Riassunto
La malattia di Niemann-Pick di tipo C (assolutamente diversa dai tipi A e B) è una lipidosi lisosomiale complessa con epato-splenomegalia e disturbi neurologici progressivi, a trasmissione autosomica recessiva, con frequenza, in Francia, dell'ordine di 1/130.000 nati. Esiste una notevole differenza tra le varie forme cliniche. Il periodo neonatale è caratterizzato, nel 40% dei casi, da epato-splenomegalia, con ittero colostatico prolungato, generalmente a regressione spontanea, ma che evolve talvolta in insufficienza epatica rapidamente fatale. Inoltre, una epato-splenomegalia, di solito di lieve entità, può manifestarsi e rimanere un sintomo isolato per un periodo variabile di tempo, ma è assente nel 10-15% dei casi. I sintomi neurologici caratteristici sono l'atassia cerebellare, la disartria, la cataplessia, l'oftalmoplegia verticale sopranucleare, la patologia convulsiva, e, spesso, la demenza progressiva a partire dai 3-15 anni di età (forme infantili tardive e giovanili, 60-70% dei casi) o successivamente (forma adulta, 10% dei casi con disturbi psichiatrici più frequenti). Nella forma infantile grave (20% dei casi), il disturbo neurologico si manifesta entro il secondo anno di vita con ritardo dello sviluppo motorio associato ad ipotonia, seguita da disturbo piramidale. Sono stati descritti due gruppi di complementazione genetica. Il gene NPC1 (cromosoma 18q11, 57Kb, 25 esoni) è mutato nel 95% delle famiglie; il gene NPC2 (cromosoma 14q24.3, 13.5 Kb, 5 esoni), identico al gene HE1, è coinvolto solo in alcune famiglie (ne sono note 10). Le proteine NPC1 e NPC2 sembrano interagire a livello del sistema endolisosomiale per facilitare il trasporto intracellulare del colesterolo e di altre molecole. Qualunque sia il gene mutato, la lesione cellulare caratteristica consiste in un'anomalia del trasporto intracellulare del colesterolo esogeno (LDL), con accumulo lisosomiale di colesterolo non esterificato e ritardo dell'innesco delle reazioni di omeostasi del colesterolo. La diagnosi si effettua mettendo in evidenza queste anomalie nelle cellule in coltura. L'alterazione biochimica può avere gravità variabile (fenotipi "classico'' e "variante'') e non è strettamente correlata con quella clinica. Sono state identificate più di 100 mutazioni del gene NPC1; le più frequenti sono I1061T (15% degli alleli), P1007A (fenotipo "variante''), G992W (ex "tipo D''). La diagnosi prenatale si effettua con indagini di biologia cellulare e, se possibile, di biologia molecolare. Sono stati descritti modelli animali mutanti naturali di NPC 1 (topi e gatti). Non è ancora stata chiarita la funzione esatta delle proteine NPC1 e NPC2. *Autore: Dott. M.T. Vanier (Aprile 2002)*.
