients atteints d’un syndrome myélodysplasique associé à une délétion 5q.
Pour en savoir plus sur "Myélodysplasiques, syndromes"
NEJM ; 355 : 1456-1465 ; 5 octobre 2006
Les survivants d’un cancer de l’enfance ont un risque accru de pathologies chroniques
Dans le cadre de la Childhood Cancer Survivor Study, Oeffinger et coll. ont calculé la fréquence des états pathologiques chez 10 397 survivants d’un cancer diagnostiqué et traité avant l’âge de 21 ans, et chez 3 043 personnes de leur fratrie. L’étude révèle une fréquence fortement accrue de cinq pathologies chroniques chez les survivants : cancers (cancer du sein, cancer colorectal, mélanome et cancer cutané non mélanomateux), maladies coronaires, cardiomyopathies tardives liées à l’anthracycline, fibroses pulmonaires et endocrinopathies (insuffisance gonadique prématurée, maladies de la thyroïde, ostéoporose, troubles de la fonction hypothalamique et hypophysaire). Un survivant présente un risque multiplié par 3,3 de souffrir d’une pathologie chronique par rapport à un membre de sa fratrie, et un risque multiplié par 8,2 de développer une maladie mettant en jeu son pronostic vital.
Ainsi, toute personne ayant survécu à un cancer de l’enfance –leucémie, tumeur du système nerveux central, maladie de Hodgkin, lymphome non hodgkinien, tumeur de Wilms, neuroblastome, sarcome des tissus mous ou tumeur osseuse- doivent faire l’objet d’un suivi pendant toute leur vie : un dépistage particulier des cinq pathologies les plus fréquentes d’une part, une prévention par l’incitation à une bonne hygiène de vie d’autre part.
NEJM ; 355 : 1572-1582 ; 12 octobre 2006
Tumeurs stromales gastro-intestinales : le sunitinib efficace chez les patients résistants à l’imatinib
Les résultats d'un essai clinique international multicentrique, randomisé, en double aveugle, contre placebo, démontrant l’efficacité du sunitinib chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales résistantes ou intolérantes à un traitement antérieur par l’imatinib mesylate (Glivec), viennent d'être publiés. C’est sur la base de ces données positives que la Food and Drug Administration a délivré une autorisation de mise sur le marché américain à sunitimib (commercialisé sous la marque Sutent par Pfizer) en janvier 2006, pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales résistantes ou intolérantes au Glivec.
Sutent détient le statut de médicament orphelin en Europe, où il bénéficiait depuis le 27 avril 2006 d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle pour :
- le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes de résection impossible et/ou métastatiques, n’ayant pas répondu à l’imatinib mesylate en raison d’une résistance ou d’une intolérance à la substance ;
- le traitement du cancer rénal avancé et/ou métastatique ne répondant pas à l’interféron alpha ou l’interleukine 2.
L’EMEA ayant reçu de nouvelles données cliniques de la part de Pfizer, concernant notamment la survie sans progression des patients atteints de cancer rénal métastatique traités par Sutent, vient de recommander le passage d’une AMM conditionnelle à une AMM classique pour Sutent dans les deux indications citées ci-dessus. Elle recommande également d’étendre l’indication de Sutent au traitement du cancer rénal avancé et/ou métastatique en première intention.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/41382306en.pdf
Pour en savoir plus sur "Tumeur stromale gastro-intestinale"
Communiqué de presse EMEA ; 16-18 octobre 2006The Lancet ; 368(9544):1329-38 ; 14 octobre 2006
Médicaments orphelins
Epilepsie myoclonique sévère du nourrisson : le Diacomit prochainement autorisé en Europe
Suite à une opinion positive de l’EMEA, l’anti-épileptique Diacomit (stiripentol) devrait obtenir prochainement une autorisation de mise sur le marché conditionnelle pour une utilisation dans le traitement de l’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson en association avec le clobazam et le valproate. Les laboratoires Biocodex, qui commercialisent la substance, se sont engagés à fournir des données additionnelles démontrant l’efficacité du stiripentol associé aux doses maximales de clobazam et de valproate, et comparant la bio-disponibilité de Diacomit en sachets et en capsules. L’EMEA réévaluera Diacomit tous les ans afin de confirmer que la balance bénéfice-risque reste positive. Diacomit est le 32ème médicament orphelin à obtenir une opinion positive pour sa commercialisation en Europe. Il est délivré en France depuis 2002 pour la même indication dans le cadre d’une ATU de cohorte.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/42102706en.pdf
Pour en savoir plus sur "Epilepsie myoclonique sévère du nourrisson"
Communiqué de presse EMEA ; 16-18 octobre 2006
Maladie de Hunter : une opinion positive pour la commercialisation d’Elaprase
L’EMEA vient d’accorder une opinion positive pour la commercialisation d’Elaprase (idursulfatase) dans le traitement à long-terme de la maladie de Hunter (mucopolysaccharidose type II). L’autorisation de mise sur le marché sera délivrée dans des circonstances exceptionnelles car la maladie est si rare que la société Shire Human Genetics Therapies, qui a développé et évalué Elaprase, n’est pas en mesure de donner suffisamment de preuves de son efficacité et de son inocuité. L’EMEA le réévaluera tous les ans sur la base des effets observés chez les patients traités. Elaprase, autorisé aux Etats-Unis depuis le mois d’août 2006, est le 33ème médicament orphelin européen a obtenir une opinion positive pour sa commercialisation.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/42102706en.pdf
Pour en savoir plus sur "Mucopolysaccharidose type 2"
Communiqué de presse EMEA ; 16-18 octobre 2006
Plusieurs extensions d’indication pour Glivec en Europe et aux Etats-Unis
Le Glivec (imatinib mésylate) vient d’obtenir une opinion positive de l’EMEA pour une extension d’indication :
- au traitement des syndromes myélodysplasiques et des maladies myéloprolifératives ;
- au traitement du syndrome hyperéosinophilique et de la leucémie éosinophilique chronique de l’adulte.
Parallèlement, le Glivec vient d'obtenir le feu vert simultané de la FDA pour cinq indications supplémentaires correspondant toutes à des formes rares de cancers disposant d'un choix thérapeutique restreint : dermatofibrosarcome, syndrome hyperéosinophilique, mastocystose systémique, leucémie lymphoblatique aigüe réfractaire à chromosome Philadelphie ainsi que certains syndromes myéloprolifératifs. Le Glivec est aujourd’hui autorisé aux Etats-Unis pour le traitement de sept pathologies dont cinq maladies hématologiques rares et deux types de tumeurs solides.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/42102706en.pdf
Pour en savoir plus sur "Myélodysplasiques, syndromes"
Pour en savoir plus sur "Hyperéosinophilique idiopathique, syndrome"
Communiqué de presse Novartis ; 20 octobre 2006Communiqué de presse EMEA ; 16-18 octobre 2006
Prise en charge et thérapie
Premier état des lieux du suivi de la population hémophile en France
Dans le cadre du projet Réseau FranceCoag, une cohorte prospective de patients porteurs de déficits immunitaires en protéines coagulantes (Cohorte FranceCoag) a été initiée en janvier 2003, avec pour objectif prioritaire de décrire de façon exhaustive la répartition géographique, les caractéristiques et l’évolution de cette population. Pour la première fois, une analyse descriptive concernant l’ensemble de ces patients vient d’être publiée, et un article du Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire en résume les éléments essentiels.
- A la date de l’analyse (8 octobre 2005), 4 018 patients ont été inclus, provenant de 38 centres de traitement des hémophiles. 2091 souffrent d’hémophilie A (1 306 de formes sévères), 605 d’hémophilie B (229 de formes sévères), 375 d’une maladie de Willebrand et 137 d’un déficit en une autre protéine coagulante.
- 19,5% des patients hémophiles sévères sont porteurs du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et 51% du virus de l’hépatite C.
- Un inhibiteur d’un des facteurs de la coagulation apparaît chez 11,3% des patients de la cohorte .
- 62 décès ont été signalés, dont 30 liés à une infection virale.
- La prise en charge des patients semble dépendante du type de déficit et de sa sévérité.
Ces données descriptives ouvrent plusieurs perspectives de travail, concluent les auteurs de l’article du BEH, en particulier l’étude des déterminants de l’apparition d’inhibiteurs, l’analyse des causes de mortalité, et la prise en charge des patients porteurs du virus de l’hépatite C.
Pour en savoir plus : réseau France Coag coordonné par l’Institut de Veille Sanitaire.
Pour en savoir plus sur "Hémophilie"
Pour en savoir plus sur "Willebrand, maladie de"
Bilan d’une enquête sur la réalisation d’électroencéphalogrammes chez des personnes présentant un handicap mental dit sévère
Le Réseau-Lucioles vient de rendre publique les résultats de l'étude Handicap mental sévère et EEG, qu'il a réalisé avec l'aide de la Ligue Française Contre l'Epilepsie et de l'Association française pour les épilepsies (AISPACE). Elle avait pour objectif d'identifier et de proposer des solutions aux obstacles rencontrés par les accompagnateurs de personnes présentant un handicap mental sévère, au cours des séances d'électro-encéphalographie. Les professionnels de trente centres d’examens de toute la France et de nombreuses familles ont répondu à l’enquête, faisant ressortir les points suivants :
- Il existe un perception différente de l’examen électroencéphalogramme (EEG) de la part des parents qui ont une analyse souvent très affective, et des professionnels qui montrent une certaine distance.
- L’accompagnement d’une personne présentant un handicap mental sévère peut devenir complexe à gérer et chronophage, au détriment du rendement recherché dans les hôpitaux.
- La proportion de parents insatisfaits diminue de moitié entre le premier et les autres EEG, soulignant l’importance d’une bonne information autour du premier examen.
L’étude a permis de rassembler les bonnes pratiques déclarées par les professionnels et les suggestions des parents pour faciliter le déroulement des examens. La synthèse de ces données devrait être très utile pour toutes les personnes concernées.
Le réseau Lucioles prévoit de diffuser auprès de tout ceux qui ont participé à l’étude :
- une proposition de « guide de bonnes pratiques » ;
- des propositions d’outils pour facilite leur mise en oeuvre.
Carcinome spinocellulaire de la tête et du cou : Taxotère approuvé aux Etats-Unis
La FDA vient d’approuver la commercialisation de Taxotère (docetaxel) en combinaison avec la cisplastine et le fluorouracile, comme polychimiothérapie préradiothérapique pour le traitement du carcinome spinocellulaire de la tête et du cou, localement avancé et non inopérable.
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01493.html
Communiqué de presse FDA ; 18 octobre 2006
Les tests prédictifs et présymptomatiques ne doivent être menés chez les mineurs que si un bénéfice direct est attendu
Borry et coll. publient une revue de 27 articles concernant des lignes directrices ou des prises de position sur les tests génétiques prédictifs et présymptomatiques chez les mineurs. La grande majorité des textes justifient la réalisation de ces tests par l’existence d’un bénéfice direct pour le mineur, obtenu par une prise en charge médicale ou des mesures préventives. En l’absence d’urgence médicale, toutes les lignes directrices recommandent un report du test à un âge où l’enfant pourra donner son consentement, généralement l’âge adulte. Une ambiguïté persiste pour les maladies débutant dans l’enfance, pour lesquelles il n’existe pas de mesure thérapeutique ou préventive.
Clinical Genetics ; 70 : 374 ; Novembre 2006
Tests prédictifs des maladies neurogénétiques : les mineurs ont un niveau de maturité ne permettant pas un choix éclairé
Certaines maladies neurogénétiques, incurables, peuvent être détectées avant leur apparition par un test génétique présymptomatique. C’est le cas de la maladie de Huntington. Les lignes directrices internationales tentent de limiter les souffrances morales potentiellement causées par ces tests en recommandant leur interdiction chez les mineurs. Cependant, en se basant sur l’absence de données empiriques prouvant les préjudices causés par les tests prédictifs chez les plus jeunes, des auteurs ont proposé qu’ils puissent être réalisés chez des mineurs, à la demande des parents ou des jeunes adolescents eux-mêmes. Une étude australienne, publiée dans Clinical Genetics, apporte des arguments et des preuves par l’évidence que les tests prédictifs des maladies neurogénétiques incurables sont associés à un risque de nuisance morale pour les jeunes, suffisamment élevé pour mériter la prudence. Elle illustre par trois rapports de cas, des études ayant démontré que les trois facteurs impliqués dans la maturité du jugement lors d’une prise de décision (responsabilité, tempérance, et perspective) continuent à se développer dans l’adolescence tardive, de même que les zones pré-frontales du cerveau participant à la prise de décision. Ces résultats vont dans le sens d’un maintien à 18 ans de l’âge minimal pour la réalisation des tests présymptomatiques de maladies incurables.
Clinical Genetics ; 70 : 396 ; Novembre 2006
Bilan de dix années de tests présymptomatiques, prénataux, et pré-implantatoires de la maladie de Huntington en Australie
Entre Janvier 1994 et Décembre 2003, 2036 tests génétiques présymptomatiques de la maladie de Huntington ont été réalisés en Australie, révélant 776 porteurs de mutations pathogènes et 120 sujets portant une expansion de triplets à phénotype normal (27 à 35 répétitions CAG) ou à pénétrance réduite (36 à 39 répétitions CAG). Dans le même temps, 63 fœtus ont fait l’objet d’un test génétique prénatal, et 13 enfants sont nés à la suite d’un test pré-implantatoire de la maladie de Huntington. Les conseillers génétiques spécialisés dans les tests prédictifs ont relevé plusieurs questions à éclaircir : l’interprétation des tests lorsqu’ils révèlent une expansion de triplets à phénotype normal ou à faible pénétrance, les conflits d’intérêt potentiels entre les membres d’une même famille quant à la connaissance ou non de leur statut Huntington, l’importance de suivre un protocole bien établi avant le test proprement dit et après l’annonce des résultats, la possibilité de discrimination génétique à la suite d'un test prédictif positif. Tous ces points confirment l’utilité de protocoles adaptés aux tests prédictifs, et soulignent la nécessité d’une extension des lignes directrices internationales établies en 1994, notent les auteurs de ce bilan.
Pour en savoir plus sur "Huntington, maladie de"
Clinical Genetics ; Publication en ligne avancée ; Octobre 2006
Financer sa recherche
Neurosciences : appel d’offres de la Fondation NRJ-Institut de France
La Fondation NRJ-Institut de France attribue chaque année des subventions destinées à de jeunes équipes oeuvrant en France, récemment constituées, pour leur permettre d’acquérir des moyens d’action nécessaires à l’accomplissement de leur programme dans le domaine des neurosciences.
Le thème proposé pour 2007 est Cellules gliales, physiologie et pathologie
Date limite d’envoi des dossiers de candidature : 15 janvier 2007
En savoir plus sur les modalités de candidature
Un prix scientifique pour récompenser une équipe de chercheurs travaillant sur les pathologies de la mémoire
Chaque année, la Fondation NRJ-Institut de France attribue un prix de 100 000 euros destiné à récompenser une équipe de chercheurs français ou d’un pays d’Europe, ayant acquis une notoriété internationale dans le domaine des neurosciences pour lui permettre d’accroître ses moyens d’action.
Le thème retenu pour 2007 est Pathologie de la mémoire
Date limite d’envoi des dossiers de candidature : 18 décembre 2006
En savoir plus sur les modalités de candidature
Actualité des associations
Les Français et les idées reçues à l’égard des personnes en situation de handicap, résultats d’un sondage IFOP pour l’APF
L’Association des Paralysés de France vient de publier les conclusions d’un sondage mené par l’IFOP en mai 2006, sur le thème les Français et les idées reçues à l’égard des personnes en situation de handicap.
Elles révèlent que :
- Les Français sont peu concernés pour faire évoluer les choses : 47% seulement estiment que l’intégration des personnes handicapées passe par le comportement de chacun d’entre nous.
- Le couple et la sexualité chez les personnes handicapées sont encore des sujets tabous : 61% des personnes interrogées pensent que les personnes en situation de handicap n’ont pas de vie sexuelle.
- Pour les personnes interrogées, être handicapé, c’est être assisté et malheureux : 81% pensent que les personnes en situation de handicap ne peuvent pas vivre seules, et 70% qu’elles ne sont pas épanouies dans leur vie sociale.
- Entre gêne, malaise et pitié : 82% des Français déclarent ne pas toujours savoir comment se comporter à l’égard d’une personne en situation de handicap.
Accéder à l’intégralité des résultats du sondage
Colloque scientifique 2006 de l'UNAPEI : Handicap mental et soins, l'affaire de tous !
L’UNAPEI organise chaque année un colloque scientifique ou médical à l’intention des parents, des élus et des salariés des associations et des établissements d’accueil de personnes handicapées mentales, ainsi qu’aux professionnels hospitaliers, médicaux et aux acteurs de la recherche.
Cette année, le colloque organisé en collaboration avec l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, aura pour thème : Handicap mental et soins : l'affaire de tous. Ce sujet d’une importance cruciale pour les personnes handicapées et leur famille est au centre de nombreux projets et de réalisations d’importance.
La manifestation est programmée le 8 décembre 2006, à Paris.
En savoir plus
Conférence-débat sur le syndrome néphrotique idiopathique
L'Association des Malades du Syndrome Néphrotique idiopathique (ASMN) organise une conférence-débat sur la maladie, le 16 décembre prochain, à Nantes.
Cette manifestation, gratuite et ouverte à tous, sera l'occasion d'en savoir plus sur le syndrome néphrotique, de se rencontrer, et de dialoguer avec d'autres patients.
En savoir plus
Il est possible de s'inscrire en envoyant un simple mail à syndrome.nephrotique@laposte.net.
Pour en savoir plus sur "Néphrotique idiopathique, syndrome, cortico-résistant, familial"
Pour en savoir plus sur "Néphotique idiopathique, syndrome, cortico-résistant, sporadique"
A lire
Interactions, une nouvelle revue lancée par CTNERHI
Le CTNERHI vient de lancer Interactions, une revue pluridisciplinaire de recherches sur les dysfonctions et les handicaps, ayant pour projet d’ouvrir ses colonnes à des contributions diverses traitant de questions relatives aux interactions entre dysfonctionnements et handicaps dans une approche pluridisciplinaire.
Consulter l’éditorial consacré au lancement d’Interactions.
Consulter le numéro zéro (juillet 2006).
Articles scientifiques
Orphan drug designation and pharmacogenomics : options and opportunities
BioDrugs ; 20(2) : 71-79 ; 2006
Livres
Guide Néret : droit des personnes handicapées
L’édition 2006 du guide Néret présente les grandes orientation de la politique sociale dans le domaine du handicap et intègre les dispositions mises en place par la loi du 11 février 2005 pour l’égalité des droits et des chances, la participation et la citoyenneté des personnes handicapées.
Auteur : CTNERHI
Editeur : Groupe Liaisons
441 pages, 21 euros
The New Clinical Genetics
Cet ouvrage, destiné principalement aux étudiants en médecine, propose une nouvelle approche de la génétique médicale, basée sur des études de cas réels de personnes souffrant de maladies rares.
Auteurs : Andrew Read et Dian Donnai
Editeur : Scion Publishing Ltd
350 pages, environ 42 euros
Rapports
Le vécu des parents d’enfants handicapés
Trajectoires des enfants passés en CDES est le titre d’une étude globale réalisée en trois étapes, dont les objectifs étaient de fournir des informations sur les modalités de suivi et les trajectoires des enfants handicapés, et de recueillir le vécu des parents. La troisième phase, centrée sur le vécu, par les parents, du développement de leur enfant et de son parcours au travers des différents systèmes d’accueil et d’accompagnement, a été menée sous la forme d’une enquête qualitative par entretiens auprès de 63 familles.
Un document récemment publié présente le contenu et les conclusions de cette enquête.
The Human Tissue Act 2004 : an assessment of the Act and its implications for the specialties of clinical and laboratory genetics
La loi sur les tissus humains 2004 (The Human Tissue Act 2004), qui réglemente le prélèvement, le stockage et l’utilisation de matériel cellulaire humain et rend obligatoire le consentement dans des circonstances spécifiques, est en application depuis le 1er septembre 2006.
Le présent document, rédigé par le comité de génétique médicale de la British Society for Human Genetics, reprend les principaux points de cette loi et analyse les conséquences pratiques qu’elle aura dans les laboratoires de génétique et en pratique clinique.
Colloques et séminaires
Maladies génétiques de l’intelligence : prise en charge et perspectives thérapeutiques
Les premières Journées Cliniques Jérôme Lejeune réuniront des scientifiques, cliniciens, médecins et paramédicaux, pour faire le point des retards mentaux d'origine génétique, en mettant en exergue les applications cliniques des dernières avancées de la recherche. Elles visent à encourager une interaction fructueuse entre les chercheurs et tous les professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des patients.
L’enjeu de la recherche et de la prise en charge quotidienne étant d’abord celui des patients, leurs parents et associations seront bien sûr associés à l’événement.
http://www.jcjl.info/
Evolution dans le champ du handicap par la loi du 11 février 2005
Cette journée, organisée par le CTNERHI, a pour objectif d'analyser le contexte français et international dans lequel s'est élaboré la loi du 11 février 2005 pour en comprendre sa structure, son contenu et la définition qu'elle propose du handicap.
http://www.ctnerhi.com.fr/images/liens/JOURNEE_octobre_novembre_06.pdf
Autonomic Mediterrannée 2006
En réunissant tous les acteurs concernés par les domaines du handicap, de la dépendance ou du maintien à domicile (fabricants et distributeurs de matériels, associations, collectivités et administrations, sociétés de services…), Autonomic Méditerranée 2006 a pour but de proposer les solutions techniques et les conseils pour une meilleure autonomie au quotidien des personnes handicapées et des personnes âgées dépendantes.
http://www.autonomic-expo.com/mediterranee/2006/fr/
Journée sur la maladie de Pompe
Le Centre de Référence Pathologie Neuromusculaire Paris-Est et le Comité d’Evaluation du Traitement de la maladie de Pompe organisent cette journée à l’auditorium de l’institut de Myologie de la Pitié Salpétrière. La participation est gratuite pour les médecins hospitaliers.
Programme de la journée
Bulletin d'inscription
The Lysosomal Diseases Network annual symposium
http://www.lysosomaldiseasenetwork.org/
Deuxième rencontre des centres de référence maladies rares
Cette journée, organisée par le Ministère de la Santé, a pour objectifs :
- de faire un point sur la mise en œuvre des missions qui ont été confiées aux centres de référence dans le cadre du Plan National Maladies Rares 2005-2008 (103 centres labellisés à ce jour);
- de permettre des échanges avec les coordonnateurs des centres de référence sur les difficultés rencontrées, et le partage d'informations sur les réalisations en cours (production de protocoles nationaux de diagnostic et de soins avec la HAS, mise en place des filières de soins, surveillance épidémiologique avec l'Institut de Veille Sanitaire InVS).
Contact : Guillaume Huart au 01 40 56 51 26
Contact presse : Stéphane Grossier au 01 40 56 73 96
Genomic Disorders 2007
Cette conférence, organisée par le Wellcome Trust a pour objectif de présenter les dernières découvertes sur les bases génomiques des variations humaines, des maladies congénitales, et des maladies acquises.
Programme et inscriptions
XXVIIIème séminaire de cardiologie pédiatrique
Thème : les valvulopathies de l’enfant
Programme
Inscriptions
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31 Octobre 2006