A l’ère des progrès technologiques, Orphanet se trouve depuis presque deux semaines dans une situation peu banale et plus qu’inattendue !
Les associations dont le site est hébergé par Orphanet auront été les premières à le constater, Orphanet a du faire face à des problèmes techniques qui ont entraîné l’inaccessibilité de leurs sites pendant plusieurs jours. Ces difficultés n’étaient pas dépendantes de nos services, mais d’une panne survenue sur des équipements EDF en amont du bâtiment où se trouve, entre autres, un de nos serveurs informatiques. Cette panne a eu pour conséquence la mise hors service électrique de l'ensemble de l'immeuble concerné et l’alimentation n’a pu être rétablie qu’au bout de quelques jours, grâce à un groupe électrogène. EDF n’ayant pu rétablir une situation normale rapidement, il est possible que de nouvelles coupures aient lieu dans les prochains jours. Nous nous excusons de cette malheureuse « mise sous silence » de vos sites et des éventuels désagréments que cela pourrait occasionner.
Malheureusement, cet incident est également responsable d’un retard fâcheux pour Orphanet : le lancement de son nouveau site Internet, initialement prévu le 29 février, la première journée européenne des maladies rares, est reporté de plusieurs jours.

Créée en 2005, PartnerChip est une société de service proposant l’analyse à façon de puces ADN. Installée au sein de Génopôle à Evry, elle propose aux laboratoires et aux industries du domaine de la santé un large panel de services allant de l’aide au design expérimental jusqu’à l’analyse des données brutes obtenues. Impliquée dès sa création dans la caractérisation de nombreuses maladies, cette société souhaiterait notamment mettre son expertise au service des maladies rares. Pascal Soularue, président et fondateur de PartnerChip, a accepté de répondre à nos questions.

Comment est née l’idée de créer une société de services d’analyses de puces à ADN orientée vers le domaine des maladies rares ?
La naissance de cette société trouve ses racines à la fois dans mon parcours professionnel et dans mon engagement personnel. En tant que chercheur, je porte un intérêt particulier aux maladies génétiques depuis de nombreuses années. Dès les années 90, j’ai participé au sein du Généthon à l’établissement des cartes du génome, un projet initié par l’Association Française contre les Myopathies. Cette formidable aventure a fait de l’AFM ma deuxième famille, dont je suis encore aujourd’hui un membre fidèle. A la fin des années 90, les activités de séquençage et de génotypage du Généthon ont été reprises par l’Etat, avec l’installation du Centre National de Séquençage et du Centre National de Génotypage. Cependant, le passage de relais entre l’AFM et l’Etat n’a pas permis de maintenir la formidable puissance de frappe que représentaient ces avancées pour les maladies rares, les deux centres ayant en effet, peu à peu, orienté leurs activités vers la recherche sur les maladies complexes. J’ai à mon tour quitté le laboratoire Généthon pour rejoindre le CEA (Commissariat à l’Energie Atomique). Pendant 8 ans, j’y ai développé puis dirigé une plate-forme de puces à ADN au sein du Service de Génomique Fonctionnelle. Cette plate-forme a permis le développement d’outils d’analyse de l’ensemble du génome qui pouvaient se révéler de tout premier choix pour la recherche sur les maladies rares. L’idée de monter une société de services indépendante autour de ses outils d’analyse est rapidement apparue. Dans une structure plus souple, le service rendu pourrait gagner en rapidité et donc en efficacité. C’est un atout particulièrement important dans le domaine des maladies rares, où la connaissance du gène muté de même que la pose d’un diagnostic moléculaire rapide et fiable peuvent améliorer directement la prise en charge des patients.

Pascal Soularue entouré de trois de ses collaborateurs

Le 29 février dernier, tous les acteurs concernés par les maladies rares à travers l’Europe se sont mobilisés pour la première journée européenne des maladies rares. Le thème retenu pour cette première édition était « Maladies rares : une priorité de santé publique ». En France, l’Alliance Maladies Rares organisait différentes manifestations. Le point d’orgue de cet événement était une conférence de presse nationale tenue à la Fondation Groupama pour la santé.
L’alliance y a présenté les résultats d’une enquête téléphonique réalisée à la demande de l’AFM par BVA Opinion auprès de 1005 personnes âgées de 15 ans et plus, représentatives de la population française. 18% des personnes interrogées ont dans leur entourage une personne qui a, ou a eu, une maladie rare. 90% des sondés estiment que les maladies rares doivent rester une priorité nationale de santé publique, tandis que 89% souhaitent que la France prenne des initiatives fortes en matière de politique européenne contre les maladies rares. Ces résultats montrent le soutien du public dans un contexte où les enjeux politiques nationaux et européens sont particulièrement importants. L’Alliance a ainsi lancé un appel pour que les maladies rares restent une priorité nationale et qu’un nouvel élan soit donné pour poursuivre le Plan National Maladies Rares au-delà de 2008. L’Alliance a également déclaré que les maladies rares doivent rester une priorité européenne, elle appelle à « saisir l’opportunité de la prochaine présidence française de l’Union Européenne pour impulser une politique ambitieuse à la mesure des attentes des malades ».

Trois ans après sa promulgation, l'implémentation de la loi pour l’Egalité des Droits et des Chances, la Participation et la Citoyenneté des Personnes Handicapées est loin de faire l’unanimité. Elle se base sur quatre principes : l’accessibilité généralisée pour tous les domaines de la vie sociale (éducation, emploi, transports...), le droit à compensation des conséquences du handicap, la participation et la proximité. Ce dernier volet a été mis en œuvre par la création des Maisons Départementales des Personnes Handicapées (MDPH), un guichet unique devant offrir l’accès à l’ensemble des droits et des prestations concernant les personnes handicapées et faciliter toutes les démarches liées aux situations de handicap. Deux enquêtes indépendantes dressent un bilan mitigé de sa mise en œuvre mais leurs organisateurs espèrent que toutes les dispositions de la loi iront au bout de ses ambitions.

La première enquête émane de l’Association Française contre les Myopathies qui a organisé un baromètre réalisé par BVA Opinion. Réalisée auprès de 461 personnes atteintes de maladies neuromusculaires, ou à défaut d’un de leurs proches, l’enquête montre que la majorité des personnes interrogées a l’impression que la situation concernant les démarches d’accès aux logements et aux aides techniques reste inchangée. Si l’accès à l’information sur la maladie et les aides associées s’est amélioré, la majorité des sondés estiment que rien n’a changé concernant la centralisation des informations sur un lieu unique d’information et la possibilité de se référer à un interlocuteur unique. Ainsi, même si les MDPH sont largement utilisées (65% des personnes interrogées y ont eu recours au moins une fois), 42% des personnes ne sont que moyennement satisfaites des réponses qu’elles y ont trouvées. Quant à la compensation des surcoûts liés au handicap, 42% des sondés ont un reste à charge et 36% estiment cette situation plutôt inacceptable. Dans l’ensemble, la majorité des personnes interrogées a le sentiment que leur situation financière s’est détériorée.

La seconde enquête, menée par le médiateur de la république, Jean-Paul Delevoye, auprès des délégués correspondants des MDPH, a permis de dresser un bilan plus précis de la mise en place de ces structures. L’enquête fait état de plusieurs types de dysfonctionnement. En première ligne, arrive le transfert des moyens et notamment des personnels des anciennes structures (Cotorep et CDES) vers les MDPH. Une autre problématique est dénoncée par le rapport : les difficultés rencontrées dans le suivi contentieux des dossiers, dues notamment à un manque de précision concernant les voies de recours mentionnées sur les notifications de décision émanant des commissions départementales des MDPH. Le médiateur de la république s’inquiète également des enjeux financiers que représente à terme l’application de l’ensemble de la loi (accessibilité des équipements publics, besoins en établissements pour personnes lourdement handicapées…) et souligne la complexité des textes et des procédures pour le public, mais aussi pour les acteurs. Il constate également que la mise en place de personnes qualifiées chargées de la conciliation interne et de personnes référentes reste incomplète et parfois même inexistante.

L’année 2008 marque une échéance importante dans le cadre de l’application de la loi : comme inscrit dans son texte, c’est cette année que doit avoir lieu la première conférence nationale du handicap qui aura pour but de « débattre des orientations et des moyens de la politique concernant les personnes handicapées ».

Le Plan National Maladies Rares, établi pour une durée de 4 ans, arrive à son terme à la fin de l’année 2008. Les mesures de suivi des actions entreprises par ce plan et leur coordination sont en discussion dans des groupes de travail réunissant représentants de l’Etat, des professionnels de la santé et des associations de patients. De nombreux acteurs du domaine s’inquiétaient de l’absence de positionnement du gouvernement en la matière. La ministre de la santé, Madame Roselyne Bachelot-Narquin, s’est exprimée sur le sujet dans l’émission « Allo, docteurs » proposée par France 5 le 19 février dernier. Interpellée sur la fin du Plan Maladies Rares, la ministre a affirmé que le gouvernement va continuer l’effort engagé sur les maladies orphelines. Elle a précisé que « la France va prendre d’ailleurs la présidence de l’Union européenne et ce sera un de mes dossiers prioritaires lors de la présidence française que de continuer la recherche sur les maladies orphelines mais justement en lui donnant une valeur ajoutée à travers une action européenne parce que c’est sans doute là en se mettant en réseaux qu’on arrivera le mieux à avoir une grande efficacité ».

CISMeF (Catalogue et Index des Sites Médicaux Francophones), le premier portail des sites médicaux en français développé par le service de documentation médicale du CHU de Rouen, vient de fêter ses 13 ans d’existence. A cette occasion, un colloque a été organisé le 4 février, qui a permis de retracer son historique et d’admirer son évolution, qui se poursuit dans une série de développements novateurs. La partie visible du CISMeF, utilisée par tout le monde médical mais aussi par le grand public, est le portail (et son outil de recherche Doc’CISMeF) permettant d’accéder aux documents de sources aussi diverses que les universités, les associations de patients, les hôpitaux, les sites fédérateurs de contenus, les bases de données médicales… Mais CISMeF est aussi un centre de recherche et d’enseignement en matière de nouvelles technologies de la documentation. Leur équipe, fort dynamique, dirigée par l’infatigable Stefan Darmoni, épaulée par des doctorants, développe de nouveaux outils de recherche multi-terminologiques basés sur l’interopérabilité des différents systèmes d’indexation et sur le développement de systèmes d’interrogation syntaxiques et sémantiques. Fort de cette expertise sur les plans documentaire et technologique, CISMeF multiplie les partenariats (Vidal, Lilly, UMVF…) et les projets de collaboration. Ainsi, outre le fait que les contenus d’Orphanet sont référencés dans CISMeF depuis longtemps, Orphanet et CISMeF viennent d’établir plusieurs partenariats de recherche dans le domaine des nouvelles technologies de l’information.

Dans un communiqué de presse paru en février dernier, l’hôpital américain de Paris annonçait que son centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal avait reçu l’agrément de l’Agence de Biomédecine. Accordée pour une durée de 5 ans, cette homologation est un « label de qualité » attribué aux établissements justifiant de la présence d’un généticien, d’un gynécologue-obstétricien, d’un pédiatre néonatalogiste et d’un échographiste spécifiquement formés et pouvant se prévaloir d’une expérience validée en médecine prénatale et néonatale, de la présence d’un laboratoire de cytogénétique moléculaire et enfin de l’existence d’une maternité au sein même de l’établissement hospitalier. L’hôpital américain est le second centre privé à recevoir cet agrément.

TREAT-NMD, le réseau d’excellence européen consacré aux maladies neuromusculaires, confirme son dynamisme. Il met en ligne une nouvelle base de données entièrement dédiée à la réglementation européenne en matière d’essais cliniques. Cette nouvelle initiative vise à concentrer les informations disponibles dans le domaine, incluant la réglementation européenne mais aussi les différentes réglementations nationales découlant des directives européennes. Cette base de données devrait aider les professionnels à établir des essais cliniques impliquant des centres de différents pays européens.
A l’heure actuelle, des informations sur les réglementations européennes et allemandes sont disponibles. Des informations sur les législations spécifiques des autres Etats membres seront mises en ligne dès juin 2008.

Le 1er appel d’offres transnational de Recherche sur les Maladies Rares a été lancé en 2007 par l’Eranet « E-Rare », un Programme financé par l’Union Européenne dans le cadre du FP6, avec 6 des 8 partenaires Européens du consortium : l’Allemagne, l’Italie, Israël, l’Espagne, la Turquie et la France. Les Agences de Recherche des différents partenaires se sont mises d’accord en quelques mois pour élaborer en commun les modalités contractuelles et financières ainsi que les cadres légaux. Le champ de l’appel à projets était très ouvert, sans restriction de maladie et incluait toutes les approches de la recherche sur les maladies rares ; la génétique, la physiopathologie, les approches thérapeutiques et l’épidémiologie. Lancé en mars 2007, l’appel d’offres a reçu 134 projets impliquant en moyenne 4 équipes. Toutes les disciplines médicales étaient représentées, à l’image de l’extrême diversité des maladies rares.
Après plusieurs mois d’évaluation, le Conseil Scientifique, composé d’experts internationaux, a finalement retenu pour financement 13 projets comprenant au total 69 équipes de recherche, pour un budget total de 9 millions d’euros. Parmi les projets retenus, il est à noter que 4 d’entre eux explorent de nouvelles approches thérapeutiques. Les résultats complets de cet appel à projets peuvent être consultés sur le site Internet d’E-Rare.
Devant le succès de ce premier appel d’offres, les partenaires d’E-Rare envisagent de lancer un deuxième appel d’offres transnational de recherche sur les maladies rares, début 2009.

Génodermatose est le nom donné aux maladies génétiques de la peau. Près de 300, rares pour la plupart, sont aujourd’hui connues. Elles apparaissent à la naissance ou dans les premières années de vie. A l’heure actuelle, les traitements sont essentiellement symptomatiques et impliquent de nombreuses spécialités. Comme pour de nombreuses maladies rares, l’accès aux médicaments et aux dispositifs médicaux est souvent difficile.
La prévalence des génodermatoses est plus forte dans le sud de la Méditerranée et dans les pays du Moyen-Orient, en raison de facteurs culturels, de mariages intercommunautaires et consanguins, de sectes religieuses ou culturelles isolées, de considérations économiques, d’un accès limité aux services éducatifs et de santé, d’une résistance aux questions relatives au contrôle des naissances et au diagnostic prénatal. C’est un des constats qui a mené à la création en 2003 du projet « Génodermatoses et Méditérranée ». Cette initiative, qui réunit des participants de 23 pays, vise à améliorer les soins et la prise en charge sociale des patients et de leur famille, à soutenir les programmes de recherche clinique, à renforcer un réseau euro-méditerranéen d’amitié et d’expertise et à promouvoir la dermatologie en tant que spécialité de première importance aussi bien au niveau médical que social.
En 2007, cinq groupes de travail ont été créés pour réfléchir aux besoins des patients et de leur famille. Chacun centré sur une pathologie distincte (épidermolyses bulleuses, ichtyoses sévères, kératodermies palmoplantaires, xeroderma pigmentosum et un groupe incluant 8 autres génodermatoses sévères), ces groupes internationaux rassemblent dermatologues, généticiens, pédiatres, représentants de patients et de la société civile et responsables de santé publique. Leur mise en place a été au centre de la réunion de travail 2007 du projet, tenue à Alexandrie, en Egypte, en avril dernier. Elle a réuni 11 pays dont deux nouveaux arrivants, la Turquie et l’Arabie Saoudite. Les participants ont pu témoigner des récentes avancées du projet : l’implication de nouveaux partenaires dans de nombreux pays, la finalisation d’une proposition de co-financement de l’Union Européenne dans le domaine de la santé publique et de la recherche, la formation pour la prise en charge médicale et sociale à l’intention des médecins, des paramédicaux et des familles, la création de quatre nouveaux centres de référence dans différents pays, l’intégration des génodermatoses dans les thématiques de santé publique nationales, et de nombreuses initiatives dans le domaine de la recherche.
Les objectifs du projet pour 2007-2008 seront centrés sur la mise en place de bonnes pratiques, le développement des réseaux de soins de proximité et l’accès aux médicaments et dispositifs médicaux.
La prochaine réunion de travail du groupe aura lieu à Rabat au Maroc en juin 2008.

Jonathan Kimmelman, un chercheur américain spécialisé dans les aspects éthiques, sociaux et politiques des biotechnologies, expose dans « Nature reviews genetics » différents problèmes posés par le transfert de gène chez l’homme. Son argumentaire, basé sur des exemples concrets d’essais thérapeutiques ou encore de décisions politiques au niveau national ou international, se développe selon deux axes : le transfert somatique de gène et le transfert de gène dans la lignée germinale.
Concernant la modification génétique de cellules somatiques, il revient sur la difficulté accrue d’évaluer les risques encourus par les patients confrontés à ces techniques, par comparaison avec les autres biotechnologies. En découlent les problèmes éthiques liés à la décision de commencer les études chez l’homme. La problématique du coût et de l’accès à ces technologies est également développée. La seconde partie de l’article est consacrée aux modifications génétiques de cellules germinales (involontaires ou volontaires) et notamment à la frontière mince qui peut exister entre un transfert de gène à visée thérapeutique, et un transfert qui serait réalisé à des fins de « confort ».
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Une équipe britannique décrit deux familles présentant une anophtalmie ou une microphtalmie, une dystrophie rétinienne et/ou une myopie, pouvant être associées à des anomalies cérébrales. Certains patients présentent également une polydactylie. Grâce à une analyse de liaison, les chercheurs ont identifié des mutations dans le gène BMP4, connu pour être impliqué dans le développement de l’œil.
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L’agénésie rénale congénitale est un trouble rare du développement. Skinner et coll. ont identifié des mutations dans le gène RET chez 7 fœtus présentant une agénésie rénale bilatérale et 2 avec une agénésie unilatérale. Un des fœtus, porteurs de deux mutations dans RET, présente également une mutation dans le gène GDNF. Ces deux gènes sont impliqués dans la formation des reins chez des modèles animaux. Cette étude confirme que ces anomalies de développement dépendent, au moins dans certains cas, de facteurs génétiques.

Les hamartomes hypothalamiques sont des tumeurs congénitales bénignes mais associées à une épilepsie intraitable. Des chercheurs américains ont identifié des anomalies chromosomiques somatiques responsables d’une perte d’hétérozygotie du gène GLI3. Des mutations germinales de ce gène avaient préalablement été identifiées chez des patients atteints du syndrome de Pallister-Hall, un syndrome dysmorphique associé, justement, à des hamartomes hypothalamiques. GLI3 code un des facteurs de transcription de la voie sonic hedgehog, mais le mécanisme liant cette voie aux hamartomes est encore inconnu.
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Le syndrome des ptérygia multiples est caractérisé par un retard de croissance intra-utérin, des ptérygia multiples provoquant une arthrogrypose et une akinésie fœtale. Il peut être dû à des mutations dans la sous-unité g du récepteur embryonnaire à l’acétylcholine ou dans la rapsyne, une protéine associée au récepteur. Dans cette étude, Michalk et coll. ont identifié des mutations dans les gènes CHRNA1 et CHRND, codant respectivement les sous-unités alpha1 et delta de ce même récepteur. Les données présentées dans cette étude semblent confirmer qu’une perte de fonction totale du récepteur est à l’origine des formes létales du syndrome des ptérygia multiples, tandis qu’une perte de fonction partielle mènerait à une hypokinésie foetale ou à un syndrome myasthénique.

Kim et coll. décrivent deux familles atteintes d’amélogenèse imparfaite autosomique dominante, caractérisée par une hypocalcification de l’émail dentaire. Ils ont identifié chez les patients deux mutations non-sens dans le gène FAM83H. La fonction de ce gène est pour l’instant inconnue.

Environ 40% des patients atteints de dyskératose congénitale, un syndrome caractérisé également par une insuffisance médullaire et un raccourcissement des télomères, présentent des mutations dans les gènes DKC1, TERC, TERT ou NOP10. Savage et coll. ont identifié des mutations dans un nouveau gène, TINF2, chez une famille atteinte de ce syndrome et chez un patient atteint du syndrome de Revesz, pathologie caractérisée par une insuffisance médullaire et une rétinopathie. TINF2, tout comme DKC1, TERC, TERT, est impliqué dans le maintien de la structure des télomères.

Les paraplégies spastiques héréditaires sont un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène de maladies, caractérisées par une dégénérescence progressive des neurones moteurs supérieurs. Tsaousidou et coll. ont identifié des mutations dans le gène CYP7B1, appartenant au locus SPG5, chez des patients atteints d’une forme pure de paraplégie. Ce gène code le cytochrome P450-7B1, impliqué dans la dégradation du cholestérol.

L’hypothyroïdie congénitale peut être due à des mutations dans le gène DUOX2 (dual oxydase 2), codant une enzyme impliquée dans la synthèse de l’hormone thyroïdienne. Des chercheurs italiens et américains ont identifié chez un patient une mutation homozygote dans un des facteurs de maturation de l’enzyme, DUOAX2.
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La dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs est une maladie dégénérative de la cornée débutant tardivement et fréquemment rencontrée sous sa forme sporadique. Des formes autosomiques dominantes, plus rares, ont également été observées. Vithana et coll. ont identifié des mutations dans le gène SLC4A11 dans des formes familiales. Ce gène, codant un transporteur du borate, est également muté chez des patients atteints de dystrophie cornéenne endothéliale congénitale héréditaire de type 2 (CHED2). De plus, ces résultats apportent des informations sur un possible rôle de l’ion borate dans le développement cellulaire dans le règne animal, un domaine où la fonction de cet ion est encore mal comprise.

La puberté précoce centrale est due à une maturation de l’axe hypothalamo-hypophysaire avant l’âge de 8 ans chez la fille et 9,5 ans chez le garçon. Des chercheurs brésiliens et américains ont identifié une mutation autosomique dominante dans le gène codant le récepteur GPR54 couplé aux protéines G chez une jeune fille adoptée. Ce récepteur et son ligand, la kisspeptine, appartiennent au système de régulation neuronale de la sécrétion de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH).
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Les gangliosidoses sont des maladies neurodégénératives dues à l’accumulation lysosomale de gangliosides, des glycolipides modifiés par des acides sialiques. Seyrantepe et coll. ont induit l’expression de la sialidase Neu4 dans des cellules neurogliales de patients atteints d’une gangliosidose, la maladie de Tay-Sachs. Ils ont ainsi observé l’élimination des gangliosides GM2 accumulés. Les chercheurs ont également étudié l’enzyme dans des cellules humaines en culture et chez la souris, montrant que Neu4 est impliqué dans le métabolisme des gangliosides, notamment dans le cerveau.

La synostose spondylo-carpo-tarsienne ou synspondylisme congénital est un syndrome rare caractérisé par des fusions vertébrales, se manifestant fréquemment par une « barre » vertébrale non segmentée, ainsi que par la fusion des os du carpe et du tarse. Chez des souris modèles de la maladie, des chercheurs américains ont montré que la fusion des vertèbres est progressive. La maladie ne serait donc pas due à un défaut de segmentation de la colonne mais à un défaut du maintien de cette segmentation. Chez la souris, le processus de fusion commence avant la naissance et se poursuit durant les premiers mois de vie.
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L’amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire due à des mutations homozygotes du gène SMN1. Une des approches thérapeutiques consiste à rétablir le niveau de la protéine SMN en augmentant l’expression de la forme entière du gène SMN2, un homologue de SMN1, par augmentation de l’inclusion de l’exon 7, le plus souvent non épissé dans ce gène. Yuo et coll. ont testé l’effet d’une variation de pH sur l’épissage de SMN2, par l’intermédiaire d’inhibiteurs de l’échangeur Na+/H+. Dans des lignées lymphoïdes dérivées de cellules de patients, ces inhibiteurs augmentent le niveau d’expression de la protéine SMN entière, via l’inclusion de l’exon 7 de SMN2, ouvrant une nouvelle voie pour le développement de médicaments.

L’anémie de Fanconi, maladie associée à une instabilité chromosomique, est marquée par une insuffisance médullaire, un syndrome malformatif variable et une prédisposition aux cancers. Elle se caractérise également par une surproduction de TNF-alpha. Une équipe française vient de faire le lien entre les mutations des gènes FANC, responsables de la maladie, et cette surproduction. Il passe par l’activation aberrante de deux voies de signalisations, la voie NFkappa B et la voie des MAPKinases. L’inhibition de ces deux voies bien connues pourrait offrir une nouvelle voie thérapeutique.
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La maladie de Menkès est une maladie du métabolisme du cuivre. Les patients présentent un retard de croissance ante et post natal, une détérioration neurologique progressive, qui débute dans les deux premiers mois de vie par une hypotonie axiale, une spasticité, une hypothermie, des difficultés d'alimentation, des convulsions partielles ou généralisées. Kaler et coll. ont exploité le déficit en dopamine-bêta-hydroxylase, caractéristique de la maladie, pour établir un diagnostic précoce basé sur la mesure plasmatique de marqueurs de l’activité de cette enzyme. Les tests pratiqués sur 81 enfants ont montré une bonne sensibilité et spécificité. Douze nouveaux-nés ont ainsi reçu une supplémentation en cuivre dès 22 jours de vie. Cette prise en charge précoce a permis d’atteindre une survie de 92% à l’age de 4,6 ans contre une survie de 13% à l’âge de 1,8 ans chez des patients diagnostiqués et traités tardivement.

La progeria de Hutchinson-Gilford est un syndrome très rare, caractérisé par un vieillissement prématuré de début postnatal. Des chercheurs américains ont étudié 15 patients âgés de 1 à 17 ans, soit environ la moitié des patients connus dans le monde. Ils ont confirmé la présence d’une peau scléreuse, de contractures des articulations, d’anomalies osseuses, d’alopécie et d’un retard de croissance. De nouveaux signes ont également été observés : un temps de prothrombine prolongé, un taux élevé de plaquettes et de phosphore dans le sérum, une perte d’audition des basses fréquences et des déficits oraux fonctionnels, tels que des troubles de la mastication.
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La maladie de Cushing est caractérisée par un hypercortisolisme chronique d'origine endogène dû à une hypersécrétion d'ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormone) par un adénome hypophysaire. Dans le cas de microadénomes, une ablation totale par voie transphénoïdale est possible. Patil et coll. ont suivi le devenir de 215 patients ayant subi ce type de chirurgie. Environ un quart des patients traités avec succès rechutent après plusieurs mois (39 mois en moyenne). Cette étude met en évidence la nécessité d’un suivi à long terme chez ces patients.

La myélofibrose idiopathique (ou splénomégalie myéloïde) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par une anémie progressive, une diminution du nombre de globules blancs et une splénomégalie. Vener et coll. ont établi un nouveau modèle pronostique basé sur les classifications de l’OMS et du consensus européen sur la myélofibrose. Testé sur 113 patients, le modèle permet de hiérarchiser les patients en fonction de leur risque de mortalité.

Le syndrome de l’X fragile est caractérisé par un déficit cognitif, des troubles de l’attention et des signes d’autisme. Gothelf et coll. ont étudié la morphologie cérébrale de 84 enfants et adolescents. Ils ont observé qu’un noyau caudé large et un petit vermis postérieur sont associés à des troubles cognitifs et comportementaux prononcés.

Les maladies dues à des mutations dans l’ADN mitochondrial forment un groupe hétérogène. La diversité des phénotypes rend la collecte de données épidémiologiques difficile. Schaefer et coll. ont identifié les patients adultes (en âge de travailler) atteints d’une maladie de l’ADN mitochondrial dans le nord est de l’Angleterre entre 1990 et 2004, puis analysé les données cliniques et génétiques des parents des patients. Ils ont pu ainsi estimer la prévalence de ce groupe de maladies à 9,2 sur 100 000.

Froyen et coll. ont identifié une microduplication de la région Xp11.22 fréquemment rencontrée chez les patients atteints de retard mental non syndromique. Cette région contient 3 gènes dont deux sont surexprimés chez les patients : HSD17B10, une hydroxystéroïde déshydrogénase, et HUWE1, une E3 ubiquitine ligase. Ces deux gènes sont exprimés dans le cerveau.

Le syndrome de Treacher-Collins est une maladie autosomique dominante marquée par diverses anomalies faciales incluant une hypoplasie des pavillons des oreilles, une atrésie des conduits auditifs externes, une anomalie de la chaîne des osselets, une surdité, une hypoplasie des os malaires et zygomatiques, un colobome des paupières inférieures, une hypoplasie mandibulaire et une fente palatine. Il est dû à des mutations dans le gène TCOF1, qui entraînent une stabilisation de la protéine p53 et la mort des cellules des crêtes neurales. Chez des souris modèles de la maladie, Jones et coll. ont inhibé pharmacologiquement p53 et ainsi rétabli une morphogenèse craniofaciale normale.

La dystrophie musculaire de Duchenne est due à des mutations dans le gène codant la dystrophine. Certaines de ces mutations altèrent l’épissage de la protéine et sont responsables de l’inclusion d’introns dans la séquence de l’ARN messager. Gurvich et coll. ont testé l’effet d’oligonucléotides anti-sens visant à exclure ces « pseudoexons » de la séquence codante dans des lignées de myoblastes dérivées de cellules de patients. Ils ont ainsi rétabli l’expression d’une dystrophine de taille normale, montrant que ce type d’approche est envisageable chez les patients porteurs de ce genre de mutations.

La dystrophie musculaire des ceintures de type 2D, ou alpha-sarcoglycanopathie, est une myopathie progressive due à des mutations dans l’alpha-sarcoglycane, une protéine membranaire des muscles squelettiques. Chez des souris modèles de la maladie, des chercheurs français ont montré que la protéine mutée est retenue dans le réticulum endoplasmique et n’atteint pas la face interne de la membrane cellulaire. Ils ont donc traité les souris avec des inhibiteurs du protéasome ou de la mannosidase I, deux types d’agents pharmacologiques permettant d'empêcher la rétention des protéines dans le reticulum endoplasmique. L’alpha-sarcoglycane est alors correctement localisée à la membrane, ouvrant la voie vers une nouvelle approche thérapeutique.
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L’hypothyroïdie congénitale centrale est caractérisée par un retard mental qui peut être évité grâce à un traitement hormonal. Une équipe néerlandaise a évalué l’utilité diagnostique de mesurer la réponse hypophysaire après une administration intra-veineuse d’hormone de libération de la thyrotropine (TRH). Les réponses au test permettent d’évaluer la réponse hypophysaire, et notamment de déterminer si les patients souffrent d’un déficit multiple en hormone hypophysaire ou d’un déficit isolé en thyréostimuline (TSH).
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L'hémoglobinurie paroxystique nocturne est due à des mutations somatiques du gène PIG-A dans les cellules souches hématopoïétiques. La conséquence est une sensibilité accrue des globules rouges à la lyse par le système du complément. L’eculizumab, commercialisé par Alexion sous le nom Soliris, est un inhibiteur du complément ayant reçu en juin 2007 une autorisation européenne de mise sur le marché dans cette indication. Brodsky et coll. présentent un essai clinique de phase trois évaluant l’efficacité et la sécurité de l’inhibiteur sur une durée de 54 mois chez 97 patients. Ils ont pu observer une réduction de 87% de l’hémolyse. De plus, la moitié des patients ont pu cesser les transfusions durant la période de traitement. Cette étude confirme les bons résultats qui avaient été obtenus précédemment sur de plus petites populations de patients.

La maladie du greffon contre l’hôte est une des causes principale de morbidité après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. La thérapie standard consiste à administrer de fortes doses de stéroïdes aux patients. Levine et coll. ont testé l’effet d’un inhibiteur du TNF-alpha, l’etanercept, associé aux stéroïdes. Ils ont ainsi montré que cette combinaison permet une réponse complète dans 69% des cas, contre 33% pour le traitement standard, proposant ainsi une révision du traitement donné en première intention.

La maladie d’Addison est caractérisée par un déficit en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes et requiert une thérapie de remplacement à vie. Ces déficits sont associés à un défaut de synthèse de la DHEA (Dehydroepiandrosterone), qui lui n’est habituellement pas corrigé. Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, Gurnell et coll. ont comparé l’administration quotidienne de DHEA et d’un placebo chez 106 patients durant 12 mois. Ils ont observé une augmentation de la densité osseuse au niveau du col du fémur mais aucune amélioration des autres signes associés (fatigue, fonctions cognitive et sexuelle).

Au mois de février, le comité pour l’utilisation de produits médicinaux humains (CHMP) a adopté une opinion positive pour la commercialisation de Volibris (ambrisentan), développé par Glaxo Group Ltd., dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Volibris est le 46ème médicament orphelin à recevoir une opinion positive d’autorisation de mise sur le marché.

Lire le communiqué de presse
Consulter la liste des médicaments orphelins autorisés en Europe

Actelion vient d’annoncer qu’il retirait sa demande d’extension d’indication pour Zavesca (miglustat) dans le traitement de la maladie de Niemann Pick de type C. Zavesca est un produit médicinal orphelin actuellement autorisé pour le traitement de la maladie de Gaucher de type I. Actelion avait reçu en octobre 2007 une opinion négative pour cette extension d’indication. La société avait alors demandé un réexamen du dossier. Ce retrait arrive avant la fin de la procédure. Il se base sur l'impossibilité actuelle de fournir des données cliniques additionnelles sur les patients traités. L’obtention de ces données pourra cependant appuyer une future soumission dans cette indication.

Lire le communiqué de presse de l’EMEA

La législation européenne encourage le développement de médicaments pour le traitement des maladies très rares. Ce marché a ainsi considérablement augmenté ces dernières années, posant le problème du coût de la commercialisation de ces médicaments. Miles et coll. ont tenté d’identifier le nombre de médicaments actuellement développés pour le traitement de maladies très rares, qu’ils ont définies par une prévalence inférieure à 1 sur 50 000. 113 médicaments sont en développement pour le traitement de 42 maladies très rares (17 concernent au moins deux indications). 65 d’entre eux font actuellement l’objet d’études de phase II, 29 sont en phase III et 16 sont en phase de pré-enregistrement auprès de l’agence européenne des médicaments. Un produit est à la fois en pré-enregistrement et en phase II, et 2 sont impliqués dans des essais de phases II et III, à chaque fois dans différentes indications.
Lire le résumé sur Pubmed

Les internautes consultant régulièrement la liste alphabétique des rapports publics d'évaluation des médicaments (EPAR pour European Public Assessment Report), publiée par l’agence européenne des médicaments (EMEA), ont pu remarquer l’apparition d’une nouvelle icône : un petit bouton orange mentionnant le « O » de Orphan et désignant ainsi tous les médicaments orphelins. En cliquant dessus, les lecteurs sont redirigés vers une page d’information générale sur ces médicaments. En cliquant sur le nom du médicament, les internautes obtiennent les informations relatives à l’autorisation de mise sur le marché du produit.

NEURON-ERANET lance un nouvel appel d’offres pour financer des projets de recherche sur les maladies neurodégénératives du système nerveux central. Le but du projet européen NEURON est de coordonner les efforts de recherche et les programmes de financement des pays européens sur les maladies du domaine des neurosciences.
Les dossiers de candidature sont à remettre avant le 7 avril 2008.
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La Société Nationale de Médecine Interne et le laboratoire GENZYME offrent une bourse d’étude d’un montant de 20.000 euros. La bourse sera attribuée à un projet de recherche fondamentale, préclinique ou clinique s’inscrivant dans la thématique « Maladies Rares ».
La date limite de dépôts des dossiers est fixée au 30 juin 2008.
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L’Association Neurofibromatoses et Recklinghausen lance un appel d’offre exceptionnel visant à soutenir des projets de recherches sur les thèmes suivants :

- génotype, phénotype
- difficultés d’apprentissage,
- développement de modèles cellulaires et identification des cibles thérapeutiques,
- développement de modèles animaux,
- biothérapies,
- traitement médical des neurofibromes cutanés.

L’association prévoit de financer jusqu'à 4 bourses, chacune d'entre elles sur une durée de 3 ans.
Les dossiers de candidature sont à renvoyer avant le 15 avril 2008
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La Fédération Nationale d’Aide aux Insuffisants Rénaux (FNAIR) lance un appel d’offre pour des Bourses de Recherche destinées à des chercheurs travaillant dans un laboratoire de recherche français, sur des sujets concernant l’insuffisance rénale, l'épidémiologie, la prévention, la dialyse, la transplantation et sur des sujets élargis à une recherche sur les maladies conduisant à l'insuffisance rénale, telles que les maladies génétiques et les maladies rares.
Les projets ayant potentiellement des applications cliniques à court terme ou ceux relatifs à la qualité de vie des personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique seront particulièrement appréciés.
Les dossiers de candidature devront être déposés avant le 30 avril 2008.
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Le 19 février dernier, Françoise Antonini, déléguée générale de l’Alliance Maladies Rares, a été promue Chevalier dans l’Ordre de la Légion d’Honneur par les mains de Michèle André, vice-présidente du Sénat. Attribuée pour les « mérites éminents civils rendus à la Nation », la proposition de cette décoration émane du ministre de la santé en place au moment de la demande, Xavier Bertrand. La proposition a été soutenue par Laurence Tiennot-Herment, présidente de l’AFM, Jean-François Mattei, président de la Croix-Rouge, Pascale Borensztein, ancienne secrétaire du GIS-Institut des Maladies Rares, Ségolène Aymé, directrice d’Orphanet et de nombreux associatifs. La cérémonie s’est déroulée au Palais du Luxembourg, dans une ambiance très conviviale, et a réuni de nombreux institutionnels impliqués dans le domaine des maladies rares, des associatifs, mais aussi nombre de personnes que Françoise Antonini a côtoyées durant sa carrière.
Cette cérémonie a été le témoignage de la vie militante de Françoise Antonini et plus particulièrement de son dévouement pour les patients atteints de maladies rares depuis plusieurs années.

Françoise Antonini et Michèle André, à sa droite

A l’occasion de la première journée européenne des maladies rares, l’Alliance Maladies Rares présente l’ouvrage « Alliance Maladies Rares – Des vies singulières, un combat partagé… », qui témoigne de la place des malades au cœur de l’Alliance. En effet, derrière le mot « Alliance », il y a des enfants, des femmes et des hommes qui vivent des histoires singulières, souvent douloureuses, mais qui savent profiter des petits bonheurs de la vie quand ils se présentent.

Retrouvez dans cet agenda tous les événements annoncés.

Pour permettre aux personnes en situation de handicap une meilleure préparation de leurs vacances, l’Association des Paralysés de France publie, pour la 7ème année consécutive, son « guide vacances ».
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Editeur : CTNERHI
Auteur : ministère du travail des relations sociales et de la solidarité
155 pages, 17 euros
Depuis le 1er décembre 1993, le guide barème sert de référence aux Commissions des droits et de l'autonomie des personnes handicapées (CDAPH) pour fixer le taux d'incapacité des personnes handicapées. Il s'appuie sur les concepts de l'OMS développés dans la CIF (Classification Internationale du Fonctionnement, du handicap et de la santé).
Cet ouvrage, qui contient le guide barème, les décrets et la circulaire d'application, est un document de référence non seulement pour les médecins chargés de l'expertise médicale et les membres des commissions mais aussi pour tous les professionnels qui jouent un rôle dans l'accompagnement des personnes handicapées.
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