Khan et coll. rapportent le cas de deux familles consanguines présentant de multiples anomalies du développement de l’œil, à savoir une dysplasie vitréorétinienne sévère, une hypoplasie du nerf optique, une persistance de la vascularisation fœtale, une microphtalmie, une cataracte congénitale, une microcornée, une opacité cornéenne et un nystagmus. Des mutations homozygotes récessives du gène Atonal homolog 7 (ATOH7) ont été identifiées dans ces deux familles. ATOH7 est l’un des premiers facteurs de transcription intervenant dans la spécification de la cellule progénitrice de la rétine et il joue un rôle-clé dans le développement du nerf optique et de la cellule ganglionnaire. Cette étude éclaire la fonction de ce gène dans la formation des structures oculaires et plus spécialement dans le développement vasculaire rétinien et la régression de la vascularisation hyaloïde.

Techniques d’immunophénotypage et de génétique à l’appui, Ombrello et coll. ont examiné les membres de trois familles souffrant d’une urticaire au froid se déclarant précocement avec des manifestations atypiques car engendrées par une exposition au vent froid plutôt qu’à des substances froides. Le tableau clinique comprend également diverses anomalies immunitaires : un terrain atopique, des éruptions granulomateuses, une thyroïdite auto-immune, la présence d’anticorps antinucléaires, des infections sino-pulmonaires et un déficit immunitaire commun variable. Les analyses de sang ont révélé des niveaux réduits d’IgM et IgA, des taux faibles de cellules NK circulantes et une diminution des lymphocytes B CD19+ tandis que les niveaux d’IgE étaient généralement élevés. Des délétions ont été trouvées sur le gène PLGC2, délétions induisant un gain de fonction de la phospholipase Cγ2 responsable de ce phénotype auquel les auteurs ont donné le nom de PLAID (PLCγ2-associated antibody deficiency and immune dysregulation). Selon Ombrello et coll., cette mutation provoque à la fois une suractivité et une déficience du système immunitaire dues à une perturbation de la signalisation phospholipasique dans le lymphocyte B. Ce mécanisme est thermosensible.

Trois cas d’hyperplasie hypophysaire héréditaire rare, à savoir une mère et ses deux fils, ont été examinés par Gläsker et coll.. Ils présentaient un gigantisme très précoce et des niveaux anormalement élevés de GH, de prolactine et d'IGF-I sériques. Autant de résultats cohérents avec une hyperplasie mammo-somatotrope diffuse avec sécrétion de GH et de prolactine par les mêmes cellules. Aucun des patients ne manifestait de signes indiquant l’un des troubles connus pour provoquer une hyperplasie des cellules secrétant la GH. Les auteurs ont émis l’hypothèse que cette pathologie pourrait être due à un mauvais développement hypophysaire avec rétention et expansion de l’axe mammo-somatotrope. Une hypophysectomie totale a permis de restaurer des niveaux de GH, prolactine et IGF-I normaux ou légèrement en dessous de la normale ainsi qu’un mode de croissance plus habituel.

Compte tenu qu’aucun traitement n’a encore été approuvé pour soigner l’hypertension artérielle pulmonaire infantile, Barst et coll. ont testé chez des enfants le sildénafil, utilisé chez l’adulte. Ainsi, 235 enfants de 1 à 17 ans, d’un poids égal ou supérieur à 8 kg et n’ayant encore jamais été traités, ont reçu soit de faibles, moyennes ou fortes doses de sildénafil soit un placebo à raison de 3 prises quotidiennes durant 16 semaines. Par rapport aux résultats obtenus avec le placebo, une amélioration de la capacité d’effort, de la classe fonctionnelle et des paramètres hémodynamiques a été constatée avec les moyennes et fortes doses sans effets secondaires sévères. Des essais complémentaires sont nécessaires pour déterminer la dose optimale en fonction du poids et de l'âge.

Le dépistage néonatal des maladies lysosomales de surcharge devrait permettre ma mise en œuvre d’un traitement avant la survenue de dommages irréversibles. Mechtler et coll. ont testé la faisabilité d’un dépistage néonatal de 5 maladies lysosomales de surcharge traitables (maladies de Gaucher, de Pompe, de Fabry et de Niemann Pick types A et B). Ils ont analysé l’activité des enzymes impliquées dans ces pathologies à partir d’échantillons de sang séché prélevés sur 34 736 bébés nés en Autriche. Une étude génétique a ensuite été effectuée pour les cas suspects. Les auteurs ont décelé une incidence à la naissance plus élevée que prévu (1/2315 naissances parmi la population autrichienne). L'analyse des types de mutations révèle la prédominance de mutations faux-sens associées à l'apparition tardive des symptômes. Cette étude démontre donc la faisabilité d’un dépistage néonatal des maladies lysosomales avec toutefois l’inconvénient de détecter des formes modérées ou asymptomatiques.

Face au manque de méthodes moléculaires pour diagnostiquer les anomalies congénitales de la glycosylation, Jones et coll. ont validé une nouvelle méthode de séquençage identifiant les mutations causales avec précision. Ils en concluent que cette technique est plus efficace et plus rentable pour poser le diagnostic que l’approche gène candidat.

Kanter et coll. ont réalisé des analyses génétiques sur 5 jeunes enfants présentant une tachycardie ventriculaire > 200 battements/minute et un retard de conduction intraventriculaire en rythme sinusal sans autre anomalie (échographique, infectieuse ou métabolique). Ils ont décelé pour chaque cas des mutations des canaux sodique (SCN5A) ou calcique (CaCNB2b) de dépolarisation. Ils en concluent que des mutations perte de fonction affectant les canaux de dépolarisation cardiaque sont susceptibles d’engendrer une forme précoce de syndrome de Brugada qu’ils nomment syndrome de Brugada-like en raison des différences entre les formes infantiles et adultes de la maladie.

La transplantation de cellules souches embryonnaires humaines représente un espoir pour le traitement des dégénérescences maculaires. Après avoir obtenu la différenciation de plus de 99% de cellules souches embryonnaires humaines en cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien, Schwartz et coll. ont greffé celles-ci dans l’un des yeux de deux patientes, l’une souffrant de dystrophie maculaire de Stargardt et l’autre de la forme sèche de dégénérescence maculaire liée à l’âge. L'acuité visuelle de la première a été améliorée et il semble qu’il en soit de même pour la seconde patiente. Aucun signe d’hyperprolifération, de tumorigénicité, de formation ectopique de tissu ou de rejet apparent n’a été détecté durant les 4 mois qui ont suivi cette expérimentation.

Les cellules souches pluripotentes sont elles exactement équivalentes aux cellules souches embryonnaires et peut-on en attendre les mêmes résultats thérapeutiques étant donné les différences moléculaires qui les séparent ? Robinton et Daley font le point sur la pluripotence, les différences fonctionnelles entre cellules souches pluripotentes et cellules souches embryonnaires et leurs répercussions sur la recherche et la thérapeutique.

Le rétinoblastome, un cancer rare de l’œil de l’enfant, est provoqué par une mutation inactivant le gène RB1 impliqué dans la stabilité chromosomique et donc suspectée de favoriser des mutations "second hit" et/ou une dérégulation épigénétique de voies clés de la cancérisation. Afin d’éclaircir ces mécanismes sous-jacents, Zhang et coll. ont entrepris des études génomiques sur 4 rétinoblastomes qui ont révélé un génome plus stable que prévu. Des analyses épigénétiques ont au contraire démontré d’importants bouleversements, notamment l’induction de l’expression du proto-oncogène spleen tyrosine kinase (SYK) requise pour la survie de la cellule tumorale. Les auteurs en déduisent que cibler SYK peut constituer une nouvelle option thérapeutique contre le rétinoblastome.

L’ γ-sarcoglycanopathie ou dystrophie musculaire des ceintures de type 2C est provoquée par la transmission d’une mutation du gène γ-sarcoglycane codant pour une protéine transmembranaire s’associant à la dystrophine dans la fibre musculaire. Un essai de thérapie génique a été mené par Herson et coll. chez 9 patients au moyen d’un vecteur AAV de sérotype 1 exprimant le gène γ-sarcoglycane humain. Tous les patients sont devenus séropositifs au vecteur AAV1. L’expression du gène γ-sarcoglycane et son transcrit ont été détectés chez tous les receveurs de la plus haute dose. Aucun effet secondaire sévère n’a été observé. Cet essai de phase 1 démontre les promesses du vecteur adénoviral dans la stratégie de remplacement du gène γ-sarcoglycane.

La rétinite pigmentaire liée à l’X résulte de mutations du gène RPGR (retinitis pigmentosa GTPase regulator). Beltran et coll. ont injecté chez deux modèles canins de rétinite pigmentaire liée à l’X un vecteur AAV contenant le gène humain RPGR sous le contrôle des promoteurs IRBP ou GRK1 humains. L’examen des zones traitées a démontré une préservation de la structure et de la fonction des photorécepteurs avec un retour à la normale de la localisation de l’opsine et de la dynamique des dendrites des cellules bipolaires. Les résultats de cette thérapie de transfert de gène chez un gros animal sont encourageants pour son application à l'Homme.

L’ARN interférence s’impose aujourd’hui comme une méthode performante pour éteindre l’expression de gènes impliqués dans les maladies à transmission dominante. Jiang et coll. ont testé cette technique dans deux lignées de souris transgéniques exprimant la protéine bovine anormale GCAP1(Y99C) codée par la forme mutée du gène GUCA1A responsable de la forme dominante de la rétinite pigmentaire. L’injection subrétinienne d’un vecteur AVV2/8 transportant le shARN ciblant le transcrit bovin mutant Guca1a a retardé l’apparition de la maladie et amélioré la survie des photorécepteurs ainsi que la fonction visuelle. Chez l’homme, la mutation induisant la forme dominante de la rétinite pigmentaire consistant en la substitution d’une seule base, une stratégie shARN allèle spécifique est exclue. L’on peut cependant miser sur une compensation de la sous-expression de GCAP1 par l’activité d’autres GCAP.

Les thérapies classiques contre l’amylose primitive consistent à éliminer les cellules plasmatiques produisant les dépôts nuisibles de chaînes légères d’immunoglobulines anormalement pliées responsables de cette maladie. Face à la toxicité de ces traitements, Hovey et coll. ont conçu des siARN (small interfering RNAs) dirigés contre l’ARN messager soit du domaine variable soit du domaine constant de la chaîne légère de l’immunoglobuline amilogène, ceci afin de ne pas limiter la spécificité du siARN à un seul patient tout en préservant les compétences immunitaires. Une inhibition de la synthèse des chaînes légères a été observée in vitro, de même qu’une baisse des niveaux circulants et de la production locale de chaînes légères dans des modèles murins d’amylose primitive. Selon les auteurs, la méthode siARN garantit, entre autres avantages, une haute spécificité et une faible toxicité.

Le déficit en facteur VIII (FVIII) est responsable de l’hémophilie A, forme la plus fréquente de cette maladie. Son principal traitement est une thérapie de substitution à base de perfusions ou d’injections intraveineuses de concentrés de FVIII. Une méthode qui génère cependant souvent une complication importante, la sécrétion d’anticorps circulants dirigés contre le FVIII qui peut néanmoins être évitée en recourant à des agents de contournement du FVIII. C’est dans cette optique que Milanov et coll. ont introduit dans des souris FVIII-KO des variants de FIX destinés à remplir le rôle de FVIII activé dans la cascade de coagulation. Ils mentionnent une réduction de la perte de sang et la restauration de la formation du caillot à la suite d’une blessure. Cette méthode s’est également révélée fructueuse chez des souris exprimant des anticorps anti-FVIII. De plus, les auteurs estiment qu’en recourant à un agent zymogène hautement spécifique de FVIII ce procédé présente un faible risque de thrombose.

Les tumeurs du sac endolymphatique susceptibles d’apparaître chez les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau peuvent engendrer des dommages audio-vestibulaires. A partir d’une étude prospective nationale et de tous les cas de la littérature évoquant cette complication, Poulsen et coll. ont recensé des résultats audiométriques anormaux chez plus de 90% des patients porteurs de tumeurs du sac endolymphatique radiologiquement diagnostiquées. Ils considèrent donc que cette anomalie doit être la première recherchée, au moyen d’une audiométrie annuelle, afin d’orienter le dépistage et le diagnostic des tumeurs du sac endolymphatique.