Adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD)
Auteur : Professeur Patrick AUBOURG
Editeur : Professeur Jean-Marie Saudubray
Date de création : Janvier 1997
Dernière mise à jour : Janvier 2001
Nom des maladies exclues
Les maladies suivantes seront exclues :
- adrénoleucodystrophies néonatales (groupe hétérogènes
de maladies péroxysomiales à révélation néonatale
et de transmission autosomique récessive)
- maladie de Schilder.
Définition
L'Adrénoleucodystophie liée à l'X (ALD) se caractérise
par une démyélinisation progressive du système nerveux
central (cerveau et/ou moelle épinière) et une insuffisance
surrénale périphérique (maladie d'Addison).
Critères diagnostiques
Le diagnostic est affirmé par la démonstration d'une augmentation
des acides gras à très longue chaîne (augmentation
de l'acide cérotique saturé, C26:0 et du rapport C26:0/C22:0)
dans le plasma ou les fibroblastes.
Diagnostic différentiel
Il convient de distinguer :
- les autres leucodystrophies (essentiellement la leucodystrophie métachromatique);
- les autres causes de maladie d'Addison (acquises ou génétiques);
- les autres causes de paraplégie progressive familiale;
- la sclérose en plaques (SEP).
Incidence
Elle est estimée entre 1/15 000 et 1/20 000 garçons.
Description clinique
L'ALD se caractérise par une grande variabilité phénotypique, les différentes formes cliniques étant souvent observées dans une même famille.
Les formes cérébrales de l'enfant (45 %
des cas) atteignent des garçons jusque là bien portant entre
5 et 12 ans. Les lésions de démyélinisation (occipitales
ou frontales) progressent d'abord lentement pendant 1 à 3 ans et
se traduisent par des déficits cognitifs modérés (fonctions
visuo-spatiales, exécutives, mémoire immédiate). Une
aggravation survient dans une deuxième temps avec atteinte neurologique
(diminution de l'acuité visuelle, surdité centrale, ataxie
cérébelleuse,
hémiplégie, convulsions) et démence conduisant
à un état végétatif ou la mort en 2 à
5 ans. La maladie évolue d'autant plus vite qu'elle débute
tôt et que les lésions de démyélinisation touchent
les lobes occipitaux.
Les formes de l'adulte appelées adrénomyéloneuropathies (AMN, 45 % des cas) sont caractérisées par l'apparition entre 20 et 45 ans d'une paraparésie spastique, de troubles de l'équilibre (atteinte cordonale), de troubles urinaires et des fonctions sexuelles. L'IRM cérébrale est normale. Les examens électrophysiologiques mettent en évidence chez 80 % des patients une neuropathie périphérique sensitivo-motrice. La normalité des potentiels évoqués visuels permet d'écarter le diagnostic de sclérose en plaques (SEP). L'AMN évolue rapidement (sur 1 à 3 ans dans 35 % des cas) ou lentement (10 à 15 ans dans 65 % des cas) vers une paraplégie sévère. Un tiers des patients développement dans un second temps une atteinte cérébrale démyélinisante identique à celle de l'enfant.
Une insuffisance surrénale (IS) périphérique
(mélanodermie, douleurs abdominales, perte de sel, hypoglycémie,
collapsus) peut être la première manifestation d'une ALD.
Jamais observée avant l'âge de 3 ans et rarement après
l'âge de 40 ans, l'IS peut rester la seule manifestation de l'ALD
(8 % des cas) ou se compliquer dans un second temps d'une atteinte cérébrale
ou de la moelle épinière. 80 % des enfants ont une atteinte
cérébrale et 65 % des adultes atteints
d'AMN ont une IS.
Les femmes conductrices ont dans 65% des cas, après
l'âge de 40 ans des symptômes cliniques qui ressemblent à
l'AMN. Dans 40 % des cas, ces symptômes sont aussi sévères
que chez les hommes. Une atteinte cérébrale est très
rare et les femmes conductrices d'ALD ne manifestent aucun symptôme
d'IS.
Traitement
La greffe allogénique de moelle osseuse permet de stabiliser voire même de corriger les lésions de démyélinisation des formes cérébrales de l'enfant lorsqu'elle est effectuée à un stade précoce de la maladie. C'est, dans l'ALD, la seule forme de traitement qui a fait la preuve de son efficacité chez plus de 100 patients avec un recul de 6 à 11 ans. Elle nécessite cependant un donneur non atteint HLA identique et reste associée à une mortalité et une morbidité importantes surtout quand le donneur n'est pas apparenté.
Un régime pauvre en acides gras à très longue chaîne (AGTLC) et enrichi en acides oléique et érucique (huile de Lorenzo) reste inefficace que ce soit dans les formes cérébrales de l'enfant, dans les AMN de l'adulte ou à titre préventif. L'huile de Lorenzo permet de normaliser les taux plasmatiques d'AGTLC mais n'a aucun effet sur les concentrations intra-cérébrales d'AGTLC.
Les statines (lovastatine, simvastatine, etc) permettent aussi d'abaisser les concentrations plasmatiques d'AGTLC mais n'ont aucun effet sur les concentrations intra-cérébrales. Il est donc peu probable que les statines aient un effet clinique.
Les autres formes de traitement à visée immunosuppressive (endoxan, cyclosporine, bêta-interferon, immunoglobulines, mitoxantrone) sont inefficaces dans les formes cérébrales de l'enfant ou de l'adulte.
Un essai thérapeutique avec le riluzole contre
placabo est actuellement en cours d'évaluation chez les patients
(hommes ou femmes) atteints d'AMN agés de moins de 60 ans.
Etiologie
L'ALD se caractérise sur le plan biochimique par une accumulation
d'AGTLC ( le taux est multiplié par un facteur de 3 à 5)
due à un déficit de leur bêta-oxydation dans le péroxysome.
Le gène de l'ALD, localisé en Xq28 code pour un hémi-transporteur
de 75 kDa (appelé ALDP) localisé dans la membrane du péroxysome
et appartenant à la famille des transporteurs ABC (comme c'est le
cas des CFTR, MDR et SUR). L'ALDP s'homodimérise, il peut aussi
s'hétérodimériser avec 2 hémi-transporteurs
de la même famille (ALDR et PMP70). Il est possible mais non démontré
que l'ALDP importe les AGTLC dans les péroxysomes où ils
sont dégradés. L'ALDP pourrait également participer
à l'import d'autres substrats et ainsi avoir d'autres fonctions.
Il est généralement admis que l'accumulation des AGTLC
pourrait avoir un effet toxique sur la surrénale (cortex) et sur
les membranes myéliniques (déstabilisation conduisant à
une démyélinisation). Il n'y a cependant aucune preuve directe
de cette toxicité. Des éléments récents suggèrent
que l'accumulation d'AGTLC pourrait être un phénomène
secondaire et sans grande importance physiopathogénique.
La souris ALD accumule les AGTLC comme les patients ALD mais ne développe
pas d'atteinte cébrale. Certaines souris ALD développent
après l'age de 2 ans une atteinte de la moelle épinière
et du nerf périphérique peu sévère qui ressemble
à l'AMN.
Il a été suggéré que les gènes ALDR
et PMP70 pourraient avoir un effet redondant avec le gène ALD: le
rôle de ces gènes dans l'expression phénotypique de
la maladie est à l'étude. Une manipulation pharmacogénétique
de l'expression de ces gènes chez les patients ALD est en cours
d'exploration.
Méthodes de diagnostic biologique
Chez les homozygotes, le diagnostic repose sur la mise en évidence
d'une augmentation des acides gras à très longue chaîne
(AGTLC) dans le plasma (1 ml non hémolysé à température
ambiante) ou dans les fibroblastes. Ce même test permet de dépister
95 % des femmes conductrices.
L'étude de la protéine ALDP dans les lymphocytes/monocytes
permet d'identifier avec fiabilité (100 %) et rapidité (3
heures) les femmes conductrices dans des familles atteintes d'ALD. Dans
ce cas, la mutation du gène conduit à une absence d'ALDP
(80 % des cas). Presque chaque famille ALD a une mutation "privée"
du gène ALD (composé de 21 kb, 10 exons, 2750 bp de séquence
codante). La recherche de mutation du gène ALD est donc loin d'être
routinière.
Conseil génétique
Moins de 8 % des cas indexés d'ALD sont dus à des mutations
nouvelles. Il est donc important d'étendre l'enquête génétique
pour dépister les femmes qui risquent d'être conductrices
et les enfants, adolescents ou adultes atteints. Cette enquête se
justifie par le fait qu'elle permet de dépister des patients ALD
ayant une IS latente (une IS aiguë est souvent responsable de mort
subite dans les familles ALD), de proposer aux enfants neurologiquement
asymptomatiques un traitement préventif et de dépister des
enfants ayant une forme cérébrale débutante pouvant
bénéficier d'une intervention thérapeutique efficace
(greffe de moelle).
Diagnostic prénatal
Celui-ci est systématiquement proposé aux femmes conductrices.
Il se fait par ponction de trophoblastes (11ème semaine de grossesse)
ou ponction amniotique (15ème semaine de grossesse). Les méthodes
diagnostics utilisées reposent sur la mise en évidence de
l'ALDP sur cellules cultivées, le dosage des AGTLC sur cellules
cultivées et la recherche directe de la mutation quand celle-ci
est connue.
Questions non résolues
- La ou les fonctions de la protéine ALDP;
- Les causes de la variation phénotypique clinique;
- Les rôles d'une dysfonction de la microglie et/ou de l'oligodendrocyte;
- La thérapie génique (transfert du gène ALD dans
les cellules souches hématopoïétiques);
- Le rôle toxique des AGTLC sur la myéline;
- Les causes de la réaction inflammatoire observée dans
les formes démyélinisantes cérébrales.
Références
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Pr Patrick Aubourg
Service de pédiatrie C
Hôpital Saint-Vincent de Paul
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FRANCE