Le meeting de lancement de « RareDiseasePlatform, une plateforme européenne d’information intégrée sur les services pour les chercheurs dans le domaine des maladies rares et des médicaments orphelins », a eu lieu le vendredi 20 juin 2008 à la Plateforme Maladies Rares à l’Hôpital Broussais. Ce programme européen financé dans le cadre du FP7 réunissait quinze organisations partenaires et des professionnels venant de treize pays européens, sous la coordination de Ségolène Aymé, Directrice d’Orphanet/INSERM SC11. Il vient compléter les services développés par Orphanet.
L’objectif principal de ce programme est de créer un ensemble d’outils pour faciliter les collaborations entre les équipes académiques de recherche, les petites et moyennes entreprises et les grandes compagnies industrielles dans le domaine des maladies rares. Ces outils contribueront à aider les experts, les chercheurs et les industriels à s’identifier mutuellement et à travailler ensemble dans le but ultime d’accélérer la recherche sur les maladies rares et le développement industriel fournissant ainsi des outils de diagnostic et des médicaments aussi rapidement que possible.

Le site 01net et la revue Micro Hebdo associée, LES références web et papier dans l’univers de l’informatique, consacrent un article sur Orphanet (version 4) titré www.orpha.net : seules, mais pas abandonnées. « Disponibles en cinq langues, les articles de ce site parlent des maladies orphelines. La simplicité du langage utilisé rend ces informations encore plus claires. ».
La rédaction apprécie particulièrement « La qualité des informations introuvables ailleurs et la simplicité des textes » dans la rubrique 'On aime', ne trouve rien à redire dans la rubrique 'on n'aime pas' et décerne la Mention Très bien à Orphanet.
Lire l’article

La Revue du Praticien, en partenariat de co-publication depuis fin 2005 avec Orphanet, et qui s’adresse entre autres aux médecins généralistes, vient d’avoir l’heureuse initiative d’inclure dans le numéro spécial du 31 mai 2008 consacré à la sarcoïdose un extrait de l’article Orphanet pour le grand public (avril 2008).
Cette page, estampillée « à copier pour vos malades » reprend les paragraphes qui concernent la vie quotidienne des personnes atteintes, l’avancement de la recherche et les prestations sociales. Les coordonnées d’Orphanet et de Maladies Rares Info Services y figurent également. Cette initiative est amenée à se reproduire pour d’autres maladies.
Nous nous réjouissons que les textes de l’encyclopédie grand public soient ainsi relayés auprès des médecins généralistes, contribuant ainsi à améliorer la connaissance des maladies rares et d’Orphanet.
Lire l’article

Les dispositions de l'arrêté du 28 décembre 2005 sont complétées :
« Lorsque l'aidant familial n'exerce aucune activité professionnelle afin d'apporter une aide à une personne handicapée dont l'état nécessite à la fois une aide totale pour la plupart des actes essentiels et une présence constante ou quasi constante due à un besoin de soins ou d'aide pour les gestes de la vie quotidienne, le dédommagement mensuel maximum est majoré de 20 %. »
Lire le texte intégral

Cette proposition vise à contribuer à la pérennisation et au développement de l'activité des structures labellisées pour l'éducation de chiens d'assistance, en leur octroyant un soutien financier à hauteur de 4 000 € par animal éduqué.
Lire le texte intégral

Le ministère de la santé et des services sociaux québécois envisage de mettre en oeuvre un programme de dépistage prénatal du syndrome de la trisomie 21. Devant l’importance de l’enjeu, une consultation des citoyens a été proposée sur le site Internet du Commissaire à la santé et au bien-être, du 2 au 20 juin dernier.
Le Forum de consultation du Commissaire va délibérer sur les enjeux éthiques et sociaux liés à l'opportunité de mettre un place un tel programme de dépistage.
Le Commissaire présentera ensuite son rapport au ministre, au cours de l'automne 2008. Ce rapport sera rendu public sur son site Internet.

Lire le communiqué

En prévision de la révision de la loi de bioéthique prévue en 2009, Bernard Accoyer, Président de l’Assemblée nationale, a décidé de créer une mission d’information sur la bioéthique. Cette mission parlementaire comportera 30 membres nommés d’ici fin juin, un président et un rapporteur de la majorité et de l’opposition.
APM International 19/06/2008

Trois patients atteints d’une forme rare de myopathie inflammatoire idiopathique ne présentent aucun des critères propres à chacune des trois entités majeures de cette maladie définies dans la classification. Les patients présentent tous une faiblesse subaiguë des membres supérieurs. La biopsie musculaire montre une myosite active avec nécrose et régénération et des cellules T infiltrées avec l’invasion de fibres non nécrotiques. De plus, il y a une réponse aux agents immunosuppresseurs.
Il est donc important de reconnaître cette forme atypique de myopathie inflammatoire idiopathique car il y a une réaction aux agents immunosuppresseurs.
Lire le résumé sur Pubmed

Quijano-Roy et coll. décrivent de nouvelles mutations hétérozygotes LMNA (lamine) chez quinze patients ayant présenté une myopathie dans leur première année. Les enfants présentaient une faiblesse musculaire de la tête et du tronc et une atrophie des muscles cervicoaxiaux. L’atteinte était à prédominance proximale aux membres supérieurs et distale aux membres inférieurs. Les pieds bots et une colonne vertébrale rigide avec une lordose thoracique se sont développés très tôt.
Les mutations LMNA identifiées s’avèrent corrélées à un phénotype assez sévère. Ces résultats élargissent le spectre des laminopathies et définissent une nouvelle entité de la maladie à classer parmi les dystrophies musculaires congénitales (dystrophie musculaire congénitale LMNA liée ou L-CMD).

La neurofibromatose est une affection héréditaire caractérisée par la présence de schwannomes bilatéraux multiples des nerfs crâniens, de schwannomes sous cutanés et de neurofibromes ainsi que par des manifestations oculaires. Ici Hadfield et coll. ont analysé les gènes SMARCB1 et NF2 chez 28 cas sporadiques et 15 familles atteintes de neurofibromatose. Des mutations SMARCB1 ont été identifiées dans 5 des 15 familles et 2 patients sur 28 atteints de neurofibromatose sporadique. Chez tous les individus porteurs de mutations SMARBC1 et présentant des tissus tumoraux, une inactivation somatique biallélique du gène NF2 a été détectée. Les mutations SMARBC1 étaient associées à un plus grand nombre de tumeurs spinales chez les patients ayant des antécédents familiaux.
Des mutations présentes à la fois au sein des gènes SMARBC1 et NF2 définissent un sous groupe de patients atteints de schwannomatose.

Le neuroblastome est une tumeur maligne des cellules de la crête neurale, qui donne naissance au système nerveux sympathique. Il s'agit d'une tumeur de l'enfant jeune souvent létale. Une analyse génotypique effectuée sur 720 patients atteints de cette maladie a révélé la présence de trois polymorphismes nucléotidiques (SNP) consécutifs sur la bande chromosomique 6p22 contenant les gènes FLJ22536 et FLJ44180. Les patients présentant un neuroblastome et homozygotes pour les allèles à risque dans la région 6p22 étaient plus souvent sujets au développement de métastases, à l’amplification du gène MYCN oncogène dans les cellules tumorales et à une rechute.
Lire le résumé sur Pubmed

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative du système nerveux central qui atteint de façon prédominante les noyaux gris centraux (noyau caudé et putamen). La prévalence moyenne dans la population générale est de 1/16 000. Actuellement aucune thérapie n’existe pour arrêter la progression de cette maladie. La maladie de Huntington est causée par des répétitions de trinucléotides cytosine-adénine-guanine (traduits en glutamine) dans le premier exon du gène HTT (huntingtine). Cette surexpression de polyglutamine dans le cerveau et les tissus périphériques aboutit à une neurodégénérescence. Afin de mieux comprendre cette pathologie et dans l’espoir de trouver un traitement, des chercheurs génèrent des modèles animaux de cette maladie mais un modèle primate pourrait mieux reproduire les changements comportementaux observés chez l’homme ou induits au niveau tissulaire.
Les chercheurs ont injecté un vecteur viral porteur de l’exon 1du gène HTT humain contenant 84 répétitions CAG dans des ovocytes matures de macaques rhésus. Après fertilisation, 82 % des zygotes se sont développés et 30 embryons ont pu être transférés chez des porteuses. Parmi les cinq nouveaux-nés obtenus, trois portaient deux à quatre copies du gène HTT muté. Ils ont tous développé des symptômes sévères de la maladie de Huntington et sont rapidement décédés. Les deux singes survivants ne portent qu’une copie du gène muté. L'un, ne contenant que 29 répétitions CAG ne montre aucun symptôme de la maladie. Le second avec 83 répétitions a développé des symptômes bénins. Les auteurs pensent que l’écart du nombre de répétitions CAG est dû à leur instabilité pendant l’intégration dans le vecteur viral.
Ces deux macaques font actuellement l'objet d'une observation détaillée de la progression de leur maladie à mesure de leur vieillissement.

Le carcinome neuroendocrine cutané est un cancer primitif de la peau dérivé de la lignée cellulaire neuroendocrine (cellules de Merkel). Ce cancer représente moins de 1% de tous les cancers cutanés et survient généralement chez les sujets âgés. Il se présente sous forme de papules dures, brillantes et indolores, de couleur rouge, rose ou violacée et de taille variable qui apparaissent de préférence sur des zones exposées au soleil. Le cancer à cellules de Merkel s'étend rapidement localement et vers les ganglions lymphatiques locorégionaux, le foie, les poumons, les os et le cerveau.
L’analyse de l’ADN de 21 patients atteints de cette maladie a révélé des mutations p53 dans 14 % des cas et p16INK4α dans 5 % d'entre eux, mais aucune mutation dans les gènes Ha-Ras, Ki-Ras, N-Ras, c-Kit ou p14ARF. Une étude par PCR à méthylation spécifique a révélé la méthylation de l’ADN promoteur p14ARF dans 42 % des cas et p16INK4a dans 5 %.
p14ARF silencieux pourrait être un mécanisme important dans la tumorigenèse du cancer à cellules de Merkel, et de là une cible potentielle pour une intervention thérapeutique.
Lire le résumé sur Pubmed

La pathogénie de la malformation congénitale adénomatoïde cystique (CCAM) est inconnue. La protéine FABP-7 (protéine7 de liaison aux acides gras) a déjà été décrite dans le développement du cerveau et du sein mais jamais dans les poumons. Les auteurs ont entrepris la détection de l’expression génique de cette protéine chez des patients atteints de CCAM et émis l’hypothèse que cette malformation résulterait d’une aberration dans la voie de signalisation lors du développement pulmonaire.
Les résultats révèlent une sous expression de la protéine FABP-7 chez les fœtus atteints de CCAM, comparée à celle détectée dans les poumons fœtaux sains. C’est la première description de FABP-7 dans les poumons humains. La faible expression de cette protéine chez les fœtus atteints de cette malformation suggère que FABP-7 pourrait avoir un rôle dans le développement pulmonaire et dans la pathogénie de la maladie.
Lire le résumé sur Pubmed

Des mutations faux sens à la fin 3’ du gène p63 sont associées au syndrome de Rapp-Hodgkin (RHS) ou au syndrome AEC (Ankyloblépharon, dysplasie Ectodermique et fente labiopalatine). Ces mutations donnent des isoformes de protéines aux effets dominants.
Ici les auteurs rapportent le cas de quatre patients atteints de syndrome ressemblant à ceux de Rapp-Hodgkin et AEC, porteurs de mutations p.Gln9fsX23, p.Gln11X, p.Gln16X qui présentent des codons de terminaisons prématures dans la partie N terminale de la protéine p63.
Des kératinocytes primaires de patients porteurs de la mutation p.Gln11X ont révélé une protéine p63 normale et une protéine aberrante légèrement plus petite que la protéine normale sauvage. Les auteurs montrent que cette petite protéine p63 est produite par la ré- initiation de la traduction à la méthionine suivante en aval, causant la troncature d’un domaine de transactivation N spécifique de ces protéines isoformes. Cette nouvelle protéine isoforme est présente dans les kératinocytes de type sauvages en petite quantité. La mutation pGlnX donne naissance à une protéine tronquée aux effets dominants.
Compte tenu de la nature d’autres mutations associées aux syndromes de Rapp-Hodgkin et de Hay-Wells, les auteurs concluent que ces mutations affectent seulement la protéine isoforme Np63 alpha et que cette perturbation est fondamentale pour expliquer les caractéristiques cliniques de ces syndromes ectodermiques dysplasiques particuliers.
Lire le résumé sur Pubmed

Les dystrophies musculaires des ceintures sont associées à des mutations de quatre gènes codant pour le sarcoglycane : α, β, γ et δ SG. Des chercheurs ont défini le spectre de ces mutations en analysant ces gènes. Sur 69 patients, 48 présentaient une anomalie des gènes α et γ SG (sarcoglycane). L’implication d’une mutation du gène α SG a été démontrée dans 55 % des cas, alors que des mutations des gènes γ et β ne représentaient que 25.5 % et 17 % des cas. De plus les auteurs ont identifié 25 nouvelles mutations, dont une partie significative correspond à des délétions complètes d’exons de gènes α ou γ ou partielles de l’exon 1 du gène β SG. Cette étude met en évidence la fréquence élevée de délétions d’exons des gènes α et β SG, ainsi que la présence d’un point chaud de duplication affectant l’exon1 du gène β SG. L’analyse protéique associée aux résultats de la recherche de mutation et au génotypage permettent de proposer une stratégie diagnostique efficace et suggèrent l’implication d’autres gènes restant à identifier dans les troubles de type dystrophie musculaire des cientures.
Lire le résumé sur Pubmed

La granulomatose septique chronique est liée à une anomalie de la NADPH oxydase conduisant à un défaut de destruction des bactéries et champignons phagocytés par les macrophages et les polynucléaires neutrophiles.
La mortalité des patients atteints de granulomatose septique chronique est associée au développement d’une hypertension portale non cirrhotique, causée par des lésions du réseau microvasculaire du foie provoquées par les infections générales et hépatiques. La pente de déclin des plaquettes pourrait être une mesure utile de la progression de l’hypertension portale.
Lire le résumé sur Pubmed

Une étude américaine réalisée sur 100 patientes (dont 76 patientes sous traitement par l’hormone de croissance) a démontré que les filles atteintes du syndrome de Turner mais n’ayant pas suivi de traitement hormonal, présentaient un excès de graisse abdominale ainsi qu’une résistance à l’insuline par rapport aux filles traitées par hormone de croissance. Les résultats montrent que l’adiposité abdominale est diminuée et la tolérance au glucose améliorée ce qui suggère que ces effets bénéfiques de l’hormone de croissance surpassent son effet antagoniste transitoire sur l’action de l’insuline.
Lire le résumé sur Pubmed

Le syndrome de McCune-Albright est causé par des mutations du gène de la protéine G, régulatrice de l'AMPc, aboutissant à de multiples dysfonctionnements endocriniens incluant la morphologie et le fonctionnement de la thyroïde.
Celi et coll. ont réalisé la caractérisation clinique et moléculaire de la pathologie de la thyroïde associée au syndrome de McCune-Albright sur 100 patients.
Les résultats montrent que 54 patients présentant une thyroïde anormale aux ultrasons ont un ratio T3 –T4 supérieur, indiquant une activité déiodinase 5’ élevée. Des échantillons de thyroïde de patients atteints du syndrome de McCune-Albright, ont une activité accrue de la déiodinase 5’ de type 1 et 2.
La pathologie de la thyroïde survient fréquemment avec le syndrome de McCune-Albright. En accord avec l’origine de la maladie, le changement de T3 en T4 est au moins en partie secondaire à l’activation intrathyroïdienne médiée par l’AMPc de déiodinase 5’ de type 2 et de l’activité élevée de celle de type 1.

L’acromégalie se caractérise par une hypertrophie des extrémités et un gigantisme dus à une sécrétion hypophysaire excessive de l’hormone de croissance (GH) ou somatropine (STH).
Les auteurs ont effectué une étude sur 100 patients de 1985 à 2005. Les anomalies des extrémités (24 %) et les maux de tête (20 %) étaient les symptômes principaux pour l’établissement du diagnostic, évalué pour 44 % par le médecin administrant les premiers soins. L’intervalle entre le début des symptômes et le diagnostic a diminué. La radiothérapie a été moins utilisée dans les 10 ans suivant 1994 (16 % contre 33 % auparavant).
Le médecin de première ligne joue un rôle majeur dans le diagnostic de l’acromégalie. L’utilisation accrue de l’imagerie cérébrale par résonance magnétique peut contribuer à l’augmentation du nombre de malades détectés fortuitement et à la précocité du diagnostic.
Lire le résumé sur Pubmed

Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) est un déficit immunitaire héréditaire rare (1 naissance sur 200 000) de transmission récessive liée au chromosome X. Ce déficit se manifeste chez le jeune garçon, tôt dans l'enfance, par des signes hémorragiques, des infections récidivantes, un eczéma et parfois des signes d'auto-immunité. L'étude hématologique met en évidence une thrombopénie sévère, ainsi que des plaquettes de petite taille. La prise en charge des enfants atteints de WAS consiste à traiter et à prévenir les infections. Lorsqu'elle est très sévère, la thrombopénie peut être améliorée par la splénectomie. Seule la greffe de moelle osseuse permet de guérir cette pathologie.
Frecha et coll. ont étudié la performance d’un vecteur lentiviral porteur d’un fragment du promoteur WAS (spécifique de l’hématopoïèse) et capable de réparer le phénotype WAS dans les cellules T de patients. Ce vecteur fournit des niveaux élevés de transgènes dans l’ensemble de la lignée lymphoïde in vivo et in vitro. Il semble donc être bien approprié pour la thérapie génique de maladies hématopoïétiques telles que le syndrome de Wiskott-Aldrich.

Lors de sa réunion de juin 2008, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé une opinion positive pour la désignation orpheline à cinq substances médicinales pour les indications suivantes :
- Traitement des lésions traumatiques cérébrales fermées modérées et sévères
- Traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique
- Traitement préventif de la maladie du greffon contre l’hôte
- Traitement des lésions traumatiques de la mœlle épinière
- Traitement des gliomes

Lire le communiqué de presse
Consulter le registre des désignations orphelines européennes

L’Association Française des Syndromes d'Ehlers Danlos (AFSED) lance son appel à projet 2008, d’un montant de 50 000 euros. La subvention est destinée au soutien de la recherche clinique ou/et thérapeutique sur le syndrome d’Ehlers Danlos, au soutien de la recherche fondamentale concernant le syndrome d’Ehlers Danlos (génétique, épidémiologie, physiopathologie, critères diagnostiques).
La date limite de soumission des dossiers est fixée au 15 septembre 2008.
L’appel à projet
Le dossier de candidature

En savoir plus

Poste de conseiller en génétique à Lyon
Merci de vous adresser directement à Patrick Edery
http://college-genetique.igh.cnrs.fr/info/Offres.html

La Fédération Européenne de la Dystonie (EDF) organise la première conférence européenne sur la dystonie depuis plus de 10 ans.
En savoir plus

Retrouvez dans cet agenda tous les événements annoncés.

Ce mois-ci, l’édition du 14 Juin 2008 du journal "The Lancet" consacre une série de cinq articles à la politique et aux pratiques dans le domaine des maladies rares et des médicaments orphelins. Ces articles rédigés par des auteurs européens et américains listent les domaines à traiter pour que la politique sur les maladies rares et les médicaments orphelins progresse plus efficacement :

L’article Pourquoi les maladies rares représentent un important problème médical et social rappelle que les maladies rares, réunies toutes ensembles, touchent une proportion significative de la population. La majorité des maladies rares possède une origine génétique. Phénotypiquement hétérogènes et souvent sévèrement invalidantes, elles diminuent la qualité de vie des malades et imposent un fardeau considérable aux familles concernées. Les auteurs recommandent de renforcer la recherche publique dans ce domaine et d’encourager les initiatives de développement de médicaments.

L'article L’autonomisation des patients : leçons de la communauté des maladies rares analyse le rôle actif grandissant qu’ont les groupes de patients en influençant la politique, en diffusant l’information et en facilitant la recherche. Ces patients ont en effet dû mener un long combat. La légitimité de ce rôle participatif a été justifiée par la nomination de représentants de patients au sein du Comité de la Commission Européenne pour les Médicaments Orphelins (ECCOMP).

L'article La thérapie génique des maladies héréditaires présente une expertise historique, équilibrée et réaliste de l’approche de la thérapie génique, complexe mais potentiellement prometteuse, qui devrait être applicable au plus grand nombre de maladies rares génétiques. Quoi qu’il en soit, les auteurs pensent que cette forme de traitement n’en est toujours qu’à ses débuts et n’est qu’une stratégie parmi les autres. Le premier résultat positif de la thérapie génique a été obtenu plus de 20 ans après les débuts de la recherche. Les avancées dans la conception des vecteurs et dans la biologie des cellules souches, couplées avec la connaissance croissante de la prévention de réactions immunitaires, contribuent à encourager des études cliniques plus approfondies dans ce domaine.

L'article Les essais cliniques dans les maladies rares. La principale difficulté dans ce type d’essais cliniques consiste à recruter les patients adéquats en nombre suffisant. Une tension palpable existe entre la nécessité d’évaluer au mieux les risques et les bénéfices des nouveaux médicaments orphelins et le souhait des patients d’une accélération de l’accès aux traitements. L’EMEA (European Medicines Agency) examine au cas par cas ces essais cliniques. Elle a édicté des directives à consulter, avant d’entamer le développement clinique d’un futur médicament orphelin.

L'article La législation sur les maladies rares répond-elle réellement aux besoins des patients ? conclut qu’en dépit de quelques restrictions (et de considérations économiques), les directives adoptées en faveur des médicaments orphelins aux Etats-Unis et en Europe concourent à encourager le développement de ces médicaments, incluant des traitements pour des maladies très rares. Les avancées en biotechnologie ont également contribué à accroître l’intérêt envers les médicaments orphelins. Une conséquence intéressante de la législation orpheline soulignée dans l’article est la suivante : le développement de traitements pour des maladies considérées comme rares dans les pays développés sera bénéfique ailleurs dans le monde là où elles ont une forte prévalence (par exemple la tuberculose et le paludisme) et bénéficiera de la législation américaine actuelle concernant les médicaments orphelins.
Lire le résumé du premier article sur Pubmed
Lire le résumé du second article sur Pubmed
Lire le résumé du troisième article sur Pubmed
Lire le résumé du quatrième article sur Pubmed
Lire le résumé du cinquième article sur Pubmed