Résumé
CADASIL est l'acronyme de Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (terme retenu en 1993 lors d'un Workshop International). Il s'agit d'une maladie génétique, de transmission autosomique dominante. Sa prévalence n'est pas encore établie, mais il semblerait qu'elle soit sous diagnostiquée. Elle associe des accidents vasculaires cérébraux, essentiellement de type ischémique (lacunes), des migraines, avec ou sans aura. Le début des symptômes se situe vers 40 ans. L'évolution est marquée par une récidive des symptômes vasculaires, une possibilité d'atteinte cognitive, et une atteinte psychiatrique (syndrome dépressif, parfois accès maniaques, ou mélancoliques). Le diagnostic, suspecté sur les données cliniques, est confirmé par l'IRM, avec mise en évidence d'une leucoaraiose et d'infarctus de type lacunaire. Certains aspects neuroradiologiques sont très évocateurs de la maladie, notamment la mise en évidence d'hypersignaux de la pointe des lobes temporaux sur les séquences pondérées T2. Le gène responsable, (Notch 3), localisé en 1993 sur le bras court du chromosome 19, a été identifié en 1996. Il s'agit d'une affection homogène sur le plan génétique, toutes les familles atteintes de CADASIL étant liées à Notch 3. Ce gène comprend 33 exons. Les mutations pathogènes sont de type ponctuel, et sont localisées dans certains exons (clustérisation des mutations). La protéine pour laquelle code Notch 3 est une protéine membranaire, riche en domaines EGF (Epidermal Growth Factor), et exprimée au niveau des cellules musculaires lisses, attenantes aux vaisseaux de petit calibre, cérébraux et extracérébraux. Les mutations pathogènes entraînent une modification du nombre de cystéines, avec ajout ou suppression d'une cystéine. Ces mutations entraînent une accumulation de cette protéine au niveau membranaire (diminution de la clairance). La protéine Notch 3 est révélée par anticorps au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux de petit calibre (artérioles). L'étude en microscopique électronique a montré une fragmentation des cellules musculaires lisses, la présence de dépôts osmiophiles situés le long de la membrane basale (GOM), dont la signification n'est pas connue. Ces GOMs ne sont pas révélés par les anticorps anti-Notch 3. Le diagnostic fortement suspecté sur les données cliniques et neuroradiologiques est confirmé par la recherche de mutations du gène Notch 3. Actuellement, la recherche de mutation pathogène dans 12 exons permet d'assurer le diagnostic dans 90% des cas. En cas de négativité de recherche de mutation, le gène peut être séquencé dans sa totalité. La biopsie de peau reste toujours un examen de référence avec révélation par anticorps anti-Notch 3 de la protéine sur les cellules musculaires lisses des artérioles sous cutanée (biopsie de peau en formaline). L'étude en microscopie électronique (biopsie de peau en Carson), est réservée à la recherche clinique. Aucun traitement n'est à ce jour connu dans cette maladie. *Auteur : Pr P. Labauge (septembre 2004)*.
