Résumé

La maladie de Fabry est un trouble lié à l'X, multisystémique, progressif et héréditaire du métabolisme des glycosphingolipides du à un déficit en alpha galactosidase A (alpha-gal A) lysosomale qui touche généralement les hommes hémizygotes. La maladie se caractérise par des symptômes neurologiques (douleurs), dermatologiques (angiokératomes), rénaux (protéinurie et insuffisance rénale), cardiovasculaire (cardiomyopathie et arythmie), cochléo-vestibulaires et cérébro-vasculaires (accidents vasculaires cérébraux, AVC). La maladie de Fabry est pan-ethnique avec une incidence annuelle estimée à 1/100 000. Sa prévalence est estimée entre 1 et 5 pour 100 000 individus mais sa vraie prévalence pourrait être sous-estimée. Les symptômes cliniques (des douleurs aiguës et chroniques, à type de brûlures, et des paresthésies, à type de picotements, des extrémités) apparaissent en règle générale chez l'enfant, typiquement de quatre et dix ans. Les signes fréquents sont des diarrhées, des nausées, des vomissements, une hypohydrose, des lésions cutanées et cornéennes. Par la suite, des manifestations cardiaques (cardiomyopathie hypertrophique, troubles du rythme et de la fréquence cardiaque) et des manifestations cérébro-vasculaires (AVC et accidents ischémiques transitoires), associées à une détérioration progressive de la fonction rénale, sont très fréquentes. Les femmes hétérozygotes sont souvent symptomatiques, avec une sévérité variable des symptômes. Certains patients peuvent avoir une forme atypique ou à début tardif à prédominance cardiaque ou rénale. La maladie de Fabry est due à des mutations du gène GLA (chromosome Xq22) et sa transmission est liée à l'X. Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence du déficit en alpha-gal A chez l'homme hémizygote. La mesure d'activité enzymatique chez l'hétérozygote n'est souvent pas concluante à cause de l'inactivation aléatoire du chromosome X, ce qui rend l'analyse moléculaire souvent nécessaire chez la femme. Les diagnostics différentiels chez l'enfant sont les autres causes de douleur : arthrite rhumatoïde (voir ce terme) et `douleurs de croissance'. Chez l'adulte, la sclérose en plaques (voir ce terme) est parfois discutée. Le diagnostic prénatal, possible par mesure d'activité enzymatique ou par analyse moléculaire sur des cellules trophoblastiques ou amniotiques, n'est, pour des raisons éthiques, envisagé que pour les foetus mâles. Un diagnostic préimplantatoire est possible. L'existence de variants atypiques et les nouvelles options thérapeutiques compliquent le conseil génétique. Un traitement spécifique de la maladie par enzymothérapie substitutive (ETS) par l'alpha-gal A recombinante humaine a été développé et des études d'efficacité et de tolérance à long terme sont en cours. Le traitement conventionnel comporte le soulagement de la douleur par des antalgiques, la néphroprotection par inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, le traitement anti-arythmique et, en cas d'insuffisance rénale terminale la dialyse et la greffe rénale. Avec l'âge et en l'absence de traitement, l'atteinte progressive des organes vitaux menace le pronostic vital par insuffisance rénale terminale et complications cardio- et cérébro-vasculaires dans les deux sexes, avec une diminution significative de la qualité de vie et une espérance de vie réduite de 20 chez l'homme et 10 ans chez la femme par rapport à la population générale. L'ETS pourrait permettre d'arrêter la progression de la maladie.

Editeur(s) expert(s)

• Pr Dominique GERMAIN