Résumé
La lymphohistiocytose familiale (LHF) est caractérisée par l'apparition d'un syndrome d'activation macrophagique, appelé aussi lymphohistiocytaire qui survient en général après un intervalle libre suivant la naissance de quelques mois ou plus rarement quelques années. C'est une maladie héréditaire touchant environ 1 enfant sur 50 000 naissances. Ce syndrome est le plus souvent induit par une infection virale. Les premiers signes sont dans la majorité des cas, une fièvre inexpliquée d'intensité croissante, une irritabilité, un enfant globalement douloureux, des oedèmes et une hépatosplénomégalie. Sur le plan biologique, une aplasie médullaire s'installe associée à une cytolyse hépatique, une hypertriglycéridémie, une fibrinopénie, une hémodilution, parfois un syndrome meningé, et un envahissement des viscères et des organes lymphoïdes par des lymphocytes et des macrophages activés ayant phagocyté des hématies. Sur le plan immunologique, un défaut de l'activité cytotoxique des cellules NK est également retrouvé pendant cette période. L'activation lymphocytaire surtout de type CD8+, est mise en évidence par l'expression à la surface de ces cellules, de molécules telles que HLA de classe II, Fas, par la libération dans le sérum de CD8s et de CD25s et par la sécrétion importante d'IFN gamma. Les macrophages activés sécrètent une quantité importante d'IL1 et de TNF alpha. Cette hypercytokinémie semble responsable de la plupart des signes cliniques et biologiques observés. La transmission se fait selon le mode autosomique récessif. Des études récentes révèlent une hétérogénéité génétique de la LHF, avec l'existence d'au moins trois gènes responsables, l'un localisé en 10q21-22, un deuxième en 9q21-22, le ou les autre(s) gène(s) n'étant pas encore génétiquement localisé(s). Il n'existe pas à l'heure actuelle de critères phénotypiques différentiels entre ces groupes génétiques. Le gène responsable de la LHF localisé en 10q21-22 a été identifié. Il s'agit du gène codant pour la perforine. La perforine est une protéine exprimée spécifiquement dans les cellules cytotoxiques T et NK. Elle participe aux mécanismes responsables de la cytotoxicité dépendante de l'exocytose des granules cytotoxiques. Sa responsabilité dans la LHF démontre son rôle déterminant dans la régulation de la réponse immune. Les anomalies de ce gène sont très variées et toutes différentes d'une famille à l'autre. L'identification de ce gène permet dans les familles de LHF appartenant à ce groupe génétique (environ 1/3 des cas), d'effectuer un diagnostic anténatal précoce lorsque la mutation est identifiée. Récemment, le gène responsable de 33% des cas a aussi été identifé. Ce gène MUNC13-4 code pour une protéine impliquée dans le phénomène d'exocytose des granules cytotoxiques. Dans ces cas, un diagnostic prénatal devient également possible. Un syndrome d'activation macrophagique est également observé avec les mêmes caractéristiques au cours de la maladie de Chediak-Higashi, de la maladie de Griscelli (ces 2 pathologies associant également un albinisme partiel) ou du syndrome de Purtilo. Il ne diffère pas non plus des formes dites acquises observées en association à une infection, souvent virale, une maladie autoimmune, une forme sévère d'histiocytose ou rarement au décours d'une chimiothérapie chez un malade atteint d'une maladie maligne. Le diagnostic différentiel se fait sur le caractère isolé du syndrome d'activation macrophagique dans le cas de la LHF, sa récurrence et souvent sa précocité. Dans les formes non liées au chromosome 10, il reste un diagnostic par exclusion. Seule la greffe de moelle osseuse permet de guérir cette pathologie. Elle est précédée de la mise en rémission de l'activation macrophagique par un traitement associant une corticothérapie et du sérum anti-lymphocytaire. Des injections intrathécales de méthotrexate servent à prévenir ou à guérir les atteintes neuroméningées. *Auteur : Dr G. de Saint-Basile (mai 2005)*.
