Résumé

L'acide valproïque est un antiépileptique commercialisé en France depuis 1967. La première indication de son effet tératogène pour l'espèce humaine vient d'une étude épidémiologique de 1982 qui a montré que les enfants de femmes traitées au premier trimestre de leur grossesse avaient un risque de spina bifida multiplié par 30. Des études ultérieures ont confirmé le risque. Depuis, d'autres effets tératogènes spécifiques de l'acide valproïque ont été suggérés, et maintenant confirmés : hypospadias, malformations du rayon préaxial des membres (pouce et hallux), et craniosténoses à type de trigonocéphalie. L'augmentation du risque de cardiopathie est également suggérée, mais la distinction est difficile d'avec le risque lié à l'épilepsie. On a décrit un syndrome dysmorphique sous le nom de 'fetal valproic syndrome'; qui présente des points communs avec l'embryopathie aux hydantoïnes. La dysmorphie faciale inclut principalement une hypoplasie du massif facial moyen, mais aussi un front haut, un épicanthus avec hypertélorisme, une ensellure nasale marquée, des narines antéversées, un philtrum large et plat, une lèvre supérieure fine avec effacement de l'arc de Cupidon, des oreilles mal ourlées et des cheveux bas implantés. Le retard de croissance, discuté, est en tous cas modéré. De petites séries d'autres malformations majeures ont été rapportées (omphalocèle, laparoschisis, hernie diaphragmatique, hypoplasie pulmonaire, dysplasie septo-optique), sans que l'association spécifique avec l'acide valproïque soit démontrée : l'épilepsie maternelle induit une multiplication par 5 du risque global de malformation. Quelques rares cas de nécrose cellulaire hépatique néonatale, dont certains mortels, ont été décrits chez des enfants de mère traitée. Il est enfin important de considérer le risque de troubles cognitifs qui est de plus en plus étayé depuis 2000 : une première étude clinique portant sur 46 enfants suivis pour syndrome des antiépileptiques, nés de mère sous acide valproïque, indique que 37 de ces enfants ont des troubles du comportement : déficit d'attention et hyperactivité pour les uns, signes d'autisme pour les autres. D'autres séries de cas ont suivi, et à ce jour 14 cas d'autisme vrai sont décrits, et 28 de troubles du langage et/ou du comportement. Il semble aussi exister une corrélation entre les taux sériques d'acide valproïque à la naissance et le degré d'hyperexcitabilité néonatale et de dysfonctionnement neurologique à l'âge de 6 ans. La tératogénicité prouvée de l'acide valproïque, la plausibilité biologique d'une relation avec l'autisme et les autres risques décrits posent la question d'une contre-indication chez les femmes désirant une grossesse, étant entendu que les nouvelles classes d'anti-épileptiques semblent prometteuses en termes d'efficacité et de tolérance.

Editeur(s) expert(s)

• Dr Elisabeth ROBERT-GNANSIA