Dans la série politique de santé, le cahier « Vivre avec une maladie rare en France : Aides et prestations » a été mis à jour. Vous y trouverez toutes les informations utiles concernant la prise en charge des soins par l’Assurance Maladie, les aides financières ou humaines s’adressant aux personnes atteintes de maladies rares, la scolarisation, l’insertion professionnelle et toutes les autres aides à la vie quotidienne. De nombreux liens d’information et de références réglementaires et législatives viennent enrichir chaque section de ce Cahier.

Vivre avec une maladie rare en France: Aides et prestations

Le 30 novembre dernier ont été décernés les prix INSERM de l’année 2010, des prix qui récompensent des chercheurs au parcours brillant qui font avancer les questions par leur force créative et rigoureuse. Le palmarès de cette année met en évidence le caractère porteur de la recherche biomédicale, au sens large, sur les maladies rares :
Eliane Gluckman, lauréate du Prix d’Honneur, est récompensée pour ses travaux sur les greffes de sang de cordon dans le cadre de maladies hématologiques de l’enfant. Elle a contribué à des recherches primordiales sur les cellules souches et mis en place un système de banque de sang indispensable tant à la recherche qu’à la transplantation.
Jamel Chély, lauréat du Prix Recherche, travaille sur les causes génétiques des maladies neurodéveloppementales, et en particulier les retards mentaux liés au chromosome X.
Dominique Donnet-Kamel, lauréate du Prix Innovation, facilite le lien entre la/les communauté(s) des chercheurs et la société en général, et entre chercheurs et associations de malades en particulier. En savoir plus

Le beau résultat du Téléthon - plus de 90 millions d'euros de promesses de dons - a de nouveau montré que des millions de citoyens français considèrent toujours qu'il est primordial d'aider la recherche et la prise en charge des maladies rares dans notre société. Grâce à eux les essais cliniques financés par l'AFM sont en mesure de perdurer, ainsi que des projets émergents comme la production de médicaments pour les thérapies géniques. Parallèlement à ce soutient ferme de l'effort associatif par l'ensemble de la société, l'état devrait aussi réaffirmer son engagement avec la mise en œuvre du second Plan National Maladies Rares, dès le début de l'année 2011.

Le dossier médical personnel (DMP) sera officiellement mis en production le 16 décembre 2010. C’est ce qu’a annoncé un communiqué de l’ASIP-Santé (Agence des systèmes d’information partagés de santé), l’agence chargée en 2009 de mettre en place les protocoles informatiques rendant possibles à la fois le partage simple des dossiers et une parfaite confidentialité du système. La naissance de ce dispositif a été particulièrement longue, puisqu’elle était initialement prévue pour 2007. Le 14 avril 2010 nous annoncions le lancement d’une expérimentation régionale du DMP, dont les bénéficiaires seraient les patients atteints d’affections de longue durée – dont la majeure partie des maladies rares font partie. Aujourd’hui le lancement du DMP doit aussi se faire progressivement afin de « stabiliser le système et de procéder à quelques tests en situation réelle », et ce grâce à un nombre restreint de praticiens dans des régions expérimentatrices. On peut espérer que les patients souffrant de maladies rares seront les premiers concernés par ce dispositif, qui devrait sensiblement améliorer leur suivi en facilitant la circulation des informations entre différents spécialistes et entre médecins de ville et centres de références. A ce titre cette population semble particulièrement pertinente pour l’expérimentation du DMP étant donné la déclaration dans une entrevue au Figaro, de Jean-Yves Robin, directeur de l’ASIP-Santé, qui considère que le meilleur critère d’évaluation du dispositif sera plutôt le nombre de professionnels de santé qui utiliseront le dossier d’une même personne plutôt que le nombre de dossiers mis en circulation.
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Les deux institutions ont signé le 14 décembre 2010 un accord-cadre visant à les associer durant trois ans autour d’un projet d’amélioration de la qualité de soins dans plusieurs secteurs propres aux missions de l’Agence de la biomédecine : le don d’organes, la greffe, l’assistance médicale à la procréation et la génétique humaine. Un comité de suivi comportant des représentants des deux institutions sera créé pour contrôler l’avancement régulier du programme d’actions communes établi, il sera renouvelé annuellement.
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La Haute Autorité de Santé (HAS) a publié un nouveau PNDS sur la maladie de Fabry.

Kaufmann et coll. rapportent dans cet article la description clinique et la détermination génétique de troubles dont souffrent cinq jeunes enfants issus de quatre familles juives du Caucase : les patients ont présenté, très rapidement après la naissance des signes d’épilepsie et de spasticité ainsi qu’un retard psychomoteur profond. Avec le temps les patients développent une microcéphalie et une investigation en imagerie magnétique montre une atrophie cérébro-cérébelleuse ainsi qu’un défaut sévère de myélination. Les auteurs ont pu identifier une mutation faux-sens du gène MED17 associée à la maladie dans ces familles, et l’exploration génétique d’autres patients présentant les mêmes signes a permis l’identification de la même mutation chez quatre d’entre eux.

Une étude visant à évaluer l’impact d’une éventuelle variation du nombre de copies du gène TP53 a permis de mettre en évidence deux syndromes distincts associés à des microdélétions dans la région 17p13.1 comprenant ce gène. Le criblage de plus de 4000 patients a permis d’en identifier 8 présentant une microdélétion dans la région 17p13.1. Parmi ceux-ci seulement 4 ont developpé un cancer, les 4 autres présentant un phénotype complexe de retard du développement, un déficit intellectuel, des difficultés de langage, une hypotonie, un dysmorphisme facial et des anomalies des pieds et des mains, sans prédisposition au cancer. Les différences phénotypiques entre les deux groupes de patients ont été expliquées par les auteurs qui ont réalisé une étude fine de la région génomique mise en cause : les patients qui développent un cancer ont des microdélétions qui engendrent une cassure de la séquence du gène TP53, contrairement aux microdélétions présentes chez les autres patients, plus grandes, qui suppriment intégralement le gène sans en laisser une portion tronquée.
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Les syndromes de Carnevale, Malpuech et Michels sont caractérisés par une dysmorphie faciale, des atteintes abdominales diverses et des anomalies squelettiques. Dans cet article Sirmaci et coll. étudient le cas de trois enfants issus de deux familles consanguines qui présentent des signes de ces trois syndromes. Une approche de séquençage complet des exons au sein d’une famille a permis d’identifier une mutation faux-sens dans le gène MASP1 et le séquençage du gène dans la seconde famille a permis d’identifier une seconde mutation causale. Ces résultats suggèrent que ces trois syndromes feraient partie d’un même spectre clinique.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot, n’est à transmission familiale que dans 5 à 10% des cas environ. Dans cet article, Johnson et coll. ont réalisé un séquençage de tous les exons chez une famille italienne au sein de laquelle la maladie se transmet selon un mode autosomique dominant mais chez qui des mutations dans les principaux gènes causaux avaient été écartées (SOD1, TDP-43 et FUS). Cette méthode a permis l’identification d’une mutation faux-sens du gène VCP (Valosin Containing Protein), un gène déjà impliqué dans la myopathie à inclusions avec maladie de Paget et démence fronto-temporale. Le criblage d’une cohorte de 210 cas de SLA, ainsi que de 78 cas diagnostiqués post-mortem, a permis de confirmer l’implication de ce gène avec l’identification de 4 nouvelles mutations.

Dans son numéro de décembre, le journal Nature Medicine propose un tour d’horizon des avancées notables publiées en 2010 dans le champ de la biomédecine. Parmi celles-ci on relèvera, dans la catégorie « génomique », le séquençage de génomes individuels qui ont permis d’obtenir des informations en termes de diagnostic moléculaire, de risques de maladies ou de sensibilités au traitement : à titre d’exemple, trois ans (seulement) après la fin du séquençage du génome de Craig Venter, le généticien James Lupski a identifié cette année le gène responsable de sa maladie, une forme de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, grâce au séquençage de son propre génome. Par ailleurs les exemples de séquençage de l’ensemble des exons, portions d’ADN codant les séquences protéiques, abondent dans la littérature scientifique récente. Cette approche offre désormais la possibilité d’identifier une mutation ayant un impact au niveau protéique grâce à l’étude d’un seul patient, et sans avoir nécessairement recours à l’étude d’une grande famille. Les articles rapportés dans cette lettre d’information illustrent bien l’importance de ces techniques dans le cadre des maladies rares. Un autre aspect capital de l’exploration du génome de chaque individu, de chaque patient, est la capacité d’associer un profil clinique précis à un génotype complet, c'est-à-dire de prévoir des facteurs de risque, des sensibilités ou des résistances à certains traitements…

Cet aspect est discuté par Claude Huriet, Président de l’Institut Curie, dans un entretien. D’après lui, les progrès réalisés en pharmaco-génomique permettent bien d’envisager à terme une personnalisation des traitements, même si dans un premier temps les cliniciens risquent d’être confrontés à « des cas où il faudra annoncer au malade qu’on ne va pas lui faire bénéficier d’un traitement qui pouvait représenter un espoir pour lui ». Ceci permettra de savoir à l’avance si le patient est répondeur ou non au traitement et ainsi de lui éviter les effets secondaires sérieux de traitements généralement lourds et contraignants, et même éventuellement de l’orienter directement vers un traitement alternatif. Claude Huriet avance aussi un argument moins humain mais bien concret pour écarter des protocoles de soins les patients non répondants, celui du coût des traitements, pesant sur la sécurité sociale, une considération qui concerne principalement les maladies plus communes pour lesquelles le nombre de malades peut influer significativement sur le budget. Dans tous les cas il souligne que ces décisions devront impérativement être associées à un effort de pédagogie et d’accompagnement. Afin de développer ces connaissances sur les génomes des patients, Claude Huriet considère que la réglementation des protocoles de recherches sur l’ADN devrait s’adapter, notamment au niveau du consentement des patients, pour que les échantillons prélevés à un moment donné dans le cadre d’une recherche précise puissent potentiellement servir plus tard dans un autre cadre : « Il faut donner au patient le choix de consentir soit uniquement sur le projet qui lui est présenté, comme c’est le cas actuellement, soit pour toute autre recherche après anonymisation. ».

Une approche alternative pour l’étude individualisée d’une pathologie est l’exploitation des cellules souches induites de patients : des cellules sont prélevées chez un patient, elles sont dédifférenciées en culture pour acquérir cette capacité pluripotente des cellules souches (iPS cells, pour induced Pluripotent Stem cells) puis subissent une différenciation orientée par l’expérimentateur afin de générer le type cellulaire d’intérêt. Ces systèmes d’étude permettent de disposer de lignées cellulaires possédant le génome du patient considéré, exprimant la ou les mutations causale(s) de sa maladie. D’un point de vue fondamental cette approche donne des outils pour comprendre les mécanismes pathogènes en jeu pour chaque patient, et au niveau thérapeutique il est possible d’envisager un criblage de molécules sur les lignées cellulaires et ainsi d’obtenir des produits ayant bien un effet sur le patient considéré. En somme la génération de lignées cellulaires personnalisées semble fournir, dans certains cas, des modèles d’étude plus pertinents que certains modèles animaux souvent plus complexes à établir et caractériser. Cette stratégie d’étude est détaillée dans un article paru dans Science le 26 novembre dernier. Il expose différents exemples qui illustrent les applications possibles et mettent l’accent sur le fait que cette stratégie présente aussi l’intérêt d’inclure les patients dans tous les niveaux du processus de recherche, depuis la compréhension fondamentale de leur maladie jusqu’à la mise au point de médicaments.

Le syndrome de Noonan est généralement causé par la mutation d’un gène impliqué dans la voie RAS ou RAC et 10 à 15% des cas sont liés à une mutation gain de fonction de la protéine Sos1. Pour cette étude, Chen et coll. ont établi une lignée de souris exprimant la mutation gain de fonction E846K de la protéine Sos1. Ainsi les auteurs ont pu mettre en évidence l’activation anormale des protéines Rac et Stat3, ce qui n’avait pas été observé dans un autre modèle murin exprimant une protéine Ptpn11 mutée. L’administration prénatale et néonatale d’un inhibiteur spécifique de cette voie (PD0325901) a permis de limiter certains phénotypes chez les souris, notamment la létalité embryonnaire et les défauts cardiaques, suggérant qu’une régulation de la voie Rac/Stat3 pourrait être une perspective thérapeutique pour les patients présentant une mutation gain de fonction de SOS1.

Les dysferlinopathies sont des atteintes musculaires causées par un défaut de la dysferline, une protéine impliquée dans la régénération de la membrane des cellules musculaires. Il a été montré que les muscles sont inflammés chez les patients atteints de ces maladies, Han et coll. se sont alors penchés sur le rôle du système immunitaire dans la pathogenèse des dysferlinopathies : ils ont montré que les facteurs du complément voient leur expression nettement accrue dans les muscles de souris atteintes, et qu’une extinction génétique de l’expression du facteur C3 restaure le phénotype des souris déficientes en dysferline. Il semble donc que l’action du complément soit centrale dans la pathogenèse de ces maladies et qu’il pourrait être intéressant d’envisager une stratégie thérapeutique en inhibant – localement – ces mécanismes immunitaires innés.

La maladie d’Addison est une maladie auto-immune due à une déficience de cortisol et touche majoritairement les femmes. Björnsdottir et coll. ont cherché à savoir si la maladie avait un impact sur la capacité reproductrice des patientes et ont donc mené une étude dans la population suédoise auprès de 1188 femmes souffrant de la maladie d’Addison et de 11 879 contrôles. Les auteurs ont comparés le nombre de grossesses initiées et celui des grossesses menées à terme entre des femmes atteintes de la maladie d’Addison et une population contrôle. Leurs résultats montrent une diminution des grossesses menées à terme, y compris chez les femmes qui avaient été diagnostiquées avant leur grossesse.

Certains travaux semblent montrer une augmentation du nombre de cancers, et notamment de cancers lymphoprolifératifs, chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités avec des inhibiteurs du TNF-alpha, dit traitement « biologique ». Dans la présente étude Simard et coll. proposent d’évaluer le risque cancéreux chez les patients n’ayant pas suivi de traitement biologique afin de permettre, dans un second temps, une évaluation rigoureuse du risque lié à ce traitement. Pour cela ils ont rassemblé une cohorte nationale de plus de 9000 patients grâce aux données de différents registres permettant de disposer de données échelonnées sur près de 40 ans, entre 1969 et 2007. Leurs résultats montrent que les patients dont l’AJI a été diagnostiquée avant 1987 ne sont pas exposés à un risque significatif de cancer (risque relatif à la population générale de 1,1) alors que ceux dont le diagnostic a été posé après 1987 le sont, notamment pour les cancers lymphoprolifératifs (risque relatif de 4,2 et 2,3 pour l’ensemble des cancers). Les auteurs suggèrent des explications possibles à ces observations, telles que les différences de critères de diagnostic de l’AJI selon les périodes ou encore les différences dans les modes de traitement.

Le syndrome de Muckle-Wells est une maladie auto-inflammatoire héréditaire au niveau de gravité variable. Kümmerle-Deschner et coll. ont tenté de définir des facteurs qui permettraient de prédire le niveau de sévérité de la maladie au moment du diagnostic. Il résulte de cette étude multivariée, menée auprès de 32 patients (15 hommes et 17 femmes), que la surdité chez les femmes soit associée à un degré de sévérité élevé.

L’inflammation au niveau pulmonaire est une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les drépanocytaires. Récemment le rôle des lésions causées lors d’ischémie-reperfusions a été mis en évidence dans la mise en place de cette situation inflammatoire, par l’intermédiaire notamment des cellules iNKT (pour cellules NKT invariantes). Dans cet article, Wallace et coll. montrent que le récepteur A2A de l’adénosine est sur-exprimé par les cellules iNKT et NKT d’un modèle murin de drépanocytose (souris NY1DD), ils ont donc testé l’efficacité d’un agoniste de ce récepteur, l’ATL146e, dont les capacités anti-inflammatoires ont déjà été démontrées dans d’autres cas. Les auteurs montrent que l’activation du récepteur permet d’améliorer le fonctionnement basal pulmonaire des souris et d’empêcher la survenue des lésions provoquées par les cycles d’hypoxie-réoxygénation.

La laminine-111 est une protéine de la matrice extracellulaire des muscles squelettiques et cardiaque exprimée exclusivement au stade embryonnaire. Dans cette étude, Goudenege et coll. montrent qu’une simple injection intramusculaire de cette protéine à des souris mdx améliore la force et la résistance des muscles. Des expériences de transplantations de myoblastes ont aussi été réalisées et sont nettement améliorées par l’utilisation de la laminine-111 comme co-adjuvant. Ces propriétés semblent être dues à une augmentation de la prolifération et de la capacité migratoire des myoblastes cultivés en présence de la protéine. De nombreux contrôles restent à faire, mais les auteurs suggèrent que la laminine-111 pourrait être utilisée pour prévenir la perte musculaire ainsi que pour traiter les muscles déjà affaiblis grâce à la transplantation de myoblastes. En 2009 Rooney et coll. avaient déjà montré l’effet bénéfique de l’injection intramusculaire de laminine-111 sur les souris mdx, via la stimulation de l’expression de l’intégrine alpha-7.

La sclérose latérale amyotrophique est causée par la dégénérescence des motoneurones du cortex moteur primaire, de la voie corticospinale, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Différentes approches ont été envisagées afin de délivrer des facteurs trophiques dans ces compartiments, leur effet étant bénéfique sur la survie des motoneurones. Dodge et coll. présentent ici une approche basée sur l’utilisation d’un vecteur de type AAV4 supposé avoir une bonne affinité pour les cellules du système ventriculaire dont celles des plexus choroïdes, principales productrices du liquide céphalo-rachidien. Les auteurs ont réalisé des expériences de transduction sur un modèle de souris transgéniques (SODG93A) en testant l’efficacité de l’expression de l’IGF1 ou/et du VEGF-165. Les deux facteurs trophiques ont bien été produits et distribués dans l’ensemble du système nerveux central, retardant le déficit moteur et allongeant la durée de vie des souris. Les auteurs notent que la co-expression des deux facteurs n’a pas d’effet additif, ce qui implique certainement que leur(s) mode(s) d’action emprunte(nt) les mêmes voies de signalisation.

L’achromatopsie résulte de l’absence congénitale des cônes et se caractérise donc par un défaut de la vision des couleurs en situation de bonne luminosité. Dernièrement d’importants progrès ont été réalisés dans la correction de défauts rétiniens grâce à des approches de thérapie génique. Dans cet article Michalakis et coll. rapportent les résultats obtenus chez des souris CNGA3-/- suite à l’injection intra-rétinienne d’un vecteur rAAV5 comportant le gène CNGA3 sous le contrôle du promoteur de l’opsine bleue : la fonction photoréceptrice des cônes est restaurée, une réponse électrique est détectable au niveau rétinien et cérébral suite à une stimulation lumineuse qui induit aussi une réponse comportementale des souris traitées.

L’utilisation de vecteurs AAV fait actuellement l’objet de plusieurs essais cliniques de phase I/II dans le cadre de diverses maladies dont l’hémophilie B. Dans cet article, Markusic et coll. montrent que la mutation de tyrosines exposées à la surface de la capside du virus vecteur permet une grande amélioration de l’efficacité du transfert de gène chez la souris. Un triple mutant (Y444+500+730F) a une efficacité 30 à 80 fois plus élevé que le vecteur AAV2 sauvage, et 3 fois plus élevé que celle des simples mutants. Cette hausse de l’efficacité de transduction s’est accompagnée d’une durabilité accrue pour une charge de vecteur plus faible que celle habituellement utilisée avec le vecteur sauvage.

Accurso et coll. rapportent ici les résultats d’une étude menée en double aveugle auprès de 39 patients qui ont reçu différentes doses de VX-770, un potentialisateur du CFTR, pendant 14 ou 28 jours, ou bien un placebo. Les patients enrôlés dans cet essai possèdent tous au moins un allèle portant la mutation G551D. Après 28 jours de traitement une amélioration significative de la fonction pulmonaire a pu être constatée et deux patients ont subi des effets secondaires graves mais transitoires qui n’ont pas entrainé l’arrêt du traitement.

Nous avions rapporté dans la lettre du 8 septembre dernier les résultats d’un essai de phase II mené sur un an de traitement. Lukina et coll. exposent dans ce nouvel article des résultats positifs de l’essai sur une durée totale de deux ans : des améliorations nettes ont été constatées au niveau hématologique, viscéral et squelettique, sans observations d’effets secondaires gênants sur la durée de l’essai.

L’infection d’un fœtus par Toxoplasma gondii peut engendrer de graves séquelles neurologiques voire la mort, et un traitement prénatal est disponible pour limiter l’infection et donc ses éventuelles séquelles. Afin de savoir si ce traitement prénatal permet effectivement de limiter la survenue de telles atteintes neurologiques, Cortina-Borja et coll. - dans le cadre de l’étude européenne multicentrique sur la toxoplasmose congénitale (EMSCOT) - ont observé de manière prospective une cohorte de 293 cas ayant suivi, ou non, un traitement prénatal. Les résultats semblent montrer un effet protecteur mais les auteurs précisent qu’il est difficile de tirer des conclusions formelles étant donné le faible nombre de complications neurologiques observées et la difficulté de « dater » précisément le moment de la séroconversion.

L’amélioration des soins et de la prise en charge des maladies cardiaques congénitales entraîne un vieillissement de la population des malades. Dans ce document un groupe de travail dédié de la Société Européenne de Cardiologie fait état des recommandations de prise en charge mises à jour. Les recommandations sont aussi publiées en espagnol dans la revue espagnole de cardiologie.
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La pseudohypoparathyroïdie de type Ia est caractérisée par une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et une insensibilité à la parathormone. Dans cette étude, Mantovani et coll. évaluent l’effet sur la croissance et la vitesse de croissance d’un traitement à la GH chez huit enfants pré-pubères. Les auteurs montrent qu’un traitement de trois ans peut avoir un effet bénéfique s’il est commencé suffisamment tôt.

Le communiqué a été diffusé par les laboratoires Pfizer et relayé par l’EMA le 10 décembre : dans l’attente d’informations plus complètes concernant le décès de deux patients suite à des complications hépatiques, les laboratoires Pfizer ont décidé de retirer le Thelin® du marché et de suspendre les essais cliniques en cours. Ce médicament, dont la substance active est le sitaxentan, a obtenu une AMM européenne en 2006 pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, il est aussi disponible au Canada et en Australie ; il était actuellement en cours d’évaluation pour obtenir une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis. Les potentiels effets secondaires hépatiques sont connus depuis la mise au point du produit qui est contre-indiqué pour les patients souffrant d’atteintes hépatiques, même légères.
Pfizer recommande aux patients qui sont déjà traités par le Thelin® de ne pas arrêter immédiatement leur traitement mais de consulter leur médecin pour envisager une alternative thérapeutique.

Au cours du mois de décembre 2010, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a accordé la désignation orpheline à six substances médicinales pour les indications suivantes :

- traitement du carcinome rénal
- traitement de la calciphylaxie
- traitement préventif de l’échec de la fistule artério-veineuse chez les patients hémodialysés
- traitement de l’épidermolyse bulleuse
- traitement du carcinome de l’œsophage
- traitement de l’hémophilie A


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Financer sa recherche
 
Le réseau européen E-RARE 2 lance son appel à projets 2011 pour la recherche transnationale sur les maladies rares
 

Suite à son renouvellement pour quatre ans par la Commission Européenne, le réseau E-RARE 2 lance un nouvel appel à projets, le troisième, pour soutenir la recherche transnationale sur les maladies rares. Les candidats devront présenter un projet impliquant entre trois et six laboratoires partenaires de trois pays différents au moins. Le dépôt des dossiers pour la première étape des sélections sera clos le 31 janvier 2011.

Un livre ni trop succinct ni trop complet pour les praticiens qui désirent simplement disposer d’images « de référence » de nombreuses anomalies cardiaques congénitales.
Par Shankar Sridharan, Gemma Price, Oliver Tann, Marina Hughes, Vivek Muthurangu et Andrew M. Taylor.
Editions Springer, 2010
ISBN-13 : 978-3-5406-9836-4

Cette revue, publiée dans l’« Italian Journal of Pediatrics » expose les bases génétiques complexes du SCID ainsi que l’étiologie et le tableau clinique des différentes formes de ce syndrome. La revue fait aussi un point sur la thérapie par transplantation de cellules souches hématopoïétiques ainsi que sur la thérapie génique.

Le journal Arthritis & Rheumatism a publié dans son numéro du mois de novembre une revue discutant de la conception des essais cliniques concernant l’arthrite juvénile idiopathique.
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