Résumé
L'hypercholestérolémie familiale (HCF) est une dyslipidémie héréditaire caractérisée par une élévation permanente et isolée des LDL circulantes. Sa prévalence est estimée à 1/500 dans la forme hétérozygote à transmission dominante, mais des formes plus rares existent. L'HCF a souvent une transmission codominante avec 2 formes cliniques. La forme hétérozygote est souvent silencieuse mais identifiée, quel que soit l'âge, par un bilan lipidique complet (jeûne >12h) et des « scores diagnostiques » basés sur l'histoire familiale (3 générations ou plus) ou personnelle de coronaropathie, de dépôts extravasculaires et d'hypercholestérolémie élevée, isolée et peu sensible au régime. La forme homozygote, très rare (1/1 million) et sévère, est caractérisée par la présence, chez un enfant de moins de 2 ans, de dépôts extravasculaires de cholestérol (xanthomes cutanés, tendineux), de taux de LDL >3,30 g/L et d'une artériopathie manifeste avant 10 ans (sténose aortique, coronaropathie). L'hypercholestérolémie à hérédité récessive (<20 cas mondiaux) se traduit par des xanthomes et/ou une athérosclérose, chez des enfants sévèrement hypercholestérolémiques, nés de parents normolipidémiques. L'HCF résulte d'un défaut génétique d'endocytose des LDL : pour les formes dominantes: gènes LDLR (2/3 à 3/4 des HCF dominantes), APOB, ligand du LDLR, PCSK9, modulateur d'endocytose hépatique ; pour les formes récessives: LDL RAP1 et ABCG5/ABCG8. Le diagnostic différentiel inclut l'hyperlipidémie familiale combinée (TG>2g/L, chez plusieurs apparentés) et les hyperlipidémies polygéniques « communes » (hyperlipidémie LDL modérée fluctuante, normalisée par régime seul, pas d'histoire familiale d'HCF sur 3 générations). Les scores diagnostiques distinguent cliniquement les adultes ou les enfants hétérozygotes des formes « communes » ou combinées. Le diagnostic de certitude est posé par génétique moléculaire. Le diagnostic individuel de l'HCF constitue la première étape d'exploration et de prise en charge d'une famille à haut risque de maladie cardiovasculaire. Il doit être le plus précoce possible, à la phase silencieuse et réversible de la maladie artérielle. Le diagnostic prénatal peut être proposé aux familles présentant au moins 1 cas d'HCF homozygote, les mutations causales parentales étant identifiées. L'HCF sévère est prise en charge par les centres spécialisés dans les maladies héréditaires du métabolisme. L'HCF hétérozygote relève d'un régime hypolipémiant et d'un traitement visant à réduire le cholestérol LDL de -50% (statine +/- inhibiteur de l'absorption du cholestérol/ résine). Le pronostic est directement fonction de l'âge du patient, de son taux de cholestérol LDL et de son exposition artérielle permanente à un excès fixe de LDL depuis la naissance. Sans traitement, le risque de mort subite avant 40 ans est multiplié par 50, comme première manifestation d'une athérosclérose évolutive et proximale des troncs coronaires. Le pronostic est excellent si le traitement est adapté et précoce. *Auteur : Dr P. Benlian (Juillet 2008)*.
