Résumé

Le retard de croissance par résistance au facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1 (IGF-1) est caractérisé par un retard variable de la croissance intra-utérine et postnatale, et par une élévation des taux sériques en IGF-1. Les autres signes fréquents sont un déficit intellectuel de degré variable, une microcéphalie, et une dysmorphie (racine et pointe du nez larges, philtrum lisse, lèvre supérieure mince et lèvre inférieure proéminente, doigts courts, clinodactylie, mamelons écartés et pectus excavatum). La prévalence est inconnue. La résistance à IGF-1 peut être due à différentes anomalies génétiques : un chromosome 15 en anneau, des délétions distales hétérozygotes 15q impliquant le gène IGF1R (15q26.3) ou des mutations du gène IGF1R. Le déficit intellectuel est sévère chez les patients présentant un chromosome 15 en anneau. Chez les patients présentant des délétions de 15q, le degré du déficit intellectuel dépend de la taille de la délétion et de la fonction des autres gènes délétés. Une insensibilité partielle à IGF-1, due à une haploinsuffisance en IGF1R, a été rapportée chez un patient présentant une petite délétion impliquant un allèle du gène IGF1R et présentant une petite taille pour son âge gestationnel, un retard persistant de la croissance, considérablement amélioré par une thérapie par STH, et une absence de déficit intellectuel. A ce jour, des mutations de IGF1R ont été identifiées chez six patients et étaient associées à un retard variable de la croissance et à des degrés variables du déficit intellectuel. Pour tous ces patients, sauf un, les mutations étaient hétérozygotes et transmises selon le mode autosomique dominant. Le diagnostic repose sur l'étude du caryotype qui permet de détecter un chromosome 15 en anneau, de petites délétions impliquant IGF1R et des mutations de IGF1R par recherche d'une variation de séquence ou par séquençage direct des 21 exons de IGF1R et deses jonctions intron-exon. Le déficit en IGF-1 dû à un IGF-1 bio-inactif est le principal diagnostic différentiel (voir ce terme). Le dosage d'IGF-1 peut être utile au diagnostic mais les taux circulants d'IGF-1 peuvent varier dans le temps chez un même patient et être diminués en cas de malnutrition. Un conseil génétique doit être proposé et les familles doivent être informées du risque de récurrence de 50 % pour la transmission dominante et de 25 % pour la transmission récessive. Le diagnostic prénatal semble difficile à établir (aucun diagnostic prénatal réalisé à ce jour) étant donné l'expressivité variable (même au sein d'une même famille) de certaines des mutations identifiées, en particulier en terme d'impact sur le développement intellectuel. La prise en charge comprend un apport nutritionnel et un soutien au développement. Bien qu'aucun cas de surdité n'ait encore été rapporté chez les patients atteints de résistance à IGF-1, une déficience auditive est présente chez certains patients atteints de déficience en IGF-1 (causée par des mutations du gène codant pour le ligand de IGF1R, IGF1). Ainsi, la déficience auditive doit être dépistée chez tous les patients résistants à IGF-1. Le traitement par STH recombinante permet une accélération de la croissance chez certains patients, mais n'est pas efficace pour tous. Le pronostic diffère en fonction de l'anomalie moléculaire responsable de la maladie. Auteurs :

Editeur(s) expert(s)

• Pr Yves LE BOUC
• Dr Irène NETCHINE