L’Association des Paralysés de France (APF), créée en 1933 et reconnue d’utilité publique, est un mouvement national de défense et de représentation des personnes avec un handicap moteur et troubles associés et de leur famille qui rassemble 32 000 adhérents, 25 000 bénévoles et 11 000 salariés. Il est estimé qu’un tiers des handicaps moteurs rentrent dans le cadre d’une maladie rare.

L’APF gère des services et des établissements sociaux et médico-sociaux ainsi que des entreprises adaptées. Environ 30 000 personnes en situation de handicap et leur famille bénéficient de ces services et de ces lieux d’accueil qui les accompagnent dans le choix de leur mode de vie : scolarité, formation professionnelle, emploi, vie à domicile ou en structure de vie collective, accès aux loisirs et à la culture… parmi ces structures, on compte environ 155 services ou établissements d'accompagnement pour adultes : services d'accompagnement à domicile, services auxiliaires de vie, foyers, appartements regroupés.

APF Ecoute Infos est un service de l'APF, qui soutient les réponses de l’APF en direction de publics exprimant des besoins spécifiques d'information. Le service propose une offre d’information sur les maladies et accidents invalidants et leurs conséquences avec :

Des sites internet d'information
Deux numéros verts d'écoute et de soutien (handicap moteur et sur la sclérose en plaques)
Un numéro vert Ecoute Parents

Par ailleurs le service est un soutien aux initiatives associatives locales ou nationales en direction des personnes exprimant des besoins spécifiques d’accueil, d'information et d’accompagnement, notamment ceux basés sur l’échange entre pairs. OrphaNews France en a parlé avec Anne-Sophie Sallé, Psychologue Conseillère Technique SEP et Paraplégie Référent Ecoute Parents :

L’écoute est la dimension privilégiée, dans l’affichage de la ligne comme dans la formation et l’orientation données aux écoutants, mais ceux-ci sont également confrontés (et donc formés) à l’orientation de demandes plus factuelles d’information, notamment de recherche de lieux ou de personnes ressources.

OrphaNews France : Pourquoi appeler la ligne ? Quels sujets peut-on aborder ?

Mme Sallé : Les sujets les plus abordés sur la ligne peuvent être regroupés sous la thématique psychique, émotionnelle et affective :

Le deuxième domaine le plus questionné est celui des problèmes sociaux et juridiques (18% des appels). Il s’agit de questions autour des aides et prestations pour le handicap, les lieux d’hébergement ou de logement, l’emploi ou l’insertion, la scolarité et les études, le droit lié au handicap…

OrphaNews France : Est-ce que vous pourriez commenter l'évolution des services disponibles en France pour les enfants et les adultes en situation de handicap moteur ? Identifiez-vous des lacunes dans les services offerts ?

Mme Sallé : Aujourd'hui, si l'offre de services en direction des enfants et des adultes avec un handicap moteur est de qualité, elle est insuffisante : les places manquent et l'accompagnement doit évoluer pour mieux répondre aux besoins. Par exemple, le manque de places dans des structures pour adultes conduit de jeunes hommes et femmes à rester dans des établissements qui les ont accompagnés jusqu'à leur majorité, ce qui place des enfants dans l'attente de places. Le gouvernement s'était certes engagé en 2007 dans un plan de création de places, mais il était censé être réalisé en 2012 et sa réalisation est très en retard. De plus, on observe un vieillissement croissant des personnes en situation de handicap et l'accompagnement existant est encore trop peu pensé pour répondre à leurs besoins qui évoluent avec l'âge. Œuvrer pour que la qualité de vie des enfants en situation de handicap et de leurs familles soit la meilleure possible, c'est s'interroger en permanence sur leur accompagnement, être en capacité d'identifier les besoins et pouvoir innover ou lancer des expérimentations pour mieux y répondre.

OrphaNews France : Quand peut-on appeler ?

Mme Sallé : Depuis le 1^er janvier 2012, la ligne Ecoute Parents (0 800 800 766) est ouverte :

OrphaNews France : Qui sont les écoutants ?

Mme Sallé : Les écoutants sont tous des parents d’enfant(s) en situation de handicap moteur ou de polyhandicap. Ils interviennent bénévolement. Les parents ont bénéficié d’une formation initiale à l’écoute : aspects théoriques (qu’est-ce que l’écoute, quelles en sont les techniques, quel est le rôle de l’écoutant, quelles sont ses limites…) et de mises en situation.

Ils se réunissent lors de réunions trimestrielles consacrées à des temps d’échange autour de l’activité d’écoute et à des formations continues sur des thématiques spécifiques. Les parents bénéficient aussi lors de ces journées d’une supervision de l’activité par des psychologues extérieurs à l’équipe. Ces supervisions contribuent à soutenir les écoutants en travaillant sur les situations ayant pu leur poser problème ainsi que sur leurs réactions, à améliorer leur pratique et à renforcer leur sentiment de compétence.

OrphaNews France : Qui met en place cette ligne ?

Mme Sallé : La mission est conduite par le service APF Ecoute Infos de la direction générale de l’Association des Paralysés de France, qui gère déjà deux lignes d’écoute psychologique (professionnelle), Ecoute Handicap Moteur et Ecoute Sclérose en Plaques.

A très bientôt sur la ligne !

Une étude sur la valeur ajoutée des médicaments orphelins (CAVOD), réalisée par le cabinet d’audit Ernst & Young suite à l’émission de l’appel d’offre n° EAHC/2010/Health/05 en 2010, a été rendue publique en novembre dernier. Elle avait pour but d’identifier et évaluer les différentes options relatives à la création d’un mécanisme d’échange des connaissances entre les Etats membres et les autorités européennes sur l’évaluation scientifique de l’efficacité des médicaments orphelins. Le Comité d'Experts Maladies Rares de l'Union Européenne (EUCERD) va examiner attentivement les données fournies par ce rapport et émettra une recommandation sur la mise en œuvre du processus CAVOD afin d’harmoniser l’évaluation des technologies de santé relatives aux médicaments orphelins, en s’appuyant sur les mécanismes déjà en place au niveau des Etats membres ainsi qu’au niveau des structures européennes comme l’Agence Européenne des Médicaments et le réseau EUnetHTA.

Le plan de travail 2012 du programme de santé adopté le 1^er décembre 2011 a été publié au Journal Officiel de l’Union européenne le 8 décembre. Il fixe les priorités annuelles pour la mise en œuvre du programme de santé de l’UE. C’est en se basant sur cette décision que l’Agence exécutive pour la santé et les consommateurs (AESC/EAHC) a lancé des appels d’offres pour financer des projets, des actions conjointes et l’organisation de conférences. En ce qui concerne les maladies rares, il faut noter un appel à projets pour le support de réseaux d’information. La date limite pour soumettre un dossier est le 9 mars 2012.

De nombreux acteurs dans le domaine de maladies rares sont réticents à diviser les maladies rares en « maladies orphelines » et « maladies ultra-orphelines » selon leur prévalence. Ils craignent la perte de leur pouvoir de « lobbying » et par conséquent la mise à l’écart de certaines maladies rares. Malgré cela, une mesure législative cherchant à promouvoir les maladies rares à faible prévalence a été proposée aux Etats-Unis. Selon une fiche d’information, la loi intitulée « The Ultra-Orphan Life Saving Treatment Act of 2012 » couvrirait 83% de toutes les maladies rares. Cette loi pourrait faciliter le système d’approbation de la FDA pour les maladies rares à faible prévalence (≤ 6000 personnes aux Etats Unis).

La Cour de Justice Européenne a officiellement interdit en octobre la délivrance de brevets pour la recherche sur les cellules souches embryonnaires. Fondée sur un raisonnement éthique, la décision a pour but d’empêcher l’exploitation commerciale des découvertes issues de la destruction d’embryons humains. Les scientifiques européens pensent que cette décision va pousser les chercheurs vers les Etats-Unis, la Chine ou d’autres parties du monde et les éloigner de l’Europe. Toutefois, un article publié dans la revue Nature évoque le « bon côté » des choses, en soulignant que les chercheurs seront en mesure de travailler sans craindre des contrefaçons de brevet.

Basel-Vanagaite et coll. présentent dans cet article une étude décrivant 10 patients issus d’une population à fort taux de consanguinité et dont l’âge, au premier examen, se situait entre 1 et 9 mois : vomissements (n = 3), retard de croissance (n = 1), hépatomégalie modérée à sévère et splénomégalie légère à modérée. Sur les dix cas, six étaient asymptomatiques, un cas ne présentant qu’une élévation des enzymes hépatiques. L’analyse a montré qu’ils avaient tous une hypertriglycéridémie légère à sévère ainsi que des taux de transaminases et de gamma glutamyl transférase élevés. Le suivi de ces patients, pendant plusieurs années, a montré une normalisation de ces valeurs. Cependant la stéatose hépatique, initialement observée chez huit des patients, était retrouvée chez tous après 1 an, évoluant vers la fibrose. L’analyse génétique de ces patients a permis la mise en évidence d’une mutation induisant une erreur d’épissage dans le gène GPD1, codant pour la déshydrogenase 1 du glycérol-3-phosphate.

Le suivi clinique de deux frères et une sœur souffrant d’anémie est rapporté dans cet article de Grandchamp et coll. : les trois patients ont présenté, dès la petite enfance, une anémie hypochrome peu régénérative, dont le bilan étiologique était négatif, et une surcharge en fer. Ils ont nécessité des transfusions régulières, à partir de 19 ans pour le frère aîné, 15 ans pour la sœur et 7 ans pour le plus jeune frère. Les signes de surcharge en fer sont apparus avant les transfusions, et persistent malgré un traitement chélateur par desferrioxamine. Leur suivi jusqu’à l’adolescence et à l’âge adulte a mis en évidence un hypogonadisme, avec azoospermie chez les garçons, et atrophie ovarienne chez la fille (qui a eu des règles transitoires dans sa quinzième année). Le plus jeune frère présentait en outre un retard de croissance staturo-pondéral, une hépato-splénomégalie sévère et des taches café au lait. Le père n’avait pas d’anémie et un bilan du fer normal. La mère avait une anémie microcytaire modérée, avec une ferritine basse, répondant au traitement martial. Par le séquençage du gène candidat STEAP3, codant pour une protéine impliquée dans l’entrée du fer dans les érythroblastes, les auteurs ont pu identifier la mutation non-sens responsable de la maladie chez ces trois patients. Les parents des patients ne présentant pas de signes de la maladie, une transmission autosomique récessive était suspectée. En fait le père s’est avéré porteur hétérozygote de la mutation, avec un allèle nul et un allèle très exprimé, alors que la mère était porteuse de deux allèles faiblement exprimés. Chaque enfant a hérité de l’allèle nul de son père et de l’allèle « faiblement exprimé » de sa mère.

Molin et coll. rapportent l’examen clinique et génétique de 24 patients présentant des délétions dans la zone 3q11q23 et dont la plus petite partie commune se situe en 3q13.31 (580 kb). Les patients ont un faciès caractérisé par un philtrum court et des lèvres proéminentes, un palais ogival, une hypotonie, un retard de développement, une croissance post-natale supérieure à la moyenne et, chez la majorité des garçons, une anomalie génitale. Les auteurs suggèrent que la délétion des gènes DRD3 et ZBTB20, inclus dans la région 3q13.31, pourrait être responsable de ce nouveau syndrome.

Sofos et coll. rapportent le cas d’un jeune enfant qui présente une dysmorphie faciale, un léger déficit intellectuel, un retard de développement psychomoteur, une taille supérieure à la moyenne et souffrant d’obésité. Des épisodes agressifs ont été remarqués dès l’âge de 4 ans. Certains signes cliniques décrits chez ce patient ont été retrouvés chez le père, un frère, et la grand-mère paternelle, tout comme la microduplication en 11p15.4 identifiée chez le jeune garçon. Cette microduplication concerne une région de 2,29 Mb qui inclut 29 gènes, dont ZNF214, avancé par les auteurs comme un bon candidat.

Cinq patients issus de quatre familles sont rapportés dans cet article de Huppke et coll., dont un avait déjà été décrit en 2005. Tous présentaient un retard psychomoteur sévère, une perte d’audition, une cataracte congénitale. L’étude par imagerie en résonnance magnétique a révélé une atrophie cérébro-cérébelleuse associée à une hypomyélinisation. Chez ces patients, les taux sériques de cuivre et de céruloplasmine étaient anormalement bas, certainement du fait d’un défaut de sécrétion de céruloplasmine par les hépatocytes. Le décès est survenu entre 2 et 6 ans, dans un contexte d’insuffisance multi-organes (poumons, reins ou autres).

Nitschke et coll. ont identifié dans cette étude des mutations du gène ABCC6 (16p13.11) chez des patients atteints de calcification artérielle généralisée infantile. ABCC6 serait donc un second gène causal pour cette maladie, déjà associée à des mutations de ENPP1 (6q22-q23). Ils suggèrent par ailleurs que cette maladie fasse partie d’un spectre clinique incluant le pseudoxanthome élastique, pour lequel des mutations de ABCC6 avaient été mises en évidence.

Le dexpramipexole est supposé être un modulateur mitochondrial. Un essai de sécurité et de tolérance a été réalisé en deux étapes chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ; il est rapporté ici par Cudkowicz et coll.. Dans une première partie, 102 patients répartis dans 20 centres aux Etats-Unis ont reçu pendant 12 semaines, en double aveugle, des doses de 50, 150 ou 300 mg de dexpramipexole par jour, ou un placebo. Dans la seconde étape de l’essai, survenant après une période de 4 semaines de lavage (wash-out) sous placebo réalisée en simple aveugle, les patients ont reçu, pendant 24 semaines, 50 mg ou 300 mg de dexpramipexole par jour, en double aveugle. Les auteurs ont basé leurs analyses sur une échelle d’évaluation fonctionnelle des patients atteints de SLA (ALS Functional Rating Scale-Revised – ALSFRS-R) et concluent que le dexpramipexole est sûr et bien toléré, et qu’il a un effet positif dose-dépendant chez les patients traités.

L’homéostasie des cellules B semble être une composante importante de la pathogenèse dans l’artérite de Takayasu (AT) ; des études montrent notamment la présence d’anticorps anti-endothéliaux et d’infiltrats de cellules B dans les vaisseaux enflammés de patients ayant une AT active. Dans cet article, Hoyer et coll. rapportent les résultats obtenus chez trois patients ayant une AT active et réfractaire à d’autres traitements. Ils montrent que l’utilisation de rituximab (anti-CD20), dans le but d’induire une déplétion des populations de cellules B, permet une rémission clinique chez ces patients.

Vignoli et coll. rapportent ici une étude, menée auprès de familles italiennes comportant une patiente âgée d’au moins 14 ans. Leurs résultats, fondés sur l’analyse de questionnaires renvoyés par 84 familles, montrent que les stéréotypies, le mauvais fonctionnement des mains et les difficultés alimentaires sont stables dans le temps, la communication non verbale et l’épilepsie tendent à s’améliorer, le sommeil, les troubles dysautonomiques et du comportement persistent chez l’adulte, et les problèmes musculosquelettiques s’aggravent. Les auteurs notent que leur étude, qui repose sur un questionnaire fréquemment rempli par les parents, peut comporter certaines limites et que des études longitudinales plus poussées seraient souhaitables.

Dans les neurones, l’allèle paternel du gène Ube3a est épigénétiquement éteint, le syndrome d’Angelman est donc causé par la mutation ou la délétion de l’allèle maternel du gène. Dans cet article, Huang et coll. rapportent un travail basé sur l’hypothèse que l’expression de l’allèle paternel pourrait restaurer l’activité d’UBE3A et ainsi traiter les patients. Grâce à un crible mené sur une culture primaire de neurones corticaux de souris, les auteurs ont identifié des inhibiteurs de topoisomérase capables de « réveiller » l’expression d’Ube3a. En travaillant sur un modèle murin dans lequel l’allèle maternel du gène Ube3a est muté, les auteurs ont montré qu’un de ces inhibiteurs, le topotécan, administré à une concentration nanomolaire, permet de restaurer l’activité d’UBE3A in vivo. Cette activité est toujours élevée dans une population de neurones de la moelle épinière plus de 12 semaines après l’arrêt de l’administration.

L’anomalie congénitale de la glycosylation de type 1a est causée par un défaut d’activité de l’enzyme PMM2 dont le substrat est le mannose-6-phosphate. L’étude de cette maladie dans un modèle murin est rendue délicate, l’inactivation complète de PMM2 étant létale à des stades très précoces de l’embryogenèse. Dans cette étude, Schneider et coll. montrent que la faible activité enzymatique de l’enzyme mutée peut être compensée par l’augmentation de la concentration de substrat : ainsi l’administration de mannose aux femelles, dès 1 semaine avant l’accouplement puis jusqu’au sevrage, permet de restaurer un développement embryonnaire viable chez des fœtus qui, sans traitement, meurent à environ 10 jours post-coitum. L’arrêt du traitement après le sevrage ne semble pas avoir de conséquence, les auteurs montrent ainsi l’importance d’une complémentation en mannose pendant l’embryogenèse précoce.

Yatsuga et Suomalainen présentent ici une étude portant sur le traitement au bézafibrate des souris « Deletor », une lignée porteuse d’une mutation dominante de l’hélicase Twinkle, qui provoque une déficience progressive de la chaîne respiratoire ainsi que l’apparition, à partir de l’âge de 12 mois, de fibres musculaires dépourvues de cytochrome C oxydase (COX). Au niveau moléculaire, ces souris sont un modèle pour l’ophtalmoplégie externe progressive autosomique dominante. Lorsqu’il est administré pendant 22 semaines après la survenue des premières manifestations, un régime à 0,5% de bézafibrate réduit significativement l’accumulation de fibres COX-négatives, même si la biogenèse mitochondriale n’est pas activée. Malgré un sévère déséquilibre du métabolisme lipidique observé chez les souris traitées, et comme le produit semble bien toléré par l’homme, les auteurs suggèrent que le bézafibrate pourrait être un bon candidat pour des essais chez des adultes souffrant de myopathies mitochondriales.

Nathwani et coll. rapportent ici les résultats d’un essai consistant en l’administration d’une seule dose de transgène codant le facteur IX (FIX, intégré à un vecteur de type AAV) chez six patients atteints d’une forme sévère d’hémophilie B (activité du FIX inférieure à 1% de la valeur normale). Trois doses ont été testées, sans traitement immunosuppresseur préalable. Une expression du FIX de 2 à 11% a été observée chez tous les patients, permettant à quatre d’entre eux d’arrêter totalement le traitement prophylactique par le FIX, tout en ne présentant plus d’hémorragies spontanées.

Dans cette étude, Louis et coll. ont construit des récepteurs d’antigène chimériques (CAR) dirigés contre GD2, un antigène spécifique du neuroblastome, et les ont fait exprimer dans des cellules T cytotoxiques et dans des cellules T activées. Après administration à 19 patients souffrant de neuroblastome à haut risque, les auteurs ont pu observer que les CAR exprimés étaient capables d’induire une rémission complète chez plusieurs patients et qu’ils pouvaient persister, même à faible niveau, au moins 192 ou 96 semaines, selon le type de cellule T les exprimant.

Blakeley et coll. publient une revue sur les essais cliniques et les traitements actuels de la neurofibromatose de type 2 (NF2). L’objectif est de synthétiser, par une méthode de conférence de consensus, les opinions des experts sur les traitements et de proposer des recommandations pour la recherche thérapeutique en cours.

Aux Etats-Unis, la FDA a approuvé Erwinaze (asparaginase Erwinia chrysanthemi) pour les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë et ayant développé une hypersensibilité aux chimiothérapies dérivées de E. coli (asparaginase et pegaspargase). Le médicament est fabriqué par EUSA Pharma Inc. La FDA a également approuvé récemment Jakafi, conçu pour les patients atteints de myélofibrose médullaire. Il est fabriqué par Incyte Corp. La FDA a aussi approuvé Ferriprox (deferiprone) d’ApoPharma Inc pour traiter la surcharge en fer due à des transfusions sanguines chez les patients atteints de thalassémie. Toutefois, l’organisation de consommateurs Public Citizen a lancé une campagne pour protester contre l’approbation du deferiprone, en avançant que les données de sécurité et d’efficacité faisaient défaut, que le fabricant n’avait pas réalisé d’étude supplémentaire comme l’avait demandé la FDA et que l’agence fédérale cédait à la pression exercée par ApoPharma.

Un commentaire de la revue Nature Reviews Drug Discovery souligne le potentiel d’un cadre de pharmacologie clinique comme réponse aux défis du développement des médicaments orphelins. Les auteurs évoquent la nécessité d’une collaboration anticipée entre tous les acteurs des maladies rares dans le processus de développement des médicaments et une communication transparente entre les développeurs de médicaments et les régulateurs.

L’European Respiratory Society a produit une série de livres trimestriels. Chaque texte couvre un domaine spécifique de la pneumologie et offre aux cliniciens un guide des symptômes, des diagnostics et des traitements complet et concis. La dernière monographie, « Les Maladies Orphelines Pulmonaires », offre une approche globale avec les critères de diagnostic, les méthodes de confirmation, et le diagnostic différentiel. On y trouve également un aperçu de l’histoire naturelle, des considérations relatives à la gestion et des références pertinentes.

Avec un nombre croissant de patients atteints de maladies rares recevant de nouveaux traitements chirurgicaux et pouvant ainsi vivre plus longtemps, les services d’urgence deviennent un lieu où l’on trouve de plus en plus de cas inhabituels. Ce livre se concentre sur les cas inhabituels et complexes qui ne sont pas traités dans les manuels classiques, aidant ainsi les services d’urgence à prendre en charge les patients atteints de maladies telles que les maladies cardiaques congénitales pédiatriques, la mucoviscidose, les déficiences intellectuelles, etc. Ce livre donne des indications sur l’évaluation et le diagnostic et traite des questions pratiques de gestion. Les différents chapitres sont écrits par des médecins urgentistes expérimentés, en collaboration avec des spécialistes.

Cet ouvrage présente les données physiologiques fondamentales permettant la compréhension des pathologies et des choix thérapeutiques. Pour aider le praticien dans son exercice, les aspects pratiques de la gynécologie prépubertaire sont développés. L’impact des pathologies chroniques, le diagnostic et la prise en charge des anomalies du développement sexuel, les anomalies de la mise en place de la puberté ou de la fonction de reproduction, l’abord médicochirurgical des pathologies tumorales et malformatives, l’accompagnement des adolescentes dans l’entrée dans la vie sexuelle sont traités, en tenant compte des connaissances les plus récentes, avec l’objectif de répondre aux questions des praticiens.