Zusammenfassung
Die Typ 1-Lissenzephalie mit Mutationen im Doublecortin (DCX)-Gen ist eine X-chromosomal-semidominante Erkrankung mit im männlichen Geschlecht schwerer ausgeprägter geistiger Behinderung und Krampfneigung. Die Prävalenz ist nicht bekannt. Knaben mit Lissenzephalie haben eine abnorm dicke Hirnrinde mit wenigen Gyri (Pachygyrie) oder fehlenden Gyrie (Agyrie). Klinische Symptome sind Schluckstörungen, Fütterprobleme, abnormer Muskeltonus, Krampfanfälle und schwere bis schwerste geistige Behinderung. Weibliche Patienten haben eine weniger schwere Hirnfehlbildung. Sie wird als 'Doppel-Kortex' oder subkortikale laminare Heterotopie (SCLH) bezeichnet und verursacht klinische Zeichen, die von leichter Epilepsie (Beginn in Kindheit oder Adoleszenz mit Schulproblemen) bis zu therapierefraktären Krampfanfällen und schwerer geistiger Behinderung reichen. Die subkortikale laminare Heterotopie und die Lissenzephalie werden mit Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) diagnostiziert. Es scheint eine Korrelation zwischen dem Grad der Pachygyrie, der Erweiterung der Ventrikel und der Dicke der laminaren Heterotypie einerseits und frühem Beginn der Attacken und dem Schweregrad der geistigen Behinderung andererseits zu bestehen. Ursache sind Mutationen im Doublecortin (DCX)-Gen in der Chromosomenregion Xq22.3-q23. Die Mutationen führen während der Embryonalentwicklung zu spezifisch gestörter Wanderung von Neuronen. Im männl. Geschlecht sind alle Neurone betroffen (Lissenzephalie), bei heterozygoten weibl. Patienten nur ein Teil der Neurone (X-Inaktivierung). Deshalb entsteht im weibl. Geschlecht nur die weniger schwere SCLH-Fehlbildung. Mutationen im DCX-Gen werden bei 50% der Fälle mit Agyrie, bei 33% der Fälle mit frontaler Pachygyrie und bei 75% der Fälle mit SCLH gefunden. Es gibt keine Korrelation zwischen der Art der Mutationen und der Schwere der Krankheit. Die SCLH muss von der periventrikulären nodulären Heterotopie unterschieden werden, die ebenfalls bei Mädchengesehen wird und durch Mutationen im ebenfalls X-chromosomalen Filamin A-Gen verursacht ist. Bei späterem Beginn ist das klinische Bild weniger schwer, und junge Erwachsene haben nur eine leichte Epilepsie. Zur Guppe der Typ 1-Lissenzephalien gehören auch das Miller-Dieker-Syndrom und die isolierten Lissenzephalien, beide mit Mutationen (Deletionen und Punktmutationen) im LIS1-Gen (Chromosomenregion 17p13.3). Im Gegensatz zur Lissenzephalie mit DCX-Mutationen sind diese Formen niemals familiär. Die molekulargenetische Diagnose der SCLH und Lissenzephalie ist wichtig für die genetische Beratung und eine mögliche vorgeburtliche Diagnostik zu einem Zeitpunkt der Schwangerschaft, an dem auch das normale Gehirn noch nicht gyriert ist (vor der 13. SSW). Wenn die Mutter Trägerin der Mutation ist, haben ihre Kinder ein Risiko von 50%, die Mutation zu erben. Aber selbst wenn im Blut der Mutter die ursächliche Mutation des Kindes nicht wiedergefunden wurde, besteht ein Wiederholungsrisiko für weitere Schwangerschaften, da in 5-10% der Fälle ein mütterliches Keimzellmosaik besteht. In den meisten Fällen können die Anfälle durch antikonvulsive Therapie beherrscht werden, einige Patienten werden jedoch unter keinem Medikament ganz anfallsfrei. Eine Magensonde oder eine Gastrostomie sichern bei Schluckstörungen oder Fütterproblemen (Mangelernährung, Lungenstörung durch Regurgitationen) eine ausreichende Nahrungszufuhr. Orthopädischen Problemen (Hüftluxation, fortschreitende Skoliose) kann durch Lagerung und chirurgisches Korsett vorgebeugt werden, sodass chirurgische Eingriffe erst später oder gar nicht erfolgen müssen. Der Grad der Enzephalopathie bestimmt die Prognose. Die Lissenzephalie ist eine schwerwiegende, potentiell mit einer Vielzahl von Behinderungen verbundene Erkrankung. Variabler ist die Prognose der SCLH. Die wird durch den Schweregrad der Lernbehinderung und des Anfallsleidens bestimmt.
Gutachter
Aktualisiert am: Januar 2007
