Le syndrome de Shah-Waardenburg

Date de création : février 2000
Date de mise à jour: novembre 2001

Le syndrome de Shah-Waardenburg (syndrome de Waardenburg de type 4, WS4) est une neurocristopathie. Il s’agit de l’association chez un même malade ou chez différentes personnes de la même famille d’une maladie de Hirschsprung et de symptômes du syndrome de Waardenburg.
La maladie de Hirschsprung se présente sous la forme d’une occlusion néonatale ou d’une constipation opiniâtre, en rapport avec l’existence d’une zone rectocolique terminale de longueur variable aganglionnaire, hypotonique. La zone aganglionnaire peut être très courte, rectale, plus longue, recto-sigmoïdienne, ou très longue, recto-colique allant jusqu’au grêle, avec même dans certains cas rare une atteinte d’une partie du grêle. Le lavement aux produits radio opaques peut préciser la hauteur de la zone atteinte qui est un peu étroite sans péristaltisme, surmontée d’une petite dilatation d’amont plus ou moins nette. Le réflexe recto-anal inhibiteur est absent. Le diagnostic est établi par la biopsie recto-colique qui va montrer d’une part, une absence de cellule neuronale dans les plexus nerveux entériques qui ne contiennent que des fibres nerveuses amyéliniques hypertrophiées, et d’autre part, une augmentation de l’activité acétylcholinestérase dans la zone aganglionnaire.

Les critères diagnostiques du syndrome de Waardenburg sont cliniques et des critères majeurs et mineurs ont été proposés. On considère comme atteint un sujet avec au minimum 2 critères majeurs ou 1 critère majeur et 2 critères mineurs.

Critères majeurs
- surdité neurosensorielle congénitale qui peut être progressive
- anomalie pigmentaire de l’iris : hétérochromie irienne avec soit 2 yeux de couleur différente soit un segment de couleur différente sur un seul œil, soit enfin des yeux bleu profond (bleu très vif et intense)
- mèche blanche de cheveux
- blanchiment précoce des cheveux (<30 ans)
- un apparenté au 1er degré atteint

Critères mineurs
- taches cutanées hypopigmentées
- synophris ou sourcils fournis
- racine du nez haute et large
- hypoplasie des ailes du nez

Il s’agira d’un syndrome de Waardenburg de type 1 s’il existe une dystopie des canthi internes avec un index W de telecanthus > 1,95 en moyenne chez les sujets atteints de la famille.
La très grande majorité des sujets atteints de Waardenburg de type 4 n’ont pas de dystopie des canthi, seuls quelques cas semblent faire exception.

Diagnostic différentiel
Il n’y a pratiquement pas de diagnostic différentiel, mais d’une part, un certain nombre de malades atteint de maladie de Hirschsprung ont une surdité isolée, et d’autre part, l’association piébaldisme – maladie de Hirschsprung est possible. Ainsi, de rares cas ont été rapportés avec piébaldisme, surdité et maladie de Hirschsprung, seule l’étude moléculaire permettrait véritablement de trancher chez ces malades.

Fréquence
Plus de 50 cas de Waardenburg de type 4 ont été décrits dans la littérature.

Mode de prise en charge
La prise en charge de la maladie de Hirschsprung est chirurgicale avec une résection de la zone aganglionnaire et rétablissement de la continuité, en 1 ou 2 temps. Le traitement des formes très étendues peut être problématique du fait de la taille de la résection.
La surdité peut être appareillée.

Etiologie
La transmission de la maladie est soit autosomique dominante, soit autosomique récessive. Il existe une variabilité intra familiale et ni la maladie de Hirschsprung, ni aucun des signes du syndrome de Waardenburg n’ont une pénétrance complète.
Actuellement 3 gènes ont été impliqués dans le WS4 : EDNRB (13q22), EDN3 (20q13.2-q13.3) et SOX10 (22q13).
Le récepteur EDNRB  et son ligand EDN3, font partie de la voie de transduction des endothèlines. Des mutations, soit de EDNRB, soit de EDN3, ont été mises en évidence dans quelques cas à transmission récessive (mutations ponctuelles). Il est utile de rappeler que des mutations à l’état hétérozygote de ces gènes ont été trouvées chez des malades avec une maladie de Hirschsprung isolée. Mais la situation n'est pas toujours claire et il n'est pas possible de prédire le phénotype à partir du génotype.
SOX10 est un co-facteur de transcription de la famille SOX dont les gènes cibles commencent à être définis : les gènes MITF (impliqué dans des cas de WS2) et P0 (myéline). Les mutations de SOX10 sont dominantes, par haploinsuffisance (mutations ponctuelles troncantes en majorité). Le plus souvent les malades présentent un  WS4 "classique", identique aux formes récessives. Par contre, quelques malades ont une atteinte neurologique particulière surajoutée. Ce tableau neurologique particulier consiste dans le développement progressif d'un nystagmus, d'une ataxie, d'un syndrome pyramidal et de dysautonomie. Une démyélinisation centrale, une neuropathie périphérique, une épilepsie et une déficience intellectuelle sont possibles dans ces cas. Ces formes neurologiques de WS4 ont des mutations de SOX10 qui semblent spécifiques et qui pourraient dépendre d’un effet dominant négatif.. Dans ces formes neurologiques particulières un diagnostic prénatal est tout à fait légitime et doit être proposé même si la mutation est une néomutation, du fait du risque de mosaïque limitée à la lignée germinale chez un des parents, comme nous avons put l'observer.

Questions non résolues et commentaires
Il n’y a pas d’explication bien claire quant à la variabilité phénotypique (surdité, Hirschsprung), en particulier intra familiale : rôle de gènes modificateurs ?
Enfin certains cas pourraient être liés à des anomalies d’autres gènes que les 3 gènes sus cités.
Le rôle de SOX10 dans les cellules gliales reste à mieux décrypter.

Mots-clés
Waardenburg, Hirschsprung, Neurocristopathie, Endothéline, SOX, Surdité, Crêtes Neurales
 

Références bibliographiques

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