Hyperthermie maligne de l’anesthésie, génotypes HMS1 à HMS6
Auteurs : Docteurs Yves Nivoche, Béatrice Bruneau et Norma
Beatriz Romero
Editeur scientifique : Professeur Loïc Guillevin
Date de création : avril 1999
Mise à jour : mars 2002
Générique et synonymes
Hyperthermie maligne (HM), hyperthermie (familiale) de l’anesthésie,
sont les génériques consacrés depuis les années
1960. Le générique en langue anglaise est
Malignant hyperthermia
ou hyperpyrexia, ou encore
Hyperthermia of anesthesia. Il
n’y a pas de générique particulier selon le défaut
génétique HMS1-6 identifié. Le lien au gène
RyR1 est le mieux identifié (MIM
180901).
« Myopathie pharmacogénétique de l’anesthésie
» est probablement un meilleur descripteur, peu usité, occultant
néanmoins le caractère malin résiduel et la transmission
dominante.
Evans myopathy, du nom de la famille australienne de la description princeps, avait été proposé pour l’HM associé à l’augmentation chronique des créatines kinases (CK).
Enfin, le rare syndrome de King-Denborough associe, sans certitude sur les liens, l’HM à un syndrome polymalformatif proche du syndrome de Noonan.
Le phénotype latent est la susceptibilité à l’hyperthermie
maligne (HMS), ou Malignant hyperthermia susceptibility (MHS). Le
phénotype sauvage, normal, est HMN.
Maladies exclues
La myopathie pharmacogénétique de l’anesthésie
a quatre caractéristiques dont les trois premières suffisent
au diagnostic :
1- sémiologie de la crise, survenue dans la famille à
l’occasion de l’anesthésie ;
2- phénotype « tests de contracture musculaire in vitro
», impliquant la réalisation d’une biopsie musculaire chirurgicale
du quadriceps ; ce phénotype est la base de la recherche génétique
;
3- caractère familial, à expression dominante ;
4- génotype HMS1-6.
Sont donc exclus les syndromes « hyperthermie maligne » pour lesquels des caractéristiques essentielles manquent. Ils surviennent en dehors du contexte de l’anesthésie et n’ont pas la caractéristique familiale, mais ils ont conservé le générique en raison du partage des signes que sont l’hyperthermie, la rhabdomyolyse et la mise en jeux du pronostic vital. Il s’agit du coup de chaleur, du syndrome malin des neuroleptiques, de l’hyperthermie majeure et de la mort subite du nourrisson, des hyperthermies toxiques (alcool, cocaïne, amphétamines [ectasy], toxiques industriels découplant mitochondriaux, ...). L’hyperthermie d’effort est normalement aussi exclue bien que l’association au caractère HMS ait été occasionnellement rapportée, sans que la preuve de la liaison n’ait été démontrée du fait de l’absence d’enquête familiale suffisamment concluante.
L’HM de l’anesthésie s’accompagnant d’une hyperthermie et d’une
rhabdomyolyse d’importance variable, les rhabdomyolyses périopératoires
constituent une autre base d’exclusion et de diagnostic différentiel,
particulièrement chez les patients atteints de myopathie.
Définition - diagnostic clinique - critères
diagnostiques
L’HM survient au cours ou au décours immédiat de l’anesthésie
générale. Elle est déclenchée par les agents
anesthésiques volatils halogénés (desflurane, enflurane,
halothane, isoflurane, sévoflurane) et par la succinylcholine, agent
bloquant neuromusculaire de type dépolarisant. Historiquement, l’éther
et le chloroforme ont été les premiers déclencheurs.
La succinylcholine apparaît en propre comme un faible déclencheur,
mais, elle raccourcit le delai de survenue et augmente l’intensité
de la crise.
La crise réalise typiquement un état hypermétabolique aigu avec rigidité musculaire. L’hypermétabolisme rend compte de l’augmentation précoce de la production de CO2, des signes en rapport avec l’activation du système sympathique et l’adaptation circulatoire et respiratoire à cet état, enfin de l’hyperthermie. L’épuisement des réserves énergétiques musculaires, couplé au défaut de perfusion induit par la contracture, est responsable de la destruction généralisée du muscle squelettique, très rapidement irréversible dans les formes fulminantes qui conduisent au décès dans un tableau de rhabdomyolyse massive et de défaillance multiviscérale. Bien que le myocarde ne soit pas directement impliqué par le processus, l’hyperthermie supérieure à 40°C induit une dysfonction myocardique qui contribue au très mauvais pronostic des crises s’accompagnant d’une température élevée.
Les signes cardinaux de la crise HM sont la rigidité musculaire, l’augmentation de la production de CO2, l’hyperthermie et la rhabdomyolyse. Chacun d’entre eux peut manquer ; le diagnostic de la rhabdomyolyse est généralement rétrospectif. Aucun de ces signes, pris isolément, n’est spécifique face à la diversité des événements qui peuvent survenir pendant l’anesthésie. La présence d’un seul signe rend peu probable le diagnostic, mais ne permet pas de l’exclure. En revanche, il serait dangereux d’attendre que la crise se complète en raison de l’évolution imprévisible sur un mode fulminant. C’est pourquoi, le diagnostic précoce et la mise en oeuvre immédiate du traitement sont actuellement préconisés sur la base d’un faisceau d’arguments de présomption, la confirmation définitive du diagnostic n’étant obtenue que secondairement à partir de l’examen spécifique d’un spécimen musculaire.
L’expression clinique de l’HM est hétérogène, aucune explication n’étant actuellement disponible en relation avec l’hétérogénéité génétique. A côté des formes fulminantes, il existe des formes non rigides, à rigidité limitée aux masséters, d’évolution « lente », à révélation à la période du réveil, sans hyperthermie... Les marques les plus insolites de l’hétérogénéité sont le caractère inconstant du déclenchement de la crise chez les personnes HMS exposées aux agents dangereux, la plus grande fréquence de survenue de la crise dans l’adolescence et chez l’adulte jeune, le rôle favorisant du contexte de l’urgence. L’hétérogénéité est un handicap face à la prévention : l’expérience, par exemple, d’anesthésies antérieures simples n’exclut pas la présence de la susceptibilité chez une personne donnée.
Diagnostic différentiel
Il s’agit principalement du diagnostic des rhabdomyolyses périopératoires
en climat fébrile chez des personnes qui ont reçu les agents
anesthésiques déclenchants. Les agents volatils halogénés
étant très largement utilisés en anesthésie
(70-80 %), du fait de leur maniabilité et de leur administration
par voie respiratoire, particulièrement chez l’enfant, la coïncidence
est pratiquement toujours présente. En revanche, la préexistence
d’une myopathie, à condition qu’elle ne soit pas méconnue,
permet d’individualiser deux situations différentes :
1 - La survenue d’un syndrome clinique compatible chez des sujets indemnes de myopathie renvoie au diagnostic des syndromes hypermétaboliques périopératoires francs ou entrant dans le cadre plus ou moins spectaculaire de la réponse à l’agression aiguë mettant en scène les cytokines : hyperthyroïdie, phéochromocytome, infection bactérienne, embolie graisseuse traumatique ou chirurgicale, lymphome... Le diagnostic périopératoire n’est pas forcement aisé, pouvant conduire au traitement de la crise HM présumée, ce d’autant que d’autres difficultés peuvent émerger de la pathologie sous jacente. L’infirmation de l’HM sera obtenue rétrospectivement par l’examen d’un specimen musculaire.
2 - La survenue d’un syndrome clinique compatible chez des sujets
porteurs d’une myopathie génétiquement transmise
pose un problème beaucoup plus difficile, parce que la plupart des
myopathies, notamment de type dystrophique, exposent, du fait même
du processus musculaire, à la rhabdomyolyse périopératoire.
Non seulement des syndromes ressemblant « MH like » ont été
décrits au cours de la myopathie Duchenne de Boulogne / Becker,
bien que l’association soit génétiquement exclue; mais encore,
la myopathie congénitale « Central Core » (MIM
117000) est connue pour être intimement liée génétiquement
à l’HM.
Au cours de ces maladies qui altèrent anatomiquement et fonctionnellement
le muscle, la question de la valeur des tests de contracture in vitro
est posée du fait de leur spécificité imparfaite.
Un travail de démembrement des syndromes « MH like »,
effectué sur la base homogène de la génétique,
reste à faire selon le principe de la « médecine inverse
». Actuellement, la myopathie génétiquement transmise
par le génome nucléaire est un critère d’exclusion
de l’anesthésie des agents qui déclenchent l’HM, exceptée
la
dystrophie
myotonique de Steinert (MIM 160900) au cours de laquelle l’association
à l’HM a été empiriquement, puis génétiquement,
exclue.
3 - Le diagnostic différentiel de l’HM est souvent
posé dans des circonstances qui engagent potentiellement le pronostic
vital. Deux examens peuvent aider au diagnostic et au conseil de la famille
en cas d’évolution défavorable : la mise en banque d’ADN
et le prélèvement musculaire pour examen de pathologie. Cependant,
en situation de destruction musculaire massive, le diagnostic de pathologie
musculaire peut être difficile, voire impossible, comme il en est
généralement des tests de contracture musculaire in vitro
qui sont réalisés sur le muscle vivant.
Incidence
La rareté et l’hétérogénéité
clinique et génétique ne facilitent pas l’approche de l’incidence
de l’HM, appréhendée à partir de la fréquence
de la survenue des crises et de la prévalence de la susceptibilité
dans la population.
Il existe une répartition géographique des mutations
et de la prévalence autochtone. Cette "cartographie" a son importance
dans les stratégies nationales de détection des mutations.
La fréquence de la survenue des crises est établie entre
1/15 000 à 1/50 000 anesthésies à partir de différents
travaux conduits dans les pays développés au cours de la
décennie 1980. Elle est à son apogée chez l’adulte
jeune. Elle est probablement en régression en raison des progrès
réalisés dans la caractérisation des familles. La
mortalité de la crise a également régressé
de façon importante pendant cette période, à un niveau
environ cinq fois moindre estimé aujourd’hui entre 5 et 10 %. Cependant,
en raison de l’évolution imprévisible des crises fulminantes,
la seule façon d’éradiquer cette mortalité résiduelle,
qui reste une cause majeure de décès totalement lié
à l’anesthésie, est d’éradiquer purement et simplement
la survenue des crises par l’identification des personnes et la prévention
dans les familles HMS.
En France, où ont lieu annuellement 8 millions d’anesthésies,
une centaine de crises devraient survenir dans la même période,
en tenant compte du déclenchement inconstant et des actions de prévention
familiale qui conduisent à soustraire les personnes HMS du danger.
Le recensement exhaustif des familles françaises n’est pas disponible,
mais, l’estimation de 200 familles concernées peut être avancée,
sans qu’il existe de coségrégation éthnique.
La prévalence de la susceptibilité dans la population
est encore moins bien connue, faute de disponibilité d’un moyen
de dépistage. Le phénotypage de sujets témoins, celui
des conjoints parents des proposants, la mise en évidence de sujets
homozygotes ou hétérozygotes composites pour des mutations
du
RyR1, sont des arguments qui laissent à penser que la
prévalence absolue de l’anomalie est plus fréquente que celle
fondée sur la survenue des crises. Pour une prévalence de
1/10 000, quelques milliers de personnes seraient concernés en France.
Mode de prise en charge
Deux aspects différents concernent l’un, l’organisation de la
prise en charge de l’accident aigu de l’anesthésie, qui est une
grande urgence, l’autre, l’organisation de la prévention générale
et en particulier dans les familles HMS, objectif de santé publique
visant à l’éradication de la morbi-mortalité de l’HM.
Le traitement de la crise repose sur l’arrêt de l’administration des agents déclenchants, l’administration du dantrolène intraveineux et la réanimation symptomatique qui tient compte de l’état hypermétabolique et hyperthermique, de la rhabdomyolyse et de la prévention de l’insuffisance rénale. Les deux premières mesures suffisent souvent à elles seules pourvu que le diagnostic soit précoce et le traitement immédiat, c’est-à-dire que la disponibilité du dantrolène soit sans délai. Le dantrolène a contribué de façon majeure à la diminution de la mortalité de la crise, sans toutefois l’éviter complètement. Son mode d’action n’est pas complètement connu, mais il apparaît comme un myorelaxant direct et un inhibiteur de la thermogénèse musculaire. La plupart des crises traitées suffisamment tôt ont évolué favorablement après l’administration de 2,5 à 5 mg/kg de dantrolène intraveineux. Un traitement d’entretien doit suivre en raison de la grande fréquence de la recrudescence immédiate des crises (30 %), une fois le processus morbide enclenché. Différents textes réglementaires ont obligé l’anesthésiste à disposer immédiatemment des moyens du traitement de la crise et, dans la perspective de l’accréditation, à disposer d’une procédure écrite et connue rappelant les modalités de la prise en charge dans tout lieu d’exercice de l’anesthésie. L'organisation des services d'anesthésie devant faire face à la survenue de la crise HM a été précisée dans des recommandations professionnelles. Par ailleurs, l'autorisation de mise sur le marché (AMM) des agents anesthésiques locaux a été révisée par l'AFSSAPS en 1999 et la contre-indication relative à l'HM, qui n'était plus justifiée, a été levée.
La prévention de la survenue de la crise comprend d’autres
aspects : prévention en générale, anesthésie
des personnes HMS, prise en charge familiale. En l’absence d’un test simple
de dépistage, la prévention générale repose
sur l’examen de l’anamnèse familiale à la recherche de l’accident
en rapport avec l’anesthésie. Cette recherche implique que la typologie
des accidents soit spécifique, que l’information soit disponible
et connue des familles, ce qui est rarement le cas, et peut conduire à
la biopsie musculaire diagnostique. Une meilleure approche globale de la
morbi-mortalité en rapport avec l’anesthésie devrait simplifier
l’analyse des cas litigieux afin d’éviter des biopsies inutiles.
En dépit de la rareté de la situation, l’HM, de part son
caractère dévastateur, est un réel enjeux de santé
publique de l’anesthésie.
Grâce au phénotypage musculaire, le statut des patients
HMS peut être connu et l’anesthésie réalisée
en toute sécurité et dans toutes les circonstances. La base
de la prévention est d’exclure de l’anesthésie les agents
déclenchants mais aussi d’être prêt à traiter
une crise débutante. En effet, des travaux anciens ont rapporté
des cas exceptionnels de survenue d’une crise en l’absence d’administration
des agents déclenchants, ceux-ci ayant pu être localement
présents à l’état de traces. Dans ces rares cas, une
guérison rapide a toujours été obtenue. Il n’y a jamais
eu de décès rapporté lié à l’anesthésie
des personnes HMS connues.
La prophylaxie par le dantrolène avant l’anesthésie n’est
pas indiquée, du fait des effets secondaires du médicament,
et de l’efficacité de la prévention primaire par l’éviction
des agents déclenchants. Le dantrolène, qui peut être
considéré comme un inhibiteur calcique d’action intracellulaire,
peut induire une insuffisance circulatoire aiguë en association avec
les inhibiteurs calciques de type dihydropyridine (vérapamil, diltiazem...).
Ces médicaments doivent donc être remplacés à
l’occasion de l’anesthésie des patients susceptibles, dans la perspective,
même si elle est rare, de devoir administrer du dantrolène.
Tous les agents anesthésiques locaux sont utilisables chez les
personnes HMS, notamment la lidocaïne. En France, une contre-indication,
issue de travaux expérimentaux anciens, persistait à propos
de cet agent et a été levée comme il a été
indiqué plus haut. L’anesthésie locorégionale à
l’aide des agents usuels, qui sert d’ailleurs pour faire les biopsies musculaires
et pour l’anesthésie pour l’accouchement, est souvent choisie en
situation d’urgence, de même qu’elle est tout à fait indiquée
en dentisterie.
La seule difficulté réelle posée par l’anesthésie
des HMS est de méconnaître le diagnostic chez une personne
inconsciente ou incapable de s’exprimer. C’est pourquoi, outre le port
d’une carte ou d’un autre objet identifiant, il faut recommander à
ces personnes d’informer très largement leur famille et leur entourage
de cette condition particulière, ce que le médecin ne peut
faire directement.
La prise en charge des familles revient aux quatre centres français
de diagnostic situés dans les CHR de Grenoble, Lille, Marseille
et Paris. Ces centres sont affiliés à l’European
Malignant Hyperthermia Group qui fédère près
de 30 centres européens et qui est en relation avec le North
American MH Group. Les Groups font annuellement le point sur
l’épidémiologie, l’assurance qualité du diagnostic,
l’évolution de la recherche clinique et en particulier de la génétique.
Plusieurs programmes de recherche en génétique
moléculaire
sont réalisés en partenariat avec l’Association Française
contre les Myopathies : étude de liaison au RyR1 des
familles, recherche des (nouvelles) mutations sur ce gène, étude
de liaison à d’autres (nouveaux) loci, dans les familles non liées
au chromosome 19. Pour la France, la recherche en génétique
moléculaire est centralisée à la Faculté de
médecine de Grenoble.
La mission des centres de diagnostic est multiple. Il s’agit d’abord
d’établir le phénotype musculaire des proposants qui ont
fait une crise, afin d’authentifier définitivement la présence
de l’HM et de rendre cohérente la déclaration de pharmacovigilance.
Parallèlement, l’information et l’organisation de la prévention
familiale vis-à-vis de l’anesthésie ont lieu. Une fois le
diagnostic certain, le phénotypage musculaire est proposé
aux collatéraux, ainsi que la contribution à la recherche
génétique, dans la perspective d’obtenir à terme le
diagnostic en génétique moléculaire dans la famille.
Tous les centres de diagnostic assurent une consultation à l’intention
des familles et des professionnels amenés à prendre en charge
les patients HMS. S’agissant de centres en milieu universitaire, ils assurent
également la formation académique des professionnels et développent
la recherche cognitive dans le domaine.
Étiologie
L’HM est attachée à un domaine de la biologie cellulaire
incomplètement élucidé : celui de la phase initiale,
électrocalcique, du couplage excitation-contraction du muscle squelettique.
On sait depuis longtemps que l’HM est lié à un défaut
« idiopathique » de l’homéostasie calcique intracellulaire.
Depuis le milieu des années 1980, le récepteur calcique réticulaire
sensible à la ryanodine (RyR1) est de mieux en mieux caractérisé
; le dérèglement primitif ou secondaire du fonctionnement
de ce récepteur est très probablement la clé du déterminisme
de la crise. Ce récepteur, couplé à un canal ionique
calcique, est le plus gros récepteur connu (2.3 megaDalton) et fonctionne
comme un canal rapide (150 picoSiemens). Il accepte de nombreux ligands
endogènes (Triadine, FKBP12) et xénobiotiques (caféine,
rouge ruthénium, ryanodine). La fatigue musculaire est quasi directement
sous son contrôle. De très importants travaux de synthèse
concernant le RyR1 ont été recemment publiés, de nombreuses
équipes de recherche à travers le monde concentrant leur
action sur ce domaine de la biologie cellulaire.
L’HM, et le dysfonctionnement du RyR1 qui la sous tend, représente
un modèle de l’articulation entre la recherche, dont des aspects
sont cognitifs et fondamentaux, et les progrès de la médecine
immédiatement impliqués dans la sauvegarde des personnes.
De plus, le RyR1 n’est que l’une des isoformes du RyR dont la présence
et le rôle dans la transduction des signaux calciques intracellulaires
sont ubiquitaires, soulignant l’importance de ce domaine biologique.
L’HM a été décrite chez le chien, le cerf, le
cochon. Le porc est un modèle expérimental intéressant
parce qu’il est à la fois capable d’exprimer l’HM pharmacogénétique,
mais aussi une forme spontanée à l’occasion du stress et
de la capture dans le Porcine Stress Syndrome (PSS). Ce syndrome
est bien connu des vétérinaires parce que la rhabdomyolyse
rend la viande impropre à la consommation. Chez le porc HMS, le
RyR1 est invariablement muté (Arg615Cys), mais le phénotype
est récessif. En revanche, l’hétérozygotie confère
une représentation avantageuse de la masse maigre des animaux, de
sorte qu’ils sont volontiers sélectionnés pour l’élevage.
Des auteurs ont tenté des extrapolations du porc à l’homme
en ce qui concerne des crises HM « spontanées » et déclenchées
par l’effort, et la représentation physique souvent avantageuse
des personnes HMS, dont certaines peuvent être de grands sportifs.
Il est clair que le RyR1 muté s’apparente plus à un polymorphisme
qu’à une maladie, qui n’existerait pratiquement pas chez l’homme
en l’absence de l’anesthésie par inhalation, le phénotype
étant silencieux ou pouvant conférer des avantages musculaires.
Cependant, l’instabilité membranaire musculaire de l’HM peut rendre
compte d’une plus grande fragilité du muscle à des agresseurs
lytiques toxiques, médicamenteux et viraux, déjà
connus chez les personnes indemnes.
Diagnostic biologique
Un diagnostic biologique simple dans la population générale
n’est pas disponible. Dans deux familles HMS sur trois, les sujets HMS
ont une élévation chronique modérée des enzymes
sériques d’origine musculaire (CK), l’anomalie tendant à
se corriger avec l’âge. Le manque de spécificité de
cette anomalie rend caduque l’approche diagnostique sur cette base.
Le diagnostic (biologique) repose empiriquement sur le phénotypage
musculaire obtenue à partir d’une biopsie chirurgicale, et de la
réalisation de tests pharmacologiques sur le muscle vivant, c’est-à-dire
de tests extemporanés. Le muscle HMS se contracture anormalement
en présence d’halothane ou de caféine à des concentrations
qui n’ont pas cet effet sur le muscle HMN. La façon de tester le
muscle fait l’objet de protocoles internationaux établis et améliorés
depuis plus de dix ans. En Europe, la spécificité et la sensibilité
des tests sont respectivement estimées au delà de 93 et 99
%, valeurs acceptables face à la gravité de l’accident.
En Europe, le phénotype musculaire n’est pas binaire. Le muscle
HMS se contracture anormalement avec l’halothane et la caféine,
étudiés séparément. Le muscle normal ne se
contracture jamais anormalement sur l’essai en duplicate. En revanche,
le muscle peut se contracturer anormalement avec l’halothane ou la caféine,
identifiant deux phénotypes intermédiaires « équivoques
» HMEh et HMEc. Le phénotype équivoque est cliniquement
considéré comme le HMS, mais il rend plus complexe l’examen
de la liaison génétique.
La contribution à la recherche en génétique moléculaire
qui est proposée aux familles HMS est fructueuse depuis 1990, puisque
certaines de ces familles bénéficient aujourd’hui du diagnostic
fondé sur cette base. Dans ces familles, suffisamment représentées,
une quinzaine de personnes a bénéficié du phénotypage
musculaire et du génotypage permettant d’établir statistiquement
avec certitude la liaison. Même si cette situation n’est pas la plus
fréquente, le résultat, évitant la biopsie musculaire,
a une importance essentielle pour ces familles. Dans d’autres, moins bien
représentées, le travail de typage fait aujourd’hui servira
la postérité dans la perspective du diagnostic moléculaire.
La recherche en génétique moléculaire n’est pas
directement accessible au clinicien, en dehors des centres de diagnostic,
puisqu’elle est seulement proposée aux familles susceptibles caractérisées
sur la base du phénotype musculaire non équivoque. Environ
50% des familles HMS sont liées au MHS1-RyR1, muté
(d’une trentaine de façons différentes avec plusieurs "nouveautés")
environ deux fois sur cinq. La recherche prospective des mutations n’a
pas lieu en dehors du phénotypage musculaire, parce qu’elle ne concerne
qu’une fraction limitée des familles HMS, et que la preuve de leur
causalité, différente du polymorphisme génétique,
n’est pas établie. La coségrégation de certaines mutations
et du phénotype HMS a été mise en défaut. Donc,
seules les études de liaison sont actuellement cliniquement pertinentes.
Mais, dans les familles HMS dont le RyR1 est muté, la preuve
que la mutation est causale pourra servir de marqueur.
Au plan du phénotype et en dehors des tests pharmacologiques
de contracture musculaire, les autres études du muscle squelettique
ne se sont pas actuellement substituées au diagnostic, qu’il s’agisse
de l’examen de pathologie ou de la spectroscopie en résonance magnétique
du phosphore naturel (SRM31P). En revanche, ces études
sont importantes dans le démembrement de l’hétérogénéité
constatée de la maladie, du phénotype musculaire et du génotype.
La morphologie du muscle HMS est tantôt normale, tantôt
anormale, sans spécificité. Des « cores », appelant
la référence à la myopathie congénitale CCD
(central core disease), sont assez régulièrement observés.
La spécificité de l’anomalie structurale n’est pas connue,
le lien étant en revanche génétiquement confirmé
avec le CCD. Un travail de démembrement reste à faire, en
sachant que la spécificité du phénotype « tests
de contracture musculaire » des personnes CCD, qui peuvent être
très handicapées, n’est pas connue.
La SRM31P permet d’étudier les liaisons phosphore
riches en énergie et le pH intracellulaire. Le moteur muscle, en
particulier HMS qui a une dysrégulation énérgétique,
était donc une cible privilégiée d’investigation.
Des anomalies métaboliques sont mises en évidence par la
SRM31P qui est un outil très sensible. Elles ne permettent
cependant pas un diagnostic par manque de spécificité. L’examen
n’étant pas vulnérant, il peut être proposé
sans restriction afin d’évaluer la contribution au phénotype
musculaire.
Conseil génétique et diagnostic prénatal
Le phénotype HMS est autosomal dominant et suit généralement
les règles de l’hérédité mendélienne
dans les familles où l'HM est liée au chromosome 19. L’hétérogénéité
génétique implique la possibilité d’une hérédité
multifactorielle.
Cependant, l'identification des mutations "conditionnelles" peut
permettre un diagnostic positif. Cette utilisation doit être rationnalisée
et conforme aux recommendations de l'EHMG. Pour la France, l'HM est d'autre
part concernée par l'évolution générale du
droit à l'accès aux tests génétiques.
Génétique moléculaire
Les études de liaison réalisées à partir
du phénotype musculaire tests de contracture in vitro ont
permis d’identifier six loci différents caractérisés
au sein des familles par le polymorphisme des haplotypes et des mutations
ponctuelles :
| Loci | Région | Gène | Mutations | Fréquence | Protéine |
| MHS1 (180901)
|
19q13.1 | RyR1 | 2 familles sur 5 | + 50 % | Canal calcique réticulaire |
| MHS2 (154275) | 17q11.2 | SCN4A? | ? | ? | Canal sodium |
| MHS3 (154276) | 7q21 | CACNL2A? | ? | ? | Récepteur dihydropyridine |
| MHS4 (600467) | 3q13.1 | Microsatellites | ? | ? | - |
| MHS5 (601887)
|
1q31 | CACLN1A3P | arg1086his | ? | Récepteur dihydropyridine |
| MHS6 (601888) | 5p | Microsatellites | ? | ? | - |
Mutations du RyR1 : elles sont groupées sur la portion N-terminale et centrale du gène. Par ordre de fréquence dans les familles HM françaises : Arg614Cys/Leu [11 et 3%] (MIM 180901.0001). Gly341Arg [8%] (MIM -.0006). Arg2454Cys/His [1 et 4%] (en attente de validation). Gly2433Arg [3%] (MIM -.0007). Arg163Cys [2%] (MIM -.0004). Arg2458Cys/His [0 et 2%] (MIM -.0008 & 9). Les autres mutations apparaissent comme "privées" : Arg248Gly (MIM -.0002). Arg2434(révisé 2435)His (CCD - MIM -.0003). Ile403Met (CCD - MIM -.0005). Gly2433Arg (MIM -.0007). Arg2163Cys/His (MIM -.0010 & 11).
Un troisième "hot spot" des mutations de l'extrémité C-terminale du gène RyR1 vient d'être mis en évidence. Les mutations dans cette région s'accompagneraient fréquemment d'une myopathie clinique. Thr4826Ile (MIM -.0015). Tyr4796Cys (CCD - MIM -.0016).
La mise en évidence de nouvelles mutations pose le problème général de la validation de leur responsabilité fonctionnelle dans l'HM afin de différencier la mutation conditionnelle (phénotypiquement silencieuse en dehors de l'anesthésie), d'un polymorphisme génétique inhabituel. Le principe général de la validation est fondé sur un modèle cellulaire transgénique et la mise en évidence de la dysrégulation calcique intracellulaire, seules les mutations validées pouvant servir au diagnostic en biologie moléculaire selon l'EMGH, ainsi que les études de liaison, en l'absence de mutation connue.
Conseil génétique
Dans les fratries, la pénétrance du caractère
HM est de l’ordre de 40 % et, s’agissant d’un défaut autosomal,
affecte les filles et les garçons.
Les informations qui peuvent être données aux familles
qui ont accepté de contribuer à la recherche génétique
sont de nature suivante : existence d’un lien dans la famille au MHS1/RyR1
; mutation du gène ; possibilité et délai d’arriver
au diagnostic en génétique moléculaire, compte tenu
des études phénotypiques disponibles et de liaison génétique,
et de la représentation familiale ; enfin, obtention du diagnostic
en génétique moléculaire au terme d’études
de liaison statistiquement suffisantes, situation actuellement rare du
fait de la représentation limitée des familles dans les pays
développés.
Alors que la transmission de l’HM à l’état hétérozygote
à peu de chance de conférer une maladie permanente chez les
descendants, les conséquences de la transmission à l’état
homozygote sont plus difficile à renseigner. Du fait des unions
consanguines et de façon aléatoire, quelques personnes homozygotes
(MHS1) ont été identifiées, dont des homozygotes pour
la mutation porcine et des hétérozygotes composites pour
des mutations différentes du RyR1. Certaines de ces personnes
peuvent avoir un handicap musculaire sévère.
Le conseil est aussi plus difficile lorsque l’HM est associée
au phénotype musculaire CCD, qui peut s’accompagner d’un handicap
musculaire notable, parfois sévère. Le caractère allèlique
de l’HM et du CCD a été envisagé, l’un et l’autre
défaut étant transmis de façon dominante. Le conseil
renvoie alors en priorité à celui des myopathies congénitales
dominantes.
Diagnostic prénatal
Du fait de la caractérisation de plus en plus fréquente
des familles et de la fréquence plus importante de la survenue des
crises chez des adultes jeunes, cette question est parfois posée.
Actuellement, la base de la protection étant relative à
l’anesthésie et le diagnostic n’ayant pas d’autre implication immédiate,
la question d’un diagnostic prénatal ne se pose pas.
En revanche, les femmes qui portent un enfant possiblement MHS du fait
du père, doivent être protégées à l’occasion
de l’anesthésie en raison du passage transplacentaire des agents
anesthésiques dangereux. Elles représentent une indication
à la réalisation de l’anesthésie péridurale
pour l’accouchement afin d’éviter le recours inopiné à
l’anesthésie générale à cette occasion.
Questions non résolues - commentaires
L’éradication de la morbi-mortalité de l’HM est prioritaire.
Elle implique le démembrement et ou la compréhension de l’hétérogenéité
constatée de la maladie, du phénotype et du génotype,
permettant d’envisager une méthode de diagnostic plus simple, voire
de dépistage. L’HM apparaissant comme une dysrégulation du
couplage électrocalcique musculaire, l’approche de plus en plus
fine de ce domaine complexe de la biologie cellulaire, bien qu’elle ait
considérablement progressée ces dernières années,
implique encore de nombreux efforts.
Il existe actuellement un regain d'intérêt pour l'hyperthermie
d'effort sans que les travaux ne contribuent pour l'instant de façon
décisive à la liaison avec l'hyperthermie de l'anesthésie.
Histoire de l’hyperthermie maligne de l’anesthésie et de la recherche s’y rapportant
? : Mutations fondatrices
1847 : Débuts de l’anesthésie à
l'éther et au chloroforme
1915 : Vignette historique. Décès
lié à l’anesthésie avec l'éther le plus anciennement
rapporté.
1929 : Syndrome d'Ombrédanne. Paleur-hyperthermie
avec l’éther chez l’enfant. Souvent fatal.
1948: Purification de la ryanodine, alcaloïde
végétal neutre de Ryana Speciosa (Rogers)
1956 : Myopathie congénitale Central core
(Shy & Magee)
1960 : Hérédité de l’HM
- pharmacogénétique (Denborough)
1966 : Générique HM (Wilson) et
HM expérimentale porcine (Hall)
1970 : Test de contracture musculaire avec la
caféine (Kalow & Britt)
1971 : Incorporation de tritium dans la ryanodine
(Fairhust)
1971 : Test de contracture musculaire avec l'halothane
(FR Ellis)
1972 : Structure de la ryanodine (Wiesner). Etudes
du dantrolène sur le muscle (KO Ellis)
1973 : Relation HM/CCD (Denborough)
1975 : Efficacité du dantrolène
sur l’HM (Harrisson)
1977 : Ca2+-induced Ca2+ release : couplage électrocalcique
musculaire (Endo, Fabiato)
1979 : Agrément du dantrolène par
la FDA
1981 : Association des familles US (MHAUS)
1983 : European MH Group - Protocole des tests
de contracture (1984)
1987 : Canal calcique réticulaire jonctionnel,
récepteur de la ryanodine (Inui, Imagawa)
1988 : North American MH Group - Protocole du
NAMHG
1989 : Clonage du RyR1 (McLennan)
10 cM séparent le RyR1 du DMPK de la Dystrophie myotonique : non
liaison (McKenzie)
1990 : MH et RyR1 (McCarthy - McLenann) : gène
MHS1
Début du diagnostic familial en génétique moléculaire
1991 : Homologue humain de la mutation porcine
(Gillard)
1992 : Echec du dépistage de l’HM par
la recherche isolée de la mutation porcine (Otsu)
Hétérogénéité génétique
de l'HM (Levitt - Iles - Sudbrak) : gène MHS2. Mutations RyR1
1993 : Recensement de 503 crises publiées
en un demi siècle dans le monde (Strazis)
1994 : Chasse aux mutations sur le RyR1. Gène
MHS3 (Iles). Gène MHS4 (Sudbrak, 1995)
Début des corrélations phénotype génotype (mutations
HM-CCD)
Modèles celullaires transgéniques RyR1-mutés et homéostasie
calcique intracellulaire
1995 : Remise en cause du rôle de la mutation
porcine (Deufel, puis Fagerlund en 1997)
1996 : Complexité du RyR1 (Philips) :
106 exons, 160 kb. Révision de la numérotation
1997 : Mise à jour du protocole IVCT de
l'EMHG. Gènes MHS5 (Monnier) et MHS6 (Robinson)
Caractérisation fonctionnelle des mutations du RyR1
1998 : Quatre nouvelles mutations du RyR1 (Manning)
2001 : Début du diagnostic intrafamilial
des sujets susceptibles sur la base de la biologie moléculaire (EMHG)
Références
Références générales :
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Ch. 31, pp 1075-94. Médecine Sciences, Flammarion 1996. (Traduction
de la quatrième édition, 1994 de RD Miller : Anesthesia,
Churchill Livingstone).
- Kaplan JC, Fontaine B. Mise à jour pluriannuelle. Neuromuscular disorders : Gene location. Neuromuscular Disorders, Elsevier.
- McKusick VA. Online Mendelian Inheritance in Man. www.hgmp.mrc.ac.uk/omim/searchomim.html
- Ohnishi ST, Ohnishi T. Malignant hyperthermia : a genetic membrane disorder. London : CRC Press (pub.) 1994.
Références particulières
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homeostasis in human primary muscle cells from malignant hyperthermia-susceptible
and normal individuals. Effect of overexpression of recombinant wild-type
and Arg163Cys mutated ryanodine receptors. J Clin Invest 1998, 101:
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- Comité sécurité de la Sfar. Gestion des complications : Hyperthermie maligne de l'anesthésie. Ann Fr Anesth Réanim 1998: 17; fi 155-9.
- Circulaire DGS/DH/SQ 2 n° 99-631 du 18 novembre 1999 relative au traitement de l'hyperthermie maligne pré-anesthésique.
- Décret no 2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d'une personne et de son identification par empreintes génétiques à des fins médicales et modifiant le code de la santé publique. J.O du 27 juin 2000.
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- Monnier N, Romero NB, Lerale J, Landrieu P, Nivoche Y, Fardeau M, Lunardi J. Familial and sporadic forms of central core disease are associated with mutations in the C-terminal domain of the skeletal muscle ryanodine receptor. Hum Mol Genet 2001;10: 2581-92.
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Le syndrome de King ou de King-Denborough
Auteurs : Yves Nivoche et Béatrice Bruneau
Date de création : octobre 1999
Michael Denborough et J.O. King décrirent le syndrome qui porte leur nom (SKD) dans The Lancet, en 1972. Denborough est l’interniste-généticien australien qui le premier suspecta la nature pharmacogénétique de l’hyperthermie maligne (HM) de l’anesthésie en 1960.
Le SKD princeps associe, chez le garçon, un syndrome dysmorphique, des anomalies non spécifiques de la structure microscopique du muscle, la susceptibilité HM. Il est transmis sur le mode récessif et est identifié à partir du suivi national de l’HM en Australie et en Nouvelle Zélande en 1970.
Le SKD clinique est très rare parmi l’ensemble des familles HM,
quelques observations ayant été décrites en 30 ans.
Il comprend diverses anomalies d’origine musculosquelettique et d’expression
congénitale : retard de croissance et psychomoteur, petite
taille, dysmorphie thoracique, rachidienne et maxillo-faciale, élévation
inconstante des CPK sériques. Le caryotype 46XY est normal. Le phénotype
clinique du SKD ressemble au syndrome de Noonan. Des observations chez
des filles ont aussi eu lieu.
Dans des affections musculosquelettiques comme l’ostéogénèse
imparfaite et l’arthrogrippose, des réactions fébriles peropératoires
sans rapport avec l’HM ont été rapportées chez l’enfant.
La question de la réalité du SKD a été
posée parce que les premières observations rapportaient ce
type d’événement sans avoir pu documenter la
susceptibilité HM à partir des tests de contracture musculaire
in vitro, ceux-ci étant apparus plus tard.
Depuis 1986, l’association à l’HM a été clairement
identifiée au moins à deux reprises. Dans une revue de la
littérature, Heimann-Paterson et al. concluaient que le SKD
pouvait être :
- l’expression de l’hétérogénéité
clinique de la susceptibilité HM, largement documentée aujourd’hui
;
- le témoin d’une co-ségrégation génétique,
inexplorée jusqu’à présent ;
- une coïncidence fortuite.
Le SKD est à rapprocher de deux autres entités qui bénéficient
d'entrée spécifique dans le MIM :
- la " native American myopathy" (MIM
255995),des indiens de la rivière Lumbee en Caroline du Nord.
Elle comprend le phénotype SKD, une fente palatine et l'hyperthermie
de l'anesthésie,
- le syndrome de "contractures, torticolis et hyperthermie maligne"
(MIM
217150), décrit par Froster-Iskenius et al. et qui suggèrent
l'association à l'arthrogrippose.
Références
- McPherson EW, Taylor CA. The King syndrome : malignant hyperthermia,
myopathy and multiple anomalies. American Journal of Medical Genetics
1981; 8:159-65.
- Heiman-Paterson TD, Rosenberg HR, Binning CPS, Tahmoush AJ. King-Denborough syndrome : contracture testing and literature review. Pediatric Neurology 1986; 2:175-7.
-. Stewart, C. R.; Kahler, S. G.; Gilchrist, J. M. : Congenital myopathy with cleft palate and increased susceptibility to malignant hyperthermia: King syndrome? Pediat Neurol 4: 371-374, 1988.
- Froster-Iskenius, U. G.; Waterson, J. R.; Hall, J. G. : A recessive form of congenital contractures and torticollis associated with malignant hyperthermia. J Med Genet 25: 104-112, 1988.
- Isaacs H, Badenhorst MF. Dominantly inherited malignant hyperthermia in the King-Denborough syndrome. Muscle Nerve 1992; 15:740-2.
- Chitayat D, Hodgkinson KA, Ginsburg O, Dimmick J, Watters GV. King syndrome : a genetically heterogenous phenotype due to congenital myopathies. American Journal of Medical Genetics 1992; 43:954-6.
- Denborough MA. Malignant hyperthermia. Lancet 1998; 352:1131-36.
- Iwatsubo T, Yoshikawa M, Karashima Y, Kurita N, Shimoda T, Takahashi H, Horiuchi T, Kitaguchi K, Furuya H. Anesthetic management of the King-Denborough syndrome Japanese Journal of Anesthesiology 2001; 50: 390-3.
Docteur Norma Beatriz Romero
Institut de Myologie et INSERM U523
AP-HP Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière
47-83 boulevard de l'Hôpital
75651 Paris
France