L'équipe d'Orphanews vous quitte pendant quelques semaines pour profiter du soleil estival...
Vous retrouverez toute l’actualité des maladies rares et des médicaments orphelins dans notre prochaine édition, le 29 août.
Bon été à tous, et rendez-vous à la rentrée.

L'Orphanet Journal of Rare Diseases a été accepté par Medline pour indexation. C'est une reconnaissance du succès de ce journal car il est très rare qu'un journal soit ainsi accepté quelques mois après son lancement (Février 2006). OJRD devient ainsi le 21ème journal indépendant en libre accès indexé par Medline. On peut ainsi espérer avoir un facteur d'impact dans un an.... qui devrait être bon puisque plus de 25% des articles sont "highly accessed". Merci à tous les contributeurs, reviewers et éditeurs !

Céder à Orphanet une importante base de données sur les maladies rares d'origine métabolique : la proposition a été lancée par le consortium de recherche constitué autour du projet Eugindat. Financé par l'Union européenne, ce projet regroupe plus de 200 données de patients atteints de déficits des transporteurs membranaires d’acides aminés.

Le groupe de travail Eugindat reunit des chercheurs de tous horizons : Finlande, Allemagne, Israël, Italie, Suisse et Espagne.

En 2002, une étude, soutenue par des fonds européens, a éclairé les aspects génétiques et pathophysiologiques de la cystinurie, une maladie causée par un trouble de la réabsorption tubulaire de cystine, de lysine, d'arginine et d'ornithine. Cette recherche a permis d’établir une nouvelle classification et de découvrir deux gènes directement responsables de la maladie. Les résultats ont été publiés dans le Journal of the American Society of Nephrology. Depuis lors, les équipes de recherche internationales, de Jérusalem à Bâle, de Brèche à Tübingen, ont entrepris de nouvelles recherches, focalisant leur attention sur des aspects spécifiques des maladies métaboliques rares. Cette première étude a ainsi établi les fondations d’un nouveau projet européen : Eugindat.
Ce projet, né de la collaboration entre 17 équipes de recherche européenne et coordonné par le Prof. Manuel Palacín du département de biochimie et biologie moléculaire de l'Université de Barcelone, jette maintenant la lumière sur la corrélation entre les génotypes et les phénotypes des troubles métaboliques. « Au début - explique Luca Dello Strologo, néphrologue de l’hôpital Bambini Gesù et porte-parole du groupe - le but de l'étude était d’évaluer les effets collatéraux, dont la toxicité de certains médicaments développés pour le traitement des troubles métaboliques ».
La base de données réunit des informations relatives à 5 maladies, pour lesquelles les recherches ont été conduites sous la direction de 5 chefs de projet, responsables de la collecte et de la qualité des données. Les maladies concernés sont : la cystinurie (responsable : Luca Dello Strologo de l'hôpital Bambini Gesù de Rome); l'intolérance aux protéines dibasiques avec lysinurie (responsable : Kirsi Huoponen du département de médecine génétique de l'Université de Turku, en Finlande); syndrome de Hartnup (responsable : François Verrey de l'Institut de physiologie de l'Université de Zürich); hyperaminoacidurie dicarboxylique (responsable : Francesco Emma, de l'hôpital Bambini Gesù de Rome ) et l'iminoglycinurie (responsable : Elon Pras du Sheba Medical Center de Tel Aviv, Israel).
La base de données contient des informations générales sur chaque maladie et des informations relatives aux patients : données personnelles (sexe, âge aux premiers symptômes, etc), résultats d’analyses de laboratoire, traitements, informations médicales sur la famille. Chaque chef de projet a accès à la base au moyen d’un système d’authentification, destiné à garantir la sécurité des données, protégées par un total anonymat. Parmi les résultats obtenus, les chercheurs ont trouvé des dizaines de mutations avec un taux de détection d'environ 90% et, dans le cas spécifique de la cystinurie, un nouveau système de surveillance du traitement a donné de très bons résultats chez les enfants et les adolescents. Résultats riches d’intérêt pour la revue Pediatric Nephrology puisqu’elle vient d’accepter la publication d’un article retraçant ces recherches.
Afin d’augmenter les informations relatives au phénotype, au génotype et à leur corrélation, les chercheurs ont collecté des données concernant plus de 200 patients venant de Turin, Rome, San Giovanni Rotondo (Italie), Barcelone ou Tel Aviv (Israël).
A ce stade du projet, dont le financement s’arrêtera le 31 août prochain, de nouveaux axes de recherche peuvent se dégager et offrir ainsi l’opportunité de développer de nouvelles études. « Le base de données - ajoute Dello Strologo - avec son ensemble de patients, ne représente pas le point d'arrivée de l'étude, mais un point de départ pour engager de nouvelles recherches thérapeutiques ou diagnostiques ». Fruit de 3 années de travail, les résultats pourront être cédés, en accord avec la Commission européenne, à une organisation de l'UE. Le groupe coordonné par le Pr. Palacín a pensé à transférer la base à Orphanet pour continuer les études sur ces maladies ou élargir les recherches à de nouvelles pathologies. Mais de quelles manières se fera le passage de témoin d’une équipe à l’autre? « Nous ne sommes pas pour une excessive personnalisation du travail ». - admet Dello Strologo. « La gestion par un nouveau groupe - continue le néphrologue de l'hôpital romain - pourrait être partielle ou totale. Cela reste à définir. Nous ne sommes pas les propriétaires de cette base de données, mais nous aimerions être inclus en quelque façon dans l'équipe qui voudra continuer notre recherche ».
La problématique de maintenance des bases de données constituées dans le cadre de projets de recherche européens se trouve ainsi posée dans l'immédiat par Eugindat, mais se posera pour bien d'autres projets rapidement. Si un mécanisme de transfert de telles bases pour les maintenir n'était pas trouvé, ce serait perdre des investissements consentis et renoncer à leur valorisation. Deux mécanismes sont envisageables : soit la cession à un autre groupe de recherche sous réserve d'accord de participation aux retombées de la recherche, soit le transfert à un conservatoire de données en attendant qu'un groupe soit intéressé. Cette question doit maintenant être débattue par la communauté des chercheurs avec la Commission européenne. Le colloque du 13 Septembre pourrait en être l'occasion. En tout état de cause, Orphanet n'est pas mandaté pour l'instant pour une telle mission et n'en a certainement pas les moyens même si le savoir-faire est là. Votre opinion sur la question est sollicitée. Que préconisez-vous comme solution ?

Pour accéder à la page d’accueil de la base de données et vous enregistrer, cliquer ici.

Suite à un avis rendu par la Haute Autorité de Santé (HAS), la recherche de la mutation C282Y du gène HFE1 est désormais prise en charge par l’Assurance Maladie. L’hémochromatose est une maladie caractérisée par une surcharge en fer dont les complications peuvent compromettre le pronostic vital. La maladie est due à la présence de mutations dans le gène HFE1, la plus fréquemment rencontrée étant la mutation C282Y.
L’avis de la HAS s’appuie sur les travaux récents de l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé : « Evaluation clinique et économique du dépistage de l’hémochromatose HFE1 en 2004 » et « Prise en charge de l’hémochromatose liée au gène HFE (hémochromatose de type 1) ». La HAS a estimé que la recherche de la mutation C282Y présente une utilité clinique, et a rendu un avis favorable quant à sa prise en charge par l’Assurance Maladie dans quatre indications. Deux d’entre elles relèvent du cadre individuel (la recherche de la mutation fait suite à la mise en évidence de signes cliniques et biologiques), les deux autres relèvent du cadre familial (pour certains parents au premier degré d’un porteur de la mutation C282Y à l’état homozygote).
L’utilité clinique de la recherche des autres mutations du gène HFE1 n’a pu être déterminée lors de cette évaluation en raison de l’absence de données identifiées montrant clairement leur implication dans la genèse d’une hémochromatose biologiquement et/ou cliniquement significative.

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La Direction de la recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques (Drees) publie, dans sa collection « études et résultats », un nouveau document portant sur les trajectoires institutionnelles et scolaires des enfants passés en commission départementale de l’éducation spéciale (CDES).
D’après cette étude, une grande partie des enfants handicapés passés en CDES n’est pas accompagnée par une structure médico-sociale. Il s’agit surtout d’enfants souffrant d’une déficience viscérale, fonctionnelle ou motrice. Ces derniers, qui ont parfois un suivi médical, se montrent le plus souvent autonomes dans les actes de la vie quotidienne.
La Drees a également observé que les enfants avec un handicap intellectuel ou psychique, présentant des limitations fonctionnelles modérées, sont souvent scolarisés dans les écoles ordinaires. En revanche, les adolescents avec des troubles du comportement sont plutôt accueillis en instituts thérapeutiques, éducatifs et pédagogiques (ITEP) à l’issue d’une scolarité en école primaire.
Cette étude met également en perspective la question des entrées constatées en classes spécialisées des instituts médicaux éducatifs (IME) d’enfants et de jeunes avec une déficience intellectuelle ou psychique, après un parcours à l’école ordinaire (soit en maternelle soit en primaire). Pour les plus âgés notamment, la question des difficultés de comportement et de communication pourrait amener à réfléchir à des stratégies concertées de scolarisation.
L’étude révèle que les enfants les plus lourdement handicapés (autismes graves et polyhandicaps) ne sont en général pas accueillis à l’école ordinaire. Pour la plupart d’entre eux, l’enquête constate un parcours exclusif dans le secteur spécialisé ou une absence totale de scolarisation et de prise en charge médico-sociale.

Lire l’étude « les trajectoires institutionnelles et scolaires des enfants passées en CDES »

Dès le milieu des années 90, en partenariat avec les associations de malades, les Entreprises du Médicament (Leem) ont soutenu activement le projet de règlement européen sur les médicaments orphelins dont la France était à l’initiative.
Depuis l’adoption de ce projet le 16 décembre 1999, l’enjeu des maladies rares n'a cessé d’évoluer. Lors d’une conférence de presse tenue le mardi 19 juin, le Leem, en collaboration avec Ségolène Aymé, Directrice d’Orphanet, Yann Le Cam, Directeur Général Eurordis, Jérôme Soletti, Responsable des Partenariats et du groupe Maladies Rares du Leem, a fait le point sur :

- les avancées qui ont été accomplies,
- les enjeux et les difficultés de la recherche,
- les perspectives et solutions à envisager pour apporter de meilleures réponses aux malades.

Lire le dossier de presse du Leem

L’agence européenne des médicaments (EMEA) a mis en ligne un nouveau document intitulé « Orphan drugs and rare diseases at a glance » : comprenez « Médicaments orphelins et maladies rares d’un coup d’œil ». Ce document en anglais fournit la définition des produits médicinaux orphelins adoptée par l’Union Européenne et donne la liste les avantages dont bénéficient les entreprises qui investissent dans la production des médicaments orphelins. Ce document fournit également des informations d’ordre général sur les maladies rares.

L’agence européenne des médicaments (EMEA) a publié différents documents concernant la mise en œuvre de la réglementation pédiatrique qui a pris effet en janvier de cette année :

- les formulaires pour les demandes de soumission au comité pédiatrique
- des informations sur les problèmes pratiques rencontrés lors des procédures de soumission
- le calendrier et les dates limites de soumission
- le formulaire pour la lettre d’intention

De plus, la section « médecine pédiatrique » du site de l’EMEA a été renovée et mise à jour pour les besoins de la nouvelle réglementation. Enfin, l’agence met en place un nouveau comité pédiatrique, dont la première réunion s’est tenue les 4 et 5 juillet à Londres. Le groupe de travail pédiatrique, qui a préparé la mise en œuvre de la nouvelle réglementation, a cessé ses activités. La Commission européenne appelle les professionnels de santé ou les membres d’associations souhaitant la représenter au sein du comité pédiatrique à se manifester. Les demandes peuvent être envoyées électroniquement à Peter Arlett avant le 31 août.
Plus de détails, dont les critères de sélection, peuvent être consultés dans l’Appel lancé par la commission.

Sur l’avis du groupe de travail sur la thérapie génique, le comité européen pour l’utilisation de produits médicinaux humains (CHMP) propose à la consultation deux documents en langue anglaise sur :

- le développement de lignes de conduite sur la qualité, et les aspects pré-cliniques et cliniques des produits médicinaux contenant des cellules modifiées génétiquement
- le développement de lignes de conduite sur le suivi et le contrôle clinique des patients exposés à la thérapie génique.

Les parties intéressées, dont les membres de l’industrie pharmaceutique, des réseaux académiques et des sociétés savantes, sont invitées à envoyer leurs commentaires en utilisant le formulaire fourni dans le document. La période de consultation se terminera en novembre pour le premier document et en juillet pour le second.

La Food and Drug Administration (FDA), la Commission européenne et l’agence européenne des médicaments (EMEA) ont décidé d’étendre leur collaboration afin de mieux protéger la santé publique, de réduire la charge et les coûts réglementaires, et de fournir, en temps voulu, les produits innovants aux patients.
Cette extension de collaboration concerne plus particulièrement les produits médicinaux orphelins et à usage pédiatrique. S’appuyant sur la nouvelle régulation pédiatrique européenne, la FDA et l’EMEA ont établi un document intitulé « principes d’interaction », où elles s’engagent à faciliter les échanges d’information, de part et d’autre de l’atlantique, sur les questions scientifiques et éthiques concernant les thérapies pédiatriques.
L’extension de collaboration ne peut représenter qu’une bonne nouvelle pour le développement des médicaments orphelins, souvent retardé du fait du faible nombre de patients inclus dans les essais cliniques et de l’étendu limité du marché. Les patients atteints de maladies rares, leurs familles et les parties prenantes ont raison de célébrer ce nouveau pas vers une collaboration internationale.

Les essais cliniques randomisés et contrôlés permettent de comparer l’efficacité de plusieurs traitements, ou d’un traitement et d’un placebo, pour une même indication. Si les bénéfices d’un des traitements utilisés apparaît évident, la décision d’arrêter prématurément ou non l’essai peut être l’objet d’un débat éthique qui oppose différents points de vue.
Deux articles publiés dans « Annals of Internal Medecine » tentent de répondre à cette question. Mueller et coll. adoptent un point de vue « utilitaire », tenant compte en priorité de l’intérêt des futurs patients. Selon ces chercheurs, le bénéfice d’un traitement est systématiquement surestimé lorsque l’essai clinique est interrompu, argumentant alors que les résultats ainsi obtenus ne peuvent être validés scientifiquement. L’utilisation de chiffres « gonflés » pour prendre des décisions cliniques va alors à l’encontre des valeurs éthiques défendues par les auteurs. S.N. Goodman, en répondant à Mueller et coll., défend un point de vue davantage « individuel », qui favorise tout d’abord les intérêts des patients inclus dans l’essai clinique. L’auteur rappelle que les méthodes statistiques utilisées pour estimer les effets d’un traitement permettent d’obtenir des résultats corrigés proches des valeurs réelles. Il se veut ainsi plus nuancé, rappelant que les comités d’évaluation des essais doivent prendre en compte les données médicales et statistiques, les valeurs éthiques et les objectifs sociétaux, raison pour laquelle leurs délibérations peuvent être aussi complexes.

Deux patients, nés de familles touchées par la maladie de Cowden, ont un phénotype différent de celui habituellement rencontré dans cette maladie. En plus des manifestations classiques, ils présentent une dysmorphie congénitale incluant une croissance disproportionnée et asymétrique, des malformations vasculaires lymphatiques et artério-veineuses, une lipomatose et des naevi épidermiques de forme linéaire. Les deux patients sont porteurs d’une mutation dans un allèle du gène PTEN, responsable de la transmission familiale de la maladie de Cowden. Chez un des patients, les chercheurs ont identifié une autre mutation dans le deuxième allèle de ce gène. Cette inactivation bi-allélique pourrait expliquer l’extension du phénotype observé. Les chercheurs proposent de nommer ce nouveau syndrome « SOLAMEN » (acronyme de Segmental Outgrowth, Lipomatosis, Arteriovenous Malformation and Epidermal Nevus).
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Nous annoncions dans notre dernière édition la découverte de mutations dans le gène CEP290 chez des patients atteints du syndrome de Meckel. Il s’agissait alors du troisième gène à être associé à la fois à ce syndrome et au syndrome de Joubert. Dans l’édition de juillet de « Nature genetics », deux équipes de recherche différentes ont identifié des mutations dans le gène RPGRIP1L chez des patients atteints du syndrome de Joubert. L’une de ces équipes a également identifié des mutations chez des patients atteints du syndrome de Meckel. RPGRIP1L code une protéine localisée dans les corps basaux et les centrosomes des cellules ciliées. Les mutations empêchent son interaction avec des protéines nécessaires à la fonction ciliaire. Avec l’identification de ce quatrième gène, les chercheurs confirment une origine commune aux syndromes de Meckel et de Joubert, due à un dysfonctionnement des cellules ciliées.
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Le syndrome de Goltz (ou hypoplasie dermique en aires) est caractérisé par une atteinte cutanée de formes diverses et des anomalies très variées pouvant affecter les yeux, les dents, le squelette, le système nerveux central et les systèmes urinaire, gastro-intestinal et cardiovasculaire. Deux équipes différentes ont identifié des mutations dans le gène PORCN chez des hommes et des femmes atteints de ce syndrome dominant et lié au chromosome X. PORCN code une O-acétyltransférase putative, dont l’homologue chez la mouche Drosophila melanogaster intervient dans la voie de signalisation Wnt.
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L’amaurose congénitale de Leber est à l’origine d’une cécité ou d’un déficit visuel sévère, congénital ou apparaissant quelques mois après la naissance. A ce jour, des mutations dans 8 gènes ont été identifiées et cinq loci ont été associés à la transmission autosomique récessive de la maladie. Den Hollander et coll. ont identifié des mutations dans le gène LCA5, contenu dans un de ces loci. LCA5 code la leberciline, une protéine exprimée dans tout l’organisme et localisée dans les cils connecteurs et les centrosomes des photorécepteurs. Les chercheurs ont également identifié 24 protéines interagissant avec la leberciline et connues pour jouer un rôle dans les fonctions ciliaires. Ces protéines sont de bons gènes candidats pour les formes d’origine inexpliquée de l’amaurose congénitale de Leber.

La cataracte est définie par une opacité partielle ou totale du cristallin. Les formes héréditaires sont hétérogènes d’un point de vue clinique et génétique. Dans la majorité des cas, la transmission est autosomique récessive et six gènes ont jusqu’à présent été associés à ce type de transmission. Des chercheurs indiens allongent cette liste en identifiant une mutation dans le gène GJA8 chez une famille touchée par une forme congénitale sévère de la maladie.
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Des chercheurs américains ont observé, par hasard, chez quelques souris de laboratoire, des troubles sévères des mouvements se transmettant de manière autosomique récessive. Grâce à une analyse de liaison et de séquence, ils ont identifié une microdélétion dans le gène Itpr1. Leur recherche s’est alors orientée vers les pathologies humaines : la transmission autosomique dominante de l’ataxie spinocérébelleuse de type 15 avait en effet été associée à un locus contenant ce gène. Ils ont ainsi montré que des délétions dans le gène ITPR1 sont responsables de cette ataxie chez au moins trois familles.
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Les lymphomes familiaux non-Hodgkiniens sont des tumeurs rares du système lymphoïde dont l’origine est rarement connue. Des chercheurs britanniques ont identifié des délétions bi-alléliques dans le gène MSH2 chez trois enfants de la même famille présentant un lymphome T et des lésions hyper- et hypo-pigmentées de la peau. Ce gène, déjà impliqué dans d’autres tumeurs de l’enfant, code une protéine intervenant dans la réparation de l’ADN.
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La dyskératose congénitale est définie par des caractéristiques multiples incluant des anomalies muco-cutanées, des troubles de la moelle osseuse et une prédisposition accrue au cancer. Elle est marquée par une hétérogénéité clinique et génétique. Les formes récessives liées à l’X et les formes autosomiques dominantes sont dues, respectivement, à des mutations dans les gènes DKC1 et TERT, dont les produits interviennent dans la structure des télomères. En analysant les régions homozygotes chez 16 familles consanguines et 25 patients isolés, Walne et coll. ont associé plusieurs loci à la forme autosomique récessive de la dyskératose congénitale. L’un d’eux est porteur de mutations dans le gène NOP10 chez une grande famille consanguine. Tout comme DKC1 et TERT, NOP10 code une protéine du complexe télomérase.

Dauwerse et coll. décrivent dans « European Journal of Human Genetics » un patient de petite taille présentant une dysmorphie faciale, une syndactylie et une brachydactylie sévère ne pouvant être classée selon la terminologie actuelle (classification de Bell). Les chercheurs ont identifié une translocation de novo, t(4;6)(q12;p23), qui coupe le gène MBOAT1. MBOAT1 appartient à une famille de gènes qui codent une protéine transmembranaire associée aux O-acétyltransférases.

La protéine PRPF3 est un composant de la machinerie d’épissage qui est exprimé dans toutes les cellules de l’organisme. Cependant, des mutations dans le gène correspondant sont la cause de rétinite pigmentaire autosomique dominante, un phénotype qui ne touche qu’un seul tissu : la rétine. Des chercheurs italiens et britanniques se sont intéressés à la localisation intracellulaire des protéines normales et pathologiques, notamment dans les photorécepteurs de la rétine, les cellules atteintes dans la rétinite pigmentaire. La protéine mutée forme des agrégats dans le noyau des cellules, mais entraîne la mort cellulaire uniquement dans le cas des photorécepteurs. Ces observations expliquent donc à la fois la spécificité du tissu touché et la transmission dominante de la maladie.
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La maladie de Kennedy est une amyotrophie spino-bulbaire progressive où une dégénérescence des motoneurones entraîne une faiblesse musculaire proximale, une atrophie musculaire et une contraction simultanée de fibres musculaires d’une même unité motrice. Elle est due à l’expansion de répétitions glutamine dans le récepteur aux androgènes (AR). Palazzolo et coll. montrent dans cette étude que le récepteur porteur de répétitions glutamine est phosphorylé par la kinase Akt en culture cellulaire. Ils montrent également qu’en mimant ou forçant cette phosphorylation, la toxicité des répétitions est réduite. Les mêmes résultats sont observés en stimulant les cellules par l’IGF-1, et ce, de façon dépendante des sites de phosphorylations d’Akt. Les voies de régulation de l’IGF-1 et d’Akt représentent donc des cibles thérapeutiques potentielles dans la maladie de Kennedy.

Quelques nouveaux-nés et jeunes enfants présentent une myopathie caractérisée par un excès de fuseaux musculaires, une cardiomyopathie hypertrophique, et des caractéristiques variées se rapprochant du phénotype observé dans le syndrome de Noonan. Van der Burgt et coll. ont donc analysé chez certains de ces patients la séquence des gènes RAS et PTPN11, déjà mis en cause dans le syndrome de Noonan. Ils ont ainsi identifié quatre mutations distinctes dans le gène HRAS, dont deux déjà observées dans une troisième pathologie, le syndrome de Costello. Le phénotype des mutations associées à la voie de signalisation RAS s’étend donc encore.

La région chromosomique Williams-Beuren, située en 7q11.23, est délétée dans le syndrome du même nom. Seulement quatre cas de duplication de cette même région ont été observés à ce jour : l’un présente un retard sévère de langage, les trois autres ont des retards psychomoteur, de développement et de langage variables. Une équipe française décrit dans cette étude un cinquième patient avec une duplication de ce locus. Il présente un autisme, un retard sévère de langage et un déficit intellectuel. Cette région peut donc être impliquée dans des phénotypes cliniques variés et contient probablement un ou plusieurs gènes sensibles au dosage génique.
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Les jeunes enfants atteints de diabète néonatal transitoire présentent, durant les premiers mois de vie, une hyperglycémie, un retard staturo-pondéral et, dans certains cas, une déshydratation et une acidocétose qui peuvent être sévères. La majorité des cas est due à une erreur d’empreinte génétique dans la région chromosomique 6q24, mais des mutations dans les gènes codant le canal potassium dépendant de l’ATP ont été identifiées chez 14 patients. Sur 97 patients, Flanagan et coll. ont trouvé que 71% présentent des anomalies de la région 6q24 et 26% portent des mutations dans un des gènes codant le canal potassium (13% dans le gène KCNJ11 et 13% dans le gène ABCC8). Pour 3% des patients, aucune anomalie n’a été détectée. D’autre part, le phénotype des patients porteurs de mutations dans KCNJ11 et ABCC8 est identique mais se distingue de celui des patients présentant des anomalies d’empreinte : ces derniers ont un poids plus faible à la naissance et sont diagnostiqués et entrent en rémission plus tôt. D’autre part, en élargissant leur étude à 26 autres patients, les chercheurs ont observé que 91% des enfants diagnostiqués avant six mois sont entrés en rémission tandis que ceux diagnostiqués après six mois ont développé un diabète permanent.

Le syndrome des antiphospholipides se caractérise par une thrombose artérielle et/ou veineuse, des fausses couches répétées et la présence d'anticorps antiphospholipides. En 1998, un groupe de travail s’est réuni au Japon et a établi, puis publié en 1999, des critères cliniques et diagnostiques pour les patients atteints de ce syndrome. Ces critères ont été revus en 2004 lors de la réunion d’un second groupe de travail qui a mené, en 2006, à la publication de nouveaux critères. Kaul et coll. comparent maintenant ces critères pour évaluer leur révision. En analysant les données de 183 patients présentant des anticorps antiphospholipides, ils ont observé que pour 21% d’entre eux, les données ne correspondent pas aux critères initiaux, et que seulement 59% des patients présentent à la fois les critères de 1999 et de 2006. Les auteurs estiment que les nouveaux critères devraient limiter l’inclusion de groupes hétérogènes de patients dans les études futures et fournir une meilleure stratification des risques cliniques.

La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale due à un déficit enzymatique en glucocérébrosidase ou exceptionnellement en son activateur (saposine C). Elle est caractérisée par des dépôts de glucosylcéramide (ou glucocérébroside) dans les cellules du système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Un traitement enzymatique de substitution est possible mais aucune amélioration des troubles neurologiques n’a été observée. B.J. Spencer et I.M. Verma ont fusionné le gène codant la glucocérébrosidase à la séquence d’ADN codant un fragment protéique de l’Apoliporotéine B ou E afin de permettre le passage de la barrière hémato-encéphalique et le transport de l’enzyme jusqu’à son lieu d’activité : le lysosome. Par injection intrapéritonéale d’un vecteur viral, les chercheurs ont introduit cette construction chez des souris modèles de la maladie de Gaucher. 14 jours après l’injection, une forte activité enzymatique est détectée dans le cerveau et est associée à une expression de la glucocérébrosidrase dans les neurones, les astrocytes et les cellules endothéliales. Cette approche permet donc à l’enzyme délivrée par thérapie génique de franchir la barrière hémato-encéphalique.
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La maladie de Parkinson est caractérisée par une mort des neurones dopaminergiques qui mène à une altération des mécanismes cérébraux qui contrôlent les mouvements. Parmi ces mécanismes, l’inhibition dépendante du GABA du noyau sub-thalamique est réduite. Dans le cadre d’un essai clinique ouvert de phase I réalisée chez 12 patients, une équipe américaine a effectué une thérapie génique par injection sous-thalamique unilatérale du gène de la décarboxylase de l’acide glutamique (GAD) contenu dans un virus adéno-associé (AAV-GAD). Cette enzyme est indispensable à la synthèse du GABA. Aucun des patients n’a présenté de complications à la suite du traitement et une amélioration des fonctions motrices a été observée sur une période de 3 à 12 mois après l’injection. Cette approche thérapeutique semble donc sûre, bien tolérée et parait présenter des bénéfices cliniques chez des patients atteints de formes avancées de la maladie de Parkinson. Ces résultats ouvrent également de nouveaux espoirs pour le traitement de nombreuses maladies neurodégénératives, dont certaines maladies rares.
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La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive causée par des mutations dans le gène codant la protéine CFTR. Cette maladie est une indication fréquente de diagnostic préimplantatoire, technique qui permet d'analyser des embryons obtenus par fécondation in vitro et de ne transférer que des embryons sains dans l'utérus de la mère. Une équipe belge a analysé les données relatives aux demandes d’informations et aux résultats obtenus pour un diagnostic préimplantatoire de la mucoviscidose sur une période de 11 ans. Ainsi, 68% des demandes ont abouti à au moins un diagnostic préimplantatoire, aboutissant dans 80% des cas au transfert de l’embryon et à une grossesse chez 22,2% des femmes. Après le transfert d’un embryon, un couple a 27,8% de chances de donner naissance à un enfant en bonne santé, aucune erreur de diagnostic n’ayant été commise. Ces données statistiques devraient aider à conseiller les familles à risques.
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La maladie de Hirschsprung est une des plus fréquentes malformations du tube digestif résultant d'une anomalie du développement du système nerveux entérique. Une équipe chinoise a développé un nouveau test de diagnostic moléculaire. En analysant les protéines du sérum par spectrométrie de masse, les chercheurs ont détecté 3 pics spécifiques sur le chromatogramme des patients atteints de la maladie. Ces trois marqueurs permettent d’identifier les personnes atteintes avec une sensibilité et une spécificité de 100%. L’étude a été réalisée chez 42 patients atteints de la maladie de Hirschsprung, 16 patients atteints d’autres maladies du tube digestif et 20 personnes non malades.
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Le syndrome de Guillain-Barré est une neuropathie auto-immune caractérisée par une faiblesse des membres et des troubles sensitifs qui progressent rapidement. Les symptômes surviennent dans la majorité des cas après une maladie infectieuse. Environ 20% des patients meurent de complications ou restent gravement handicapés. Dans le but d’améliorer le pronostic des patients, des chercheurs ont développé un système numérique basé sur l’évaluation des caractéristiques cliniques durant la phase aiguë de la maladie. Ils ont validé leur approche chez 374 patients et ainsi identifié trois variables cliniques permettant d’établir un mauvais pronostic à six mois. Selon les auteurs, ce système devrait aider à identifier les patients présentant des risques importants de complications et de séquelles et permettre leur meilleure prise en charge.
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L’yttrium-90 ibritumomab tiuxetan est un produit radioactif ayant reçu une désignation orpheline par l’agence européenne des médicaments pour le traitement des lymphomes diffus à grandes cellules B. Morschhauser et coll. ont réalisé un essai clinique de phase 2, non randomisé, pour tester l’efficacité et la sécurité d’une administration en deuxième intention d’une simple dose de ce produit chez des patients âgés récidivants ou réfractaires. La survie moyenne des patients s’étend de 4,6 mois à 22,4 mois selon le traitement subi en première intention avec une absence de progression de la maladie allant de 1,6 à 5,9 mois. Les auteurs précisent que ce médicament fait déjà l’objet d’un essai clinique de phase 3.

Le seul traitement actuellement proposé pour le liposarcome myxoïde est la chirurgie, parfois combinée à la radiothérapie. Grosso et coll. ont mené une étude rétrospective sur l’utilité clinique d’un traitement à la trabectedine, un anti-tumeur utilisé dans le traitement d’autres sarcomes des tissus mous. 51 patients, à un stade avancé de la maladie, ont reçu ce produit en deuxième intention. Un changement de la densité des tumeurs et une diminution de leurs tailles ont pu être observés. Les auteurs précisent que ces résultats encourageants ont permis d’initier deux études prospectives dans le but d’évaluer davantage l’efficacité de la trabectedine dans le traitement des liposarcomes myxoïde.

Le nanisme Mulibrey est une maladie monogénique caractérisée par un trouble de la croissance, des dysmorphies et une résistance à l’insuline sans trouble neurologique majeur. La thérapie par hormone de croissance a montré son efficacité à court terme chez les enfants mais aucune donnée ne documente ses effets à long terme. Des chercheurs finlandais ont évalué l’impact de ce traitement chez 72 patients suivis sur des périodes pouvant atteindre 30 ans. Ils ont ainsi confirmé l’amélioration de la croissance avant la puberté mais n’ont observé qu’un faible impact sur la taille à l’âge adulte.
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La dystrophie myotonique de Steinert est une maladie qui touche de nombreux organes et qui associe un déficit musculaire, des troubles du rythme et/ou de conduction cardiaque, une cataracte, une atteinte endocrinienne et des troubles du sommeil. De ce fait, sa prise en charge est complexe. Des spécialistes réunis aux Journées de recherche clinique organisées par l'AFM les 25 et 26 mai derniers ont tenté de dégager un consensus de bonnes pratiques. L’AFM publie un résumé du débat auquel ont participé les experts.
Communiqué afm

Une étude contrôlée et randomisée est la méthodologie idéale pour conduire à bien un essai clinique. Cependant, dans le cas des maladies rares, cette approche n’est souvent pas possible du fait du faible nombre de patients inclus dans les essais. Des chercheurs américains se sont penchés sur la faisabilité d’essais non contrôlés et non randomisés et sur la méthode à employer. Ils proposent ainsi d’inclure des données rétrospectives et d’analyser avec attention l’ensemble des données récoltées afin de réduire au maximum les erreurs d’analyse statistique pouvant dériver de cette méthodologie. Selon les auteurs, cette approche permet une estimation proche des résultats « réels » de l’essai clinique mené.
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Au cours du mois de juin 2007, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé la désignation orpheline à dix substances médicinales pour les indications suivantes :

- traitement des leucémies myéloïdes aiguës
- traitement de la mucoviscidose
- traitement du paludisme
- traitement de la conjonctivite ligneuse
- traitement du purpura thrombopénique idiopathique (2 substances)
- traitement de l’hypotension orthostatique chez les patients atteints d’atrophie multisystématisée
- traitement de l’hypotension orthostatique idiopathique
- traitements des lymphomes cutanés à cellules T
- traitement des chocs cardiogéniques.

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La FDA (Food and Drug Administration) vient d'approuver la commercialisation de deux nouveaux médicaments orphelins : Letairis® (ambrisentan) et Lyrica® (pregabalin). Letairis®, développé par Gilead Sciences, est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, une maladie caractérisée par la réduction du diamètre des petites artères pulmonaires évoluant vers une insuffisance cardiaque droite. Lyrica® est commercialisé par Pfizer et est indiqué dans le traitement de la fibromyalgie, maladie caractérisée par des douleurs diffuses, chroniques, accompagnées d'une fatigue souvent intense et de troubles du sommeil.
Lire le communiqué de la FDA concernant Letairis®
Lire le communiqué de la FDA concernant Lyrica®

L’agence européenne des médicaments (EMEA) vient de publier un nouveau document intitulé : « Practical Information for Sponsors during Early Phase of an Orphan Drug Application ». Ces recommandations non officielles visent à faciliter le processus de demande de désignation orpheline. Elles ne suppriment en aucun cas les obligations légales déjà mises en place par les directives européennes, ni les lignes de conduite émises par l’agence. Elles s’intéressent aux obstacles typiquement rencontrés durant la première phase du processus de demande, dont l’organisation d’une réunion de pré-soumission, fortement encouragée par l’agence, le format de la demande finale de soumission, et différents conseils d’ordre général.

L’Institut National du Cancer lance au mois de juillet un appel à projets intitulé « Structuration nationale pour la prise en charge des cancers rares de l'adulte ». Ces pathologies sont souvent insuffisamment connues, ce qui a pour principale conséquence un risque de retard au diagnostic et une aggravation du pronostic. La structuration de la prise en charge des malades atteints de cancers rares apparaît donc essentielle. L’objectif principal de cet appel à projets est d’organiser, par type de cancer rare, un maillage national entre les pôles hospitalo-universitaires de cancérologie et d’identifier, parmi eux, une unité pilote qui assurera la coordination nationale.
Date limite de dépôts des dossiers : 15 septembre 2007

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La Fondation Jérôme Lejeune appelle les équipes et les chercheurs intéressés à soumettre à son Conseil Scientifique des projets de recherche fondamentale ou clinique (neurosciences, comportement, génétique, biologie moléculaire, thérapeutique, cellules souches adultes ou du cordon, etc.), destinés à conduire à la découverte de traitements diminuant les symptômes des maladies génétiques de l’intelligence, spécialement la trisomie 21. L’organisation de congrès ou d’enseignements est aussi subventionnée.
Date limite de dépôts des dossiers : 25 septembre 2007

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Avec cet appel d’offres 2007, Arthritis Fondation Courtin désire accélérer la recherche sur les rhumatismes inflammatoires chroniques : polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Still, spondylarthropathies, lupus erythémateux disséminé, syndrome de Gougerot-Sjögren, maladie de Behçet et toute maladie reposant sur des mécanismes comparables.
Le soutien de la fondation pourra se traduire par :
- des aides aux études
- des crédits de fonctionnement et/ou d’équipement.
Date limite de dépôts des dossiers : 17 septembre 2007

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Parce que les associations de malades attendent beaucoup des centres de référence, et parce qu’elle s’est engagée à être vigilante quant à l’application du Plan national maladies rares, l’Alliance Maladies Rares a souhaité apprécier ce qui se vivait sur le terrain depuis la labellisation des premiers centres. Les résultats de l’enquête menée auprès des associations et auprès des coordonnateurs des centres labellisés en 2004 et 2005 sont à découvrir dans le rapport ci-dessous.

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Retrouvez dans cet agenda tous les événements annoncés.

Deux ouvrages publiés en français visent à aider à la reconnaissance du statut d’aidant familial et à faciliter son action :
- la charte européenne de l'aidant familial, publié par la Confédération des Organisations Familiales de l'Union européenne, vise à sensibiliser les institutions nationales et européennes ainsi que les employeurs et les syndicats sur les besoins des aidants familiaux ainsi que sur la reconnaissance juridique du travail d’aide.
- le Guide de l’aidant familial, publié par le ministère du travail, des relations sociales et de la solidarité, est un outil pratique destiné à faciliter l’action au quotidien de tous ceux qui consacrent une grande partie de leur temps à un proche dépendant, âgé ou en situation de handicap.

Télécharger la charte européenne de l’aidant familial
Télecharger le guide de l’aidant familial