Auteur : Professeur Nicole PHILIP
Editeur : Professeur Didier LACOMBE

Nom de la maladie et ses synonymes

Le Syndrome de DiGeorge, la microdélétion 22q11, le Syndrome velocardiofacial

Critères diagnostiques/Définition

La définition du syndrome de DiGeorge est clinique. Ce diagnostic est en général porté en période néonatale chez un enfant présentant un ensemble malformatif associant: une hypoplasie du thymus et des parathyroïdes, une cardiopathie congénitale de type conotroncal et une dysmorphie faciale discrète mais caractéristique. Selon que les enfants présentent tout ou partie de ces signes, on peut parler de Syndrome de DiGeorge complet ou partiel (mais cette dénomination n'est plus utilisée à l'heure actuelle).

Le syndrome velocardiofacial associe dans sa forme complète une cardiopathie congénitale de type conotroncal, une fente palatine ou une insuffisance vélaire, une dysmorphie faciale et des troubles de l'apprentissage.

Il est actuellement admis que ces deux syndromes représentent deux formes d'expression clinique d'une même entité à différents âges de la vie. Leur définition se confond  avec celle de la microdélétion 22q11 présente chez plus de 95% des patients. Le tableau clinique de cette microdélétion 22q11 est très variable. Le syndrome de DiGeorge complet en représente la forme la plus sévère mais on décrit aussi des formes moins sévères (syndrome vélocardiofacial), voire même asymptomatiques.

Des études récentes ont montré que 75 % des individus porteurs de cette microdélétion 22q11 présentent une cardiopathie congénitale, 10 % une fente palatine, 35% une malformation rénale. L'aspect facial caractéristique est constant.

Beaucoup plus rarement, on peut retrouver l'association malformative du syndrome de DiGeorge chez des enfants présentant d'autres anomalies chromosomiques (délétion du bras court du chromosome 10).

Incidence

La fréquence de la microdélétion 22q11 dans la population est estimée à 1/5000 naissances.

Description clinique

L'évolution est en grande partie conditionnée par la nature des malformations congénitales.

Les problèmes immunologiques sévères sont rares et concernent environ 1% des patients. L' hypocalcémie fréquemment observée en période néonatale disparaît en général au cours de l'évolution mais quelques enfants peuvent présenter une hypoparathyroïdie persistante nécessitant un traitement. L'insuffisance vélopharyngée, responsable d'un nasonnement est fréquente même en l'absence de fente palatine. Elle peut avoir une incidence sur les troubles du langage.

La plupart de ces enfants présentent des troubles de l'apprentissage, qui sont majorés par le retard de langage. Il existe peu de données objectives sur le pronostic mental à long terme. Une étude récente portant sur une série de 37 patients a retrouvé un retard mental significatif (QI< 70) chez 40 à 50 % des enfants. Ce retard est en général léger ou modéré. Malgré un retard de langage initial, le QI verbal est supérieur au QI de performances.  L'importance des troubles du développement psychomoteur n'est pas corrélée à la sévérité des malformations.
Ces enfants présentent souvent un profil comportemental particulier avec une timidité et des difficultés sociales contrastant avec une hyperactivité et une désinhibition.

Mode de prise en charge incluant les traitements

En dehors du traitement chirurgical des malformations, de la correction d'une éventuelle hypocalcémie ou de la surveillance immunitaire, ces enfants doivent bénéficier d'une prise en charge précoce des troubles de l'apprentissage et de l'insuffisance vélopharyngée. Celle-ci justifie un prise en charge orthophonique spécifique, complétée au besoin d'un geste chirurgical.

Etiologie

La microdélétion 22q11 se transmet selon un mode dominant et dans 10 à 20% des cas, l'un des deux parents est porteur de cette microdélétion. Cependant, dans la plupart des cas, l'accident chromosomique survient de novo, c'est à dire de manière accidentelle. Il n'existe aucune base biochimique connue. La microdélétion 22q11 est une délétion, c'est à dire une absence de matériel chromosomique au niveau de la bande q11 d'un des deux chromosomes 22. Cette délétion s'étend sur 2 mégabases ; plusieurs gènes de la région sont connus mais le ou les gène(s) responsables des anomalies observées n'ont pas encore été identifiés. Le gène TBX1, situé dans la région délétée pourrait être impliqué dans le phénotype cardiaque car son inactivation chez la souris est à l'origine de malformations cardiaques de type cono-troncal.

Méthode de diagnostic biologique

La recherche de la microdélétion 22q11 doit être systématique chez tout enfant présentant un tableau clinique typique de syndrome de DiGeorge (associant trois des quatre éléments du tableau clinique) ou un enfant présentant un syndrome vélocardiofacial (cardiopathie congénitale, fente palatine ou insuffisance vélopharyngée, dysmorphie faciale et troubles de l'apprentissage). Devant un tableau clinique moins complet (cardiopathie congénitale conotroncale isolée, hypoparathyroïdie...), l'examen n'est justifié que s'il existe d'autres signes cliniques évocateurs (dysmorphie faciale).

La microdélétion 22q11 n'est pas visible sur un caryotype standard. Elle doit être recherchée spécifiquement par une technique d'hybridation in situ (FISH) à l'aide de sondes moléculaires de la région 22q11. On peut aussi utiliser des techniques utilisant des marqueurs très informatifs de la région, mais ceci nécessite un prélèvement des deux parents.

Conseil génétique

Il est indispensable d'effectuer la recherche de la microdélétion chez les deux parents de tout enfant atteint. Lorsqu'aucun des deux parents ne présente la délétion, le risque de récidive lors d'une grossesse suivante est très faible. Un cas de mosaïque germinale (récurrence de la microdélétion dans une fratrie alors que les parents ne présentent pas la microdélétion) a été décrit. Dans 10 à 20% des cas, la microdélétion est retrouvée chez l'un des deux parents. Un individu porteur de la microdélétion a un risque sur deux de la transmettre à sa descendance. Le conseil génétique est difficile en raison de la grande variabilité clinique.

Diagnostic prénatal

Il est possible de rechercher la microdélétion sur des cellules amniotiques par hybridation in situ ou en utilisant les techniques de biologie moléculaire. Ce diagnostic prénatal peut être proposé lorsqu'un des deux parents présente la microdélétion ou encore devant la découverte d'une malformation évocatrice à l'échographie prénatale (cardiopathie congénitale). Il est cependant difficile de prédire la gravité du tableau clinique.

Questions non résolues et commentaires

La microdélétion 22q11 est de description récente. Il n'existe actuellement aucune donnée précise sur sa fréquence exacte dans la population, le pourcentage de formes asymptomatiques ou peu sévères et le pronostic mental à long terme de ces enfants.

Références

DiGeorge, A. M. : Congenital absence of the thymus and its immunologic consequences: concurrence with congenital hypoparathyroidism. Birth Defects Orig. Art. Ser. IV 1968;(1): 116-121.

Levy A, Lacombe D, Leheup B, Wernert F, Rouault F, Philip N. La microdélétion du chromosome 22q11 chez l'enfant. A propos d'une série de 49 patients.  Arch Pediatr 1996; 3: 761-8.

Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI, Philip N, Levy A, Seidel H, Schuffenhauer S, Oechsler H, Belohradsky B, Prieur M, Aurias A, Raymond FL, Clayton-Smith J, Hatchwell E, McKeown C, Beemer FA, Dallapiccola B, Novelli G, Hurst JA, Ignatius J, Green AJ, Winter RM, Brueton L, Brondum-Nielsen K, Scambler PJ.  Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: an European collaborative study. J Med Genet 1997; 34: 798-804.

Swillen A, Devriendt K, Legius E, Eyskens B, Dumuolin M, Gewillig M, Fryns JP. Intelligence and psychosociological adjustment in velocardiofacial syndrome: a study of 37 children and adolescent with VCFS. . J Med Genet 1997; 34: 453-8.

Jawad, A. F.; McDonald-McGinn, D. M.; Zackai, E.; Sullivan, K. E. : Immunologic features of chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). J. Pediat. 2001; 139: 715-723, 2001.

Lindsay, E. A.; Vitelli, F.; Su, H.; Morishima, M.; Huynh, T.; Pramparo, T.; Jurecic, V.; Ogunrinu, G.; Sutherland, H. F.; Scambler, P. J.; Bradley, A.;
Baldini, A. :  Tbx1 haploinsufficiency in the DiGeorge syndrome region causes aortic arch defects in mice. Nature 2001; 410: 97-101.

Sullivan KE. DiGeorge syndrome/chromosome 22q11.2 deletion syndrome.
Curr Allergy Asthma Rep. 2001;1 :438-44.