La famille Boka est une famille touarègue résidant à Niamey, au Niger. Amar et sa femme ont six enfants, tous sont atteints d’une myopathie des ceintures. En avril dernier, l’association française Nord Niger Santé, qui réalise régulièrement des missions de santé au Niger, a rencontré parents et enfants. Alertés par la détresse de cette famille, ils ont pris contact avec Laurence Tiennot-Herment, la présidente de l’Association Française contre les Myopathies. La chaîne de solidarité s’est alors mise en place…

Le 3 novembre dernier sont arrivés à Paris, Amar et deux de ses fils, Moussa (16 ans) et Aziz (10 ans), accompagnés de Adal Rhoubeid, un étudiant en médecine à Niamey, parrainé par Nord Niger Santé et qui a décidé de faire sa thèse de doctorat sur ces cas de myopathie.
Les billets d’avion pour Amar et les enfants ont été offerts par le partenariat humanitaire d’Air France. Le billet d’Adal a été offert par l’AFM. L’association a également assuré leur accueil à l’aéroport, leur hébergement, et a mis à leur disposition un véhicule adapté pour le fauteuil de Moussa. Ils ont bénéficié à Garches d’un bilan médical spécialisé, grâce à l’efficacité du Dr Viollet, afin de connaître le type précis de myopathies des ceintures dont ils sont atteints. Ils ont visité l’AFM et le Généthon à Evry, où Adal a notamment pu rencontrer des chercheurs. Ils ont également rencontré des bénévoles, visité Paris (la Tour Eiffel !) et même fait un peu de shopping !
Grâce à l’association Nord Niger Santé, la famille n’a pas eu à payer les frais de passeports, de visas, d’hospitalisation et d’examens complémentaires. Un ordinateur portable a été offert aux enfants. Grâce à une connexion Internet également financée par l’association, ils pourront garder contact avec toutes les personnes rencontrées en France. Ce don est particulièrement important pour ces enfants qui ne sont plus scolarisés du fait de leur handicap. L’AFM a pour sa part offert deux fauteuils roulants à la famille, dont un électrique pour Moussa.

Cette belle histoire n’a été possible que grâce à la solidarité qui anime les professionnels et les bénévoles ayant participé à l’organisation de ce séjour. Qui mieux que la famille Boka elle-même peut en témoigner : « Merci donc à vous tous, à Louis Viollet et Andoni Urtizberea, pour la biopsie et les consultations à Garches ; merci au Dr Ségolène Aymé de nous avoir mis en rapport avec Mireille Queillé, d’Air France, qui a pris en charge les billets de la famille ; merci à Hervé qui a contribué largement à l’organisation du séjour du groupe et s’est occupé de tous les papiers, merci pour le temps et l’énergie que cela a représenté ; merci à l’AFM, et notamment à Wahiba pour le billet du futur médecin qui s’intéresse à nos maladies via Brigitte et le service voyage ; merci à Hadi et Jean-Claude des Actions médicales pour la visite du service et les conseils donnés; merci à Françoise et Laure pour l’organisation de l’accueil pour le séjour à Etiolles et le véhicule aménagé ; merci au service des Aides techniques et notamment à Philippe et Catherine, pour le prêt puis le don d’un fauteuil électrique et d’un fauteuil manuel pour les enfants ; merci à Gildas, pour le film, le super contact et l’organisation de la visite de l’AFM ; merci à Xavier ; merci aussi à Généthon et en particulier à Safa et son équipe, à Fabrice, à Marc Bartoli; merci à la coordination du 92 nord et à la famille de la Réunion ; merci aussi aux collégiens d’Avon … mille mercis à vous et à ceux que j’ai peut-être oubliés. »

Plus de 95 millions de promesses de dons ont été enregistrées à la fin des 30 heures de plateau télévisé du Téléthon 2008 ! Les français ont de nouveau fait preuve de leur générosité, malgré les craintes de l’AFM qui redoutait les conséquences du climat économique frileux de cette fin d’année. La solidarité nationale continue ainsi de soutenir la recherche sur les maladies rares, alors que l’AFM participe au financement d’essais cliniques très prometteurs pour des patients atteints de maladies jusqu’à présent orphelines de traitement, telles que la dystrophie musculaire de Duchenne ou la progeria. Les dons permettent également le soutien de nombreuses autres actions, dont la publication de cette newsletter.

Comme chaque année, la marche des maladies rares, organisée par l’Alliance Maladies Rares, a été un moment de fêtes et d’émotion pour des fidèles toujours au rendez-vous malgré le froid hivernal de ce début décembre.

En octobre 2008, la Générale de Santé créait sa fondation d’entreprise : la Fondation Générale de Santé. Celle-ci s’est fixée trois missions : développer des projets thérapeutiques innovants, conduire des actions médicales humanitaires et favoriser l’insertion professionnelle et sociale des personnes handicapées. Un mois plus tard, la Fondation a déjà engagé une action en matière d’innovation thérapeutique : un partenariat avec l’Etablissement Français du Sang a été signé pour développer la collecte de sang de cordon.
Le sang de cordon, aussi appelé sang placentaire, est riche en cellules souches hématopoïétiques. Congelées et conservées dans des banques publiques, ces cellules sont utilisées pour greffer des receveurs souffrant de maladies du sang, principalement des cancers rares et des maladies génétiques. Jusqu’à présent le prélèvement de sang de cordon ne pouvait être réalisé que dans 8 maternités habilitées par l’Etablissement Français du Sang. Afin d’augmenter le nombre de dons, la Fondation Générale de Santé mobilise les équipes médicales des 20 maternités privées du groupe, espérant ainsi doubler le nombre de maternités collectrices d’ici 2010.
Ce partenariat est conclu alors que la France fête les 20 ans de la première greffe de cellules souches hématopoïétiques issues du sang de cordon par le Pr Eliane Gluckman, chez un patient atteint de l’anémie de Fanconi. A cette occasion, l’Etablissement Français du Sang présente un état des lieux complet de l’utilité du sang de cordon, de l’organisation actuelle du réseau Français de sang placentaire, et des objectifs fixés par l’Agence de la biomédecine.

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Les entreprises du médicament (LEEM) lancent un nouveau site Internet avec la vocation de développer un mécénat de compétences. Volontaires-em.org a pour but de permettre à des associations, reconnues d’intérêt général et agissant dans le domaine de l’accès aux soins, de mettre en ligne leurs besoins concernant principalement des missions de courte durée en France. Les compétences recherchées peuvent être aussi variées que développer une nouvelle communication, organiser ou repenser un système d’information, ou encore auditer la gestion d’un dispensaire. De leur côté, les entreprises membres du réseau auront identifié des volontaires bénévoles au sein de leur propre structure. Lorsque le profil de l’un de ces volontaires correspondra à une demande de mission de l’une des associations, les deux parties seront mises en relation. Jérôme Soletti, responsable des Partenariats du LEEM, est actuellement l’administrateur de ce site.
Volontaires, entreprises ou associations, visitez dès maintenant Volontaires-em.org pour devenir partenaire de ce mécénat de compétences.

La recherche sur les maladies rares a de nouveau été mise à l’honneur lors de la cérémonie des prix Inserm 2008. Alain Fischer, directeur de l’unité Inserm 768 « Développement normal et pathologique du système immunitaire », a reçu le 2 décembre dernier le Grand Prix Inserm 2008.
Depuis 2000, cette récompense rend hommage à un acteur de la recherche scientifique française dont les travaux ont permis des progrès remarquables dans la connaissance de la physiologie humaine, en thérapeutique, et plus largement, dans le domaine de la santé. Alain Fischer s’est rendu célèbre par la réalisation du premier essai clinique de thérapie génique mené sur des enfants atteints de déficit immunitaire combiné sévère. Ces enfants, totalement privés de défense immunitaire, ont été traités en 1999. La plupart des enfants ainsi soignés ont guéri mais certains ont développé une leucémie liée à l’action du vecteur (un rétrovirus) utilisé pour introduire le gène correcteur. Aujourd’hui, les chercheurs travaillent sur l’utilisation de nouveaux vecteurs, qui auront la même efficacité mais seront plus sûrs.
L’année dernière, Christine Petit avait été récompensée pour ses travaux sur les surdités héréditaires (voir l’OrphaNews du 3 janvier 2008).

Lire le portrait d’Alain Fischer sur le site de l’Inserm

D’après l’Indice européen 2008 des consommateurs de soins de santé (Euro Health Consumer Index ou EHCI), la France n’occupe plus que la 10ème place en ce qui concerne la convivialité de son système de soins de santé par rapport aux systèmes nationaux de 31 pays européens.
Dans six catégories comportant 34 indicateurs de performance, la France affiche un score de 695 points sur un maximum de 1000. Elle chute ainsi de 7 places depuis l’année dernière, alors qu’en 2006 elle obtenait la médaille d’or. Deux mesures sont à l’origine de ce mauvais classement : la mise en place très lente des dossiers médicaux électroniques et la restriction de l’accès aux soins des spécialistes par la mise en place du médecin traitant. D’après Arne Björnberg, directeur de recherche pour l’Indice européen des consommateurs de soins de santé, « la France devrait accélérer la mise en place des dossiers médicaux électroniques ; les normes en matière de santé électronique, ainsi que l’information, devraient être améliorées. De même, rien ne prouve que le filtrage de l’accès aux soins primaires permette de faire des économies, restreindre l’accès aux soins des spécialistes est probablement une solution inappropriée ».
Cette année, les Pays-Bas sont en tête du classement avec un score de 839 points, suivis du Danemark, de l’Autriche (gagnante de l’EHCI en 2007), du Luxembourg et de la Suède.

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Selon l’enquête « Etablissements sociaux et médico-sociaux » 2006, au 31 décembre 2006, 107 000 places sont ouvertes dans les établissements médicosociaux pour enfants ou adolescents handicapés et 34 000 places au sein des services d’éducation spéciale et de soins à domicile (SESSAD). Ces derniers ont vocation à intervenir sur le lieu de vie ordinaire des enfants. Le nombre de places de SESSAD a fortement augmenté entre 2001 et 2006 (+48 %) mais pas celui des établissements. Malgré une hausse globale du nombre de places, le nombre d’enfants accueillis reste légèrement supérieur au nombre de places proposées dans l’ensemble des structures médicosociales pour enfants handicapés (établissements et SESSAD).
Parmi les enfants accueillis dans ces structures, il y a une majorité de garçons et de déficients intellectuels. Même suivis en établissement, la plupart de ces enfants voient régulièrement leurs parents, soit parce qu’ils vivent chez eux, soit parce qu’ils retournent chez eux le week-end. La part des enfants handicapés non scolarisés a diminué au sein des structures et atteint 12 % chez les 6-15 ans. Enfin, la majorité des enfants ayant quitté une de ces structures en cours d’année a été réorientée vers une autre structure médico-sociale.

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Le quatrième et dernier événement officiel organisé sous les auspices de la présidence française de l’Union européenne s’est tenu le 18 novembre dernier à Paris. La conférence « Stratégies et plans d’action nationaux pour les maladies rares en Europe : état des lieux et partage d’expériences : vers des recommandations européennes » a pris place une semaine jour pour jour après l’annonce de l’adoption par la Commission européenne de la Communication et d’une proposition de recommandations du conseil dans le domaine des maladies rares. Les participants ont pu constater que les différentes parties impliquées travaillaient déjà sur les meilleures stratégies à adopter pour faire avancer les actions dans le domaine des maladies rares avant l’adoption finale par le conseil de l’Europe et le parlement, planifiée le 9 juin 2009 sous la présidence européenne tchèque.

La conférence a été lancée par la ministre de la Santé en personne, réitérant le soutien de la France pour coordonner l’effort européen et rappelant que le plan national maladies rares français peut constituer un modèle pour le reste de l’Europe. Ce plan, qui expire à la fin de l’année, sera renouvelé après une période d’évaluation et d’expertise qui doit servir à définir les nouvelles priorités. Les exposés qui ont suivi ont été présentés par des personnalités très impliquées dans le domaine des maladies rares, chacun contribuant par leur connaissance et leur expertise à faire avancer ce domaine. Nick Fahy, chef de l’unité « information sur la santé » de la DG Sanco, a présenté d’un point de vue historique l’action européenne dans le domaine des maladies rares et des médicaments orphelins. Il a également pris le temps de définir les prochaines étapes avant l’adoption officielle de la Communication par le Conseil. Le président d’Eurordis, Terkel Andersen, a évoqué la traditionnelle marche des maladies rares française comme un symbole des actions prenant maintenant place au niveau européen. Il a présenté la Communication comme l’événement le plus important depuis le développement de la réglementation sur les médicaments orphelins adoptée il y a près de 10 ans. Ségolène Aymé, directrice d’Orphanet et coordinatrice de la Rare Disease Task Force de la Commission européenne, a rappelé aux participants que la procédure d’adoption n’était qu’à mi-chemin. Elle a souligné les initiatives variées prenant place au niveau national à travers l’Europe et a rappelé les progrès accomplis grâce au plan maladies rares français. Chaque pays doit maintenant construire son propre plan en fonction des spécificités du système de santé national et des besoins des patients. Malgré l’inévitable diversité européenne, Ségolène Aymé a assuré que la bonne volonté et l’adhésion de tous aux objectifs permettra d’aller de l’avant. Quatre pays (Bulgarie, Italie, Pays-Bas et Portugal) ont illustré la diversité européenne en matière d’organisation et d’efforts dirigés pour les patients atteints de maladies rares. Les débats qui ont suivis les interventions ont été l’occasion de commentaires pertinents de la salle et l’importance des associations de patients a été soulignée par leurs représentants. Les communications de la matinée ont été résumées en douze thèmes clés : créer des plans nationaux personnalisés prenant en compte les spécifications de chaque pays, adopter une vision européenne, définir un niveau de référence pour l’identification de centres d’expertise (l’équivalent européen des centres de référence français), définir des objectifs clairs et quantifiables, créer des indicateurs pour évaluer les progrès, mettre en place des réseaux de centres d’expertise, former les professionnels médicaux, coordonner, développer une approche multidisciplinaire, évaluer, financer et prendre en compte l’engagement des patients.

Les discussions de l’après-midi ont été consacrées au projet Europlan : « European Project for Rare Diseases National Plans Development ». Financé pour une période de trois ans qui a débuté en avril 2008, Europlan a pour but d’élaborer des recommandations pour définir un plan stratégique pour les maladies rares au niveau national. Organisé en 8 « unités de travail », Europlan inclut 23 pays et invite les pays extérieurs à l’Union européenne à rejoindre la projet. Les différentes unités collectent l’information sur les initiatives prises par les états membres, développent des indicateurs pour surveiller la mise en application et l’impact des plans et, avec Eurordis, organisent des conférences nationales pour présenter les recommandations et le travail réalisés avec les personnes impliquées localement afin de les transposer en action nationale. Le directeur d’Eurordis, Yann Le Cam, a insisté sur le besoin d’une stratégie intégrée et globale ayant une viabilité à long terme. Il a défini 5 priorités : la recherche associée aux centres d’expertise, adopter une approche public-privé, établir des financement pérennes, mettre en place des réseaux de centres d’expertise, développer les services d’information pour les professionnels et les patients, tel qu’Orphanet, encourager les avis d’experts (protocoles communs pour l’Union européenne), et donner du pouvoir aux associations de patients. L’Italie et la France ont présenté des méthodologies pour l’évaluation des plans nationaux maladies rares. Gill Tchernia, du comité d’évaluation du haut conseil français de santé publique, a conclu la discussion sur une note poignante, rappelant aux participants de considérer le statut des immigrants atteints de maladies rares dans l’union, un secteur particulièrement vulnérable de la population.

La conférence s’est terminée par une table ronde regroupant des décideurs politiques : Antoni Montserrat, responsable de projet pour la DG Sanco et la « troïka » de la présidence européenne représentée par la France (Annie Podeur, directrice de l’hospitalisation et de l’organisation des soins), la République tchèque (Milan Macek, responsable du département de biologie et de génétique) et la Suède (Olivia Wigzell, directrice de la division de services médicaux au ministère de la santé et des affaires sociales). Tous ont entendu le caractère urgent de la Communication et des recommandations et ont attesté de leur engagement pour maintenir ce dossier prioritaire. Malgré cette assurance, de nombreuses parties prenantes garderont les doigts croisés jusqu’au 9 juin 2009 !

Ces actes sont désormais disponibles et les présentations powerpoint devraient bientôt être accessibles sur le site Internet du ministère de la santé et sur le site de la PFUE.

Cet évènement qualifié de « majeur » par la ministre dans son discours d’ouverture, a fortement mobilisé et traduit la volonté d’avancer dans une stratégie commune au niveau européen sur les maladies rares.
En espérant que la proposition de recommandation du Conseil, discutée lors du Conseil des ministres EPSSCO du 16 décembre, sera rapidement adoptée afin de traduire concrètement les engagements qui ont été pris pendant cette journée.

Roselyne Bachelot a installé la semaine dernière le comité de pilotage des Etats généraux de la bioéthique. Ce comité, présidé par Jean Léonetti, le député auteur de la loi sur la fin de vie, doit déterminer une méthode de travail, permettant d’assurer un véritable débat citoyen, touchant le plus grand nombre. Il réunit, outre son président, cinq personnalités déjà impliqués dans ce débat : Alain Claeys, député, Marie-Thérèse Hermange, sénatrice, Sadek Beloucif, professeur de médecine, Claudine Esper, professeur de droit et Suzanne Rameix, philosophe.

Parallèlement, le Comité Consultatif National d’Ethique (CCNE) a publié un rapport qui identifie « les problèmes philosophiques et les interrogations éthiques que suscite ce rendez-vous, en indiquant les questions qui méritent d’être débattues et en rendant compte de la complexité de ces questions ». Intitulé « Questionnement pour les Etats généraux de la bioéthique », il pose le cadre de révision de la loi.

Enfin, l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) publie également un rapport sur « l’évaluation de l’application de la loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique ». En effet l’article 40 de la loi dispose que « la présente loi fera l’objet d’un nouvel examen d’ensemble par le Parlement dans un délai maximum de cinq ans après son entrée en vigueur » et que « elle fera en outre l’objet, dans un délai de quatre ans, d’une évaluation de son application par l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques ». C’est à cette double saisine législative que répond ce rapport.

Les États généraux se dérouleront au cours du premier semestre 2009.

Deux frères présentent une craniosynostose sagittale, une hydrocéphalie, une malformation de Chiari 1, un blépharophimosis, de petites oreilles implantées basses, un philtrum court, une synostose radiocubitale, une malformation rénale et un hypogénitalisme. Les analyses cytogénétiques et moléculaires n’ont décelé aucune anomalie chromosomique ou génétique. La transmission de ce nouveau syndrome chez une famille non consanguine est probablement associée au chromosome X, cependant une transmission autosomique récessive ou autosomique dominante associée à un mosaïcisme germinal ne peuvent être exclues.
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Le père et les deux garçons d’une famille turque présentent une arachnodactylie associée à une scoliose et une cécité. La fille souffre uniquement de cécité. Aucune mutation dans 3 des gènes associés au syndrome de Marfan ou à des syndromes proches (FBN1, TGFBR1 et TGFBR2) n’a été identifiée.
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Les ataxies spinocérébelleuses autosomiques dominantes constituent un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène de maladies caractérisées par une ataxie progressive de la démarche, de la posture et des extrémités, une dysarthrie et/ou des troubles oculomoteurs. 27 formes ont été décrites et 16 gènes identifiés (gènes SCA). Storey et coll. décrivent une nouvelle forme d’ataxie pure à évolution lente. La maladie se déclare à l’âge adulte et est accompagnée de signes pyramidaux mineurs, sans neuropathie. L’analyse de liaison a identifié un nouveau locus SCA, excluant tous les gènes déjà impliqués dans les ataxies spinocérébelleuses.

Un frère, une soeur et un cousin souffrent d’une neuropathie périphérique progressive débutant dans l’enfance. Une perte d’audition et une cataracte apparaissent durant la troisième décade, puis les patients développent une rétinopathie pigmentaire ainsi que des troubles de la marche dues à une ataxie et une spasticité. Malgré cette combinaison de symptômes proche de celle observée dans la maladie de Refsum, les taux plasmatiques d’acide phytanique et pristanique sont normaux. La famille est originaire d’une petite communauté vivant sur une île norvégienne. L’étude généalogique a permis d’identifier un seul ancêtre commun aux quatre parents, un homme né en 1585. Par analyse d’homozygotie, les chercheurs ont associé la transmission de la maladie à une région de 15 Mégabases contenant environ 200 gènes sur le chromosome 20.
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Brunetti-Pierri et coll. décrivent deux nouveaux syndromes associés à une microdélétion de la région 1q21.1 chez 21 patients et à une microduplication de cette même région chez 15 autres. Ces deux anomalies chromosomiques sont associées respectivement à une microcéphalie et une macrocéphalie. Des troubles incluant un retard de développement, des anomalies neuropsychiatriques, dysmorphiques et congénitales sont également observés. Les phénotypes présentent une pénétrance incomplète et une expressivité variable.

Un nouveau syndrome caractérisé par un déficit intellectuel, une entéropathie, une surdité, une neuropathie périphérique, une ichtyose et une kératodermie est décrit chez quatre familles d’origine franco-canadienne. Une mutation dans le gène AP1S1 a été identifiée. Ce gène code une sous-unité du complexe adaptateur AP-1, impliqué dans le transport intracellulaire des protéines. Les auteurs ont nommés ce syndrome MEDNIK pour Mental retardation, Enteropathy, Deafness, peripheral Neuropathy, Ichtyosis, Keratodermia.
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Neufs patients, nés de trois familles consanguines, présentent des troubles de la démarche débutant dans l’enfance, une spasticité des membres inférieurs, une dystonie, des troubles cognitifs et des anomalies périventriculaires de la substance blanche. Une étude d’homozygotie a mis en évidence des mutations du gène FA2H (Fatty Acid 2-Hydroxylase). FA2H code une enzyme impliquée dans la myélination. Les auteurs suggèrent que ce gène soit analysé chez les patients présentant une leucodystrophie autosomique récessive ou une paralysie spastique légère des membres inférieurs.
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Gurnett et coll. décrivent une famille où la transmission d’un pied bot asymétrique, prédominant du côté droit, est autosomique dominante avec une pénétrance incomplète. Des malformations des membres inférieurs sont également observées : hypoplasie patellaire, talon oblique, absence du tibia, dysplasie de la hanche et polydactylie. Les auteurs ont identifié une mutation dans le gène PITX1, un facteur de transcription impliqué dans le développement des membres inférieurs.

La gérodermie ostéodysplasique est une maladie autosomique récessive très rare, caractérisée par une peau flasque et ridée, un retard de développement, une apparence prématurément vieillie et des anomalies osseuses incluant une ostéoporose, une déformation de la colonne vertébrale et des fractures fréquentes. Hennies et coll, ont identifié des mutations dans le gène SCYL1BP1, fortement exprimé dans la peau et les ostéoblastes. Selon les auteurs, la protéine correspondante appartient à la famille des golgines, impliquées dans la structure et la fonction de l’appareil de Golgi.
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Le syndrome de Joubert et les maladies qui y sont associées sont caractérisés par une hypotonie, une ataxie, des anomalies des mouvements oculaires et un déficit intellectuel avec une malformation du cerveau moyen. Gorden et coll. ont identifié des mutations homozygotes du gène CC2D2A chez des patients atteints du syndrome de Joubert avec ou sans troubles, rénaux, hépatiques ou rétiniens. La protéine codée par CC2D2A interagit avec CEP290, dont le gène est muté dans le syndrome de Joubert et d’autres ciliopathies héréditaires.

Les dyskinésies ciliaires primitives constituent un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une bronchorrhée chronique associée à une dilatation des bronches et à une sinusite chronique. Les hommes ont souvent une fertilité réduite due à un dysfonctionnement du flagelle des spermatozoïdes. Ce phénotype complexe s’explique par un défaut structurel des axonèmes, le moteur moléculaire qui permet la mobilité des cils dans les voies aériennes et celle du flagelle spermatique. Par un clonage positionnel combiné avec une approche de gènes candidats, Loges et coll. ont identifié des mutations dans le gène DNAI2. Ce gène code une des sous-unités des bras de dynéine externes, un des composants des axonèmes.

Bassuk et coll. ont réalisé une étude de liaison chez trois familles touchées par une épilepsie progressive myoclonique associée à une ataxie. Ils ont identifié une mutation du gène PRICKLE1, qui inhibe sa fonction. Selon les auteurs, il s’agit de la première mutation touchant la voie non canonique de WNT à être impliquée dans une ataxie.

Lausch et coll. décrivent deux patientes sans lien de parenté présentant une dysplasie pelvi-scapulaire associée à une macrocéphalie, une dysmorphie faciale et des malformations squelettiques. Les caractéristiques phénotypiques observées sont très proches de celle de la souris « droopy ear », déficiente pour le gène TBX15. Suivant cette piste, les auteurs ont identifié des mutations homozygotes de ce gène chez les deux filles, menant à une diminution importante de son expression.

Sherman et coll. ont identifié des mutations dans le gène C7orf10 chez 6 enfants souffrant d’acidurie glutarique de type 3. Les patients, asymptomatiques, ont une concentration urinaire anormalement élevée d’acide glutarique et une concentration faible de ses dérivés (3-hydroxyglutarate, glutarylcarnitine, et glutarylglycine), suggérant un défaut de formation du glutaryl-coenzymeA.

La dysostose spondylo-costale est une maladie autosomique récessive due à un défaut de segmentation des vertèbres et des côtes. Des mutations dans trois gènes de la voie de signalisation Notch, impliquée dans la formation et la segmentation des somites, ont déjà été identifiées. Sparrow et coll. ont identifié une mutation dans un quatrième gène de cette voie : HES7.

Des délétions de la région chromosomique 11q23 sont associées à un déficit intellectuel, une dysmorphie cranofaciale, une microcéphalie et un nanisme. En 2002, Wieczorek et coll. ont décrit un patient présentant, en plus de ces caractéristiques, une absence de pouces, une hypoplasie du radius et du cubitus, un retard d’âge osseux et une hypoplasie génitale. Les auteurs montrent ici que cet enfant porte une délétion de novo de la région 11q23 sur le chromosome paternel, incluant le gène PLFZ, et une mutation de l’autre allèle de PLFZ hérité de sa mère. L’inactivation biallèlique de ce gène chez la souris est également responsable d’anomalies squelettiques et d’hypoplasie génitale.

La maladie de Niemann-Pick de type C1 est une maladie neurodégénérative due à des mutations du gène NPC1, codant une protéine transmembranaire localisée dans les endosomes tardifs et les lysosomes. La fonction de la protéine n’est pas connue, mais son dysfonctionnement mène à l’accumulation de sphingosine, de glycosphingolipides, de sphingomyélines et de cholestérol dans les compartiments où elle est exprimée. Dans cette étude, les auteurs utilisent des cellules modèles de la maladie et montrent que l’accumulation de sphingosine dans les lysosomes entraîne une diminution du calcium dans ce compartiment qui mène ensuite à la rétention de sphingolipides et de cholestérol. L’augmentation du calcium cytosolique induite par le curcumin permet de normaliser le phénotype de ce modèle cellulaire et de prolonger la vie de souris modèles de la maladie. L’homéostasie du calcium intracellulaire représente donc une nouvelle cible thérapeutique dans cette pathologie.
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La dystrophie myotonique de type 2 est une affection multisystémique, caractérisée par une faiblesse musculaire proximale, associée à une myotonie, une atteinte cardiaque et une cataracte. Les patients souffrent également de douleurs et de raideurs musculaires, deux caractéristiques dominantes de la fibromyalgie. Des chercheurs finlandais ont proposé à 90 patients diagnostiqués pour la fibromyalgie de pratiquer un test génétique diagnostique de la dystrophie myotonique de type 2. Sur les 63 ayant acceptés de participer à l’étude, 2 se sont avérés porteurs de mutations associées à cette dystrophie. Ces résultats devront être confirmés sur une large cohorte mais cette étude préliminaire alerte les cliniciens du chevauchement entre les tableaux cliniques de ces maladies.
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Robinson et coll. présentent dans « The American Journal of Human Genetics » la construction d’une ontologie des phénotypes humains. Il s’agit d’un modèle de données regroupant 8000 termes correspondant chacun à un phénotype anormal fréquemment rencontrées dans les maladies monogéniques. Les auteurs ont annotés manuellement les 4779 entrées cliniques de la base de données OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) avec ces termes. Ce travail permet une analyse automatisée des données phénotypiques. Les auteurs montrent que cette architecture permet de comparer des phénotypes, indépendamment des variations cliniques au sein d’une maladie et de l’exhaustivité des signes renseignés pour la recherche. Cette ontologie est accessible gratuitement sur le site www.human-phenotype-ontology.org.

Le syndrome associé à la microdélétion 17q31.21 a été décrit pour la première fois en 2006 dans trois publications réunissant au plus quatre patients. Koolen et coll. présentent ici les données cliniques et moléculaires collectées chez 22 patients. Ce syndrome est caractérisé par un retard de développement, une hypotonie, une dysmorphie du visage incluant un visage allongé, un nez en bulbe et un comportement amical. Les patients peuvent également souffrir d’épilepsie, de troubles cardiaques et d’anomalies rénales ou urologiques. L’intervalle de délétion critique comprend 424 kbases. Une inversion de 900kb en 17q21.31 est systématiquement présente chez un des parents. Les auteurs estiment la prévalence à 1 sur 16000 et suggèrent que ce syndrome est sous-diagnostiqué.

Les paraplégies spastiques héréditaires représentent un groupe de maladies neurodégénératives hétérogènes sur le plan génétique et clinique, caractérisées par une spasticité progressive et une faiblesse des membres inférieurs. Dans le dernier numéro de « Lancet Neurology », Salinas et coll. décrivent les caractéristiques cliniques et diagnostiques des différentes formes de paraplégie spastique héréditaire. Ils font le point sur les dernières recherches ayant permis d’associer différents gènes à l’étiologie de la maladie et d’avancer dans la compréhension des mécanismes pathogéniques.

Valente et coll. discutent dans cette revue de la disponibilité croissante des tests génétiques pour les maladies neurologiques pédiatriques et des questions que cela soulève en terme de pertinence, de choix de protocoles, d’interprétation des résultats et de questionnements éthiques et sociaux. Tous ces sujets sont abordés dans la perspective des conseils génétiques offerts aux familles.

L’aphasie primaire progressive se caractérise par une perte progressive des fonctions du langage associée à une dégénérescence localisée dans l’hémisphère dominant. Les aphasies peuvent être classifiées sur la base des caractéristiques du langage en aphasie logopénique, aphasie fluente et aphasie non fluente. D’autre part, 1/3 des patients atteints d’aphasie primaire progressive présentent des dépôts amyloïdes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Rabinovici et coll. ont observé une association entre la présence de dépôts amyloïdes et l’aphasie logopénique, suggérant que cette classification puisse aider à prédire le risque de développer la maladie d’Alzheimer.

La revue « Cell » publie trois articles sur l’autisme et les découvertes moléculaires faites ces dernières années. L’autisme est un trouble neurodéveloppemental hétérogène présentant une composante génétique complexe. Les avancées récemment réalisées dans la compréhension des mécanismes moléculaires reposent principalement sur la description de maladies monogéniques incluant un trouble autistique (syndrome de Rett, de l’X fragile, d’Angelman…). Les articles discutent de cette pathologie selon différentes perspectives : développement du cerveau, voies de signalisations moléculaires et gènes impliqués. Les troubles autistiques sont un exemple de l’intérêt de la recherche sur les maladies rares pour la compréhension des mécanismes pathologiques de maladies plus fréquentes.
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Des délétions de la région chromosomique 6q16 ont été associées à un phénotype proche du syndrome de Prader-Willi, caractérisé par une obésité, une hypotonie, des extrémités courtes et un retard de développement. Bonaglia et coll. présentent la première étude détaillant ces anomalies chromosomiques avec une résolution de 100 kbases. L’analyse des réarrangements chromosomiques chez 5 patients leur a permis de délimiter à 4,1 Mbases la région de chevauchement des délétions (6q16.1-6q16.2). Les résultats suggèrent que les gènes SIM1, GRIK2, POPDC3 et MCHR2 contenus dans cet intervalle sont respectivement associés à une obésité, un autisme, des troubles cardiaques, et une hyperphagie et des troubles du métabolisme énergétique.

L’ataxie spinocérébelleuse infantile et l’ataxie mitochondriale récessive sont deux maladies neurodégénératives dues à des mutations dans des enzymes modifiant la structure de l’ADN mitochondrial. Des chercheurs finlandais ont mis en évidence une réduction du nombre de copies de l’ADN mitochondrial dans le cerveau et le foie de patients atteints de l’un ou l’autre de ces syndromes. L’activité du complexe I de la chaîne respiratoire est également réduite. Ces deux ataxies viennent ainsi élargir la famille des syndromes de déplétion de l’ADN mitochondrial.
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La fibrose rétropéritonéale est caractérisée par le développement d’une masse fibreuse autour de structures rétropéritonéales, comme l’aorte, la veine cave, les uretères et le muscle psoas. D’après une étude récente, l’exposition à l’amiante est un facteur de risque majeur dans la population finlandaise. Dans une nouvelle étude, les mêmes auteurs montrent que les patients exposés à l’amiante présentent un épaississement pleural plus fréquent et plus important que ceux n’ayant pas été exposés ou que des personnes exposées mais n’ayant pas développé de fibrose rétropéritonéale.
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Xeroderma pigmentosum (XP) est une photodermatose caractérisée par l’apparition, dès les premiers mois de vie, d’une hyperpigmentation cutanée dans les parties du corps exposées au soleil. Ces lésions dégénèrent en tumeurs avec une fréquence environ 4 000 fois plus élevée que dans la population normale. Plusieurs gènes ont déjà été identifiés, dont XPC, qui code un gène de la machinerie de réparation de l’ADN. Redondo et coll. décrivent ici une nouvelle approche thérapeutique basée sur l’utilisation de méganucléases. Ces enzymes sont capables de couper des séquences d’ADN génomique par recombinaison homologue grâce à la reconnaissance de séquences d’ADN spécifiques. Les chercheurs ont créé des variants de l’enzyme I-creI, capables de reconnaître et couper les séquences mutées du gène XPC, in vitro et ex vivo. Cette nouvelle technologie de thérapie génique est une approche innovante pour le xeroderma pigmentosum ainsi que pour d’autres pathologies pour lesquelles le traitement peut être réalisé ex vivo.

La polyendocrinopathie autoimmune de type I associe pendant l’enfance une candidose cutanéo-muqueuse chronique, une hypoparathyroïdie et une insuffisance surrénale auto-immune. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive due à une mutation du gène AIRE (autoimmune regulator gene). Récemment, des chercheurs ont observé la présence d’autoanticorps dirigés contre les interférons de type I chez des patients norvégiens et finlandais porteurs de deux mutations fréquentes du gène AIRE. L’étude est aujourd’hui élargie à des patients porteurs de mutations rares de AIRE. Contrairement aux patients atteints de candidose cutanéo-muqueuse chronique sans mutation de AIRE, tous développent des anticorps dirigés contre les interférons de type I. Ce test, plus simple que la détection de mutations dans AIRE, présente une grande sensibilité et spécificité.
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Les épidermolyses bulleuses avec atrésie pylorique sont caractérisées par une grossesse où le foetus présente des cloques, une atrésie pylorique, un polyhydramnios suivie par l’apparition de cloques muco-cutanées néonatales menant le plus souvent au décès du nourrisson. Les formes simples et jonctionnelles sont respectivement dues à des mutations dans les gènes codant l’intégrine alpha6bêta4 et la plectine. Actuellement, le diagnostic prénatal repose sur l’identification de mutations connues dans ces gènes au cours du premier trimestre de la grossesse. Des chercheurs français et italiens montrent ici que les villosités chorioniques expriment ces deux gènes, dès le premier trimestre et pendant toute la grossesse. L’examen de ces microvillosités par immunofluorescence a permis d’identifier 3 fœtus atteints sur 25 grossesses à risque où l’expression de l’intégrine alpha6bêta4 est réduite. Le diagnostic a ensuite été confirmé par des tests ADN. La détection par immunofluorescence de l’intégrine alpha6bêta4 dans les villosités chorioniques est donc un nouvel outil de diagnostic prénatal dans ces deux types d’épidermolyses bulleuses. Son application pourrait également s’étendre aux épidermolyses bulleuses associées à une dystrophie musculaire, également dues à des mutations dans le gène de la plectine.
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Cette étude vise à identifier les aspects des services de génétique les plus importants pour les patients et les professionnels de la santé. Les auteurs ont mis en place 7 groupes de travail et mené 90 entretiens individuels. Ils ont ainsi identifié 5 critères importants : des services proches et accessibles, ouverts à tous et proposant un suivi, une prise en charge familiale personnalisée et coordonnée, une relation patient-médecin de qualité, et un temps réservé à la discussion.
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En 2006, un colloque a réuni à Toulouse les experts internationaux sur le syndrome de Prader-Willi, toutes disciplines confondues. Le comité scientifique publie maintenant les recommandations pour le diagnostic et la prise en charge des patients qui ont émergé des conclusions et des discussions qui ont suivi chaque session du colloque. Il est ressorti que la prise en charge de ce syndrome nécessite une approche multidisciplinaire, basée sur un diagnostic précoce établi grâce à des tests génétiques accrédités. A été également soulignée l’importance de l’administration de l’hormone de croissance dès la petite enfance, d’un contrôle de l’alimentation, d’une activité physique régulière, d’une prise en charge particulière lors du passage à l’âge adulte, et de la distinction entre les troubles comportementaux et les maladies psychiatriques.
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Un comité d’experts multidisciplinaires de la ligue européenne contre les rhumatismes (EULAR) publie une série de neuf recommandations pour la prise en charge de la maladie de Behçet. Elles portent sur différents aspects cliniques de la maladie : les yeux, la peau, l’arthrite, les risques vasculaires, les troubles neurologiques et gastro-intestinaux.
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La polymyosite, la dermatomyosite et la myosite à inclusions sont des myopathies inflammatoires primitives caractérisées par une faiblesse progressive des muscles proximaux. Le traitement est basé sur l’administration de glucocorticoïdes associés à des immunosuppresseurs. Dastmalchi et coll. ont administré pendant 14 semaines de l’infliximab (agent bloqueur du TNF) à 13 patients réfractaires au traitement de première intention. Aucune amélioration de la force musculaire ni de réduction de l’inflammation n’a été observée. Une aggravation radiologique et clinique a même été constatée chez certains patients. La recherche d’une alternative thérapeutique reste donc nécessaire pour les nombreux patients réfractaires.

Le neuroblastome est une tumeur maligne de l’enfant jeune se développant à partir des cellules des crêtes neurales, qui donnent naissance au système nerveux sympathique. La majorité de ces cellules tumorales expriment à leur surface le diasialoganglioside GD2. Une approche thérapeutique consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T cytotoxiques des patients pour qu’ils expriment un récepteur chimérique capable de reconnaître le GD2 puis d’activer la réponse lymphocytaire anti-tumorale. La capacité de division et de survie des ces lymphocytes chimériques anti-tumoraux est réduite. Afin de contourner cet obstacle, des chercheurs américains ont introduit la construction codant le récepteur chimérique dans des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de l’Epstein-Barr virus, prélevés chez des patients atteints de neuroblastome ayant été en contact avec le virus EBV au cours de leur vie. La stimulation ex vivo de ces lymphocytes T chimériques anti-EBV et anti-GD2 a permis une co-stimulation intense et durable. Les auteurs ont montré une régression ou une nécrose des tumeurs chez 4 des 8 patients perfusés avec. Après un suivi de 24 mois, aucun effet secondaire n’a été observé.
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Nplate (romiplostim), développé par Amgen Europe B.V., est le 51ème médicament orphelin à recevoir une opinion positive d’autorisation de mise sur le marché en Europe. Evalué par l’EMEA pour le traitement du purpura thrombocytopénique immun chronique chez l’adulte, Nplate avait reçu une désignation orpheline en mai 2005.

Consulter la liste des médicaments orphelins autorisés en Europe

En juillet 2008, le CHMP émettait une opinion négative d’autorisation de mise sur le marché pour Sovrima (idebenone), développé par Santhera Pharmaceuticals GmbH. Suite à la demande de l’entreprise, le CHMP a réévalué le dossier et confirmé sa décision le 20 novembre 2008. Destiné au traitement de l’Ataxie de Friedreich, le seul essai clinique en cours n’a pas permis de démontrer l’efficacité du médicament.

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Cette année, l’Association Française de l’Atrésie de l’Oesophage (AFAO) s’associe à Covidien, le leader mondial pour la fabrication et la commercialisation des produits de soins et de santé, et lance un appel d’offres pour améliorer la prise en charge de l’atrésie de l’œsophage.
Le prix 2009 AFAO-Covidien d’un montant de 15000 sera attribué à un projet traitant d’un des axes de recherche suivant :

- Base de données rétrospective, type registre.
- Sténose œsophagienne : physiopathologie et approches thérapeutiques
- Œsophage de Barrett : physiopathologie et approches thérapeutiques
- Bio-ingénierie tissulaire : reconstruction in vitro de tissu œsophagien
- Bases génétiques de l’atrésie de l’œsophage
- Etude sur les séquelles respiratoires et digestives à long terme
- Vidéo-chirurgie (thoracoscopie).

La date limite de dépôt des dossiers est fixée au 15 février 2009
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Dans le cadre de la troisième étude nationale sur l’atrésie des voies biliaires, l’Observatoire français de l’atrésie des voies biliaires recherche un jeune médecin pouvant se libérer 6 mois à un an pour un contrat à temps plein ou partiel (Praticien attaché premier échelon) basé administrativement au CHU de Bicêtre. Une formation préalable en hépatologie pédiatrique est hautement souhaitable. Le travail consiste en la collecte des données (consultation des dossiers dans les centres, recherche des perdus de vue), l’information des familles, la gestion administrative de l’étude, l’analyse et l’exploitation des données, et éventuellement la mise au point d’un système de collecte semi-automatique des données. Le candidat doit être mobile pour pouvoir visiter les centres (frais de transport et hébergement remboursés). Le candidat sera encadré à tous les stades, en particulier l’explication des procédures, l’analyse et l’exploitation des données. Le travail peut servir de base à une thèse ou mémoire de spécialisation, peut parfaitement convenir à un médecin en attente d’un poste clinique, et débouchera de façon quasi certaine sur une ou plusieurs publications.

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L’INVS recherche un médecin de Santé publique ou un médecin épidémiologiste pour coordonner le programme maladies rares, débuté en 2005 dans le cadre du Plan National Maladies rares 2004-2008. Le plan confie en effet au département des maladies chroniques et traumatismes la coordination de la surveillance épidémiologique de ces maladies.

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La revue française des affaires sociales publie les « Politiques de la santé, du handicap et de l’aide sociale au Canada et aux Etats-Unis ». Ce dossier retrace les réformes conduites au Canada et aux Etats-Unis dans trois secteurs : les systèmes de Santé, les politiques en faveur des personnes handicapées et l’aide sociale, dans un contexte bien particulier, celui du fédéralisme. Ce numéro complète une série de dossiers sur les systèmes de protection sociale et leurs réformes dans différents groupes de pays : Amérique du Nord, Europe du Nord, Europe continentale et Europe du Sud.

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Ce rapport présente les travaux du groupe d’experts réunis par l’Inserm dans le cadre de la procédure d’expertise collective, pour répondre à la demande de la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés (Cnamts) concernant les aspects scientifiques, médicaux et sociétaux des tests génétiques. Ce travail s’appuie sur les données scientifiques disponibles en date du dernier trimestre 2006. Près de 600 articles ont constitué la base documentaire de cette expertise.
Le rapport présente un tour d’horizon des applications diagnostiques actuelles de la génétique médicale, des espoirs que ces applications font naître et des décisions de politique publique liées à la mise en œuvre de ces méthodes. Il propose une synthèse, probablement unique en langue française, de ce domaine d’application de la génétique médicale.