Auteur : Docteur Diana Rodriguez
Editeur scientifique : Professeur Gérard Ponsot

Nom de la maladie et ses synonymes

Maladie d'Alexander ou leucodystrophie avec fibres de Rosenthal (FR).

Critères diagnostiques

Depuis sa première description en 1949 par W.S. Alexander (1), différentes formes cliniques ont été décrites ayant en commun des critères neuropathologiques : présence de FR associée à un déficit en myéline d’intensité variable.
Dans les formes infantiles et juvéniles, le diagnostic est évoqué sur un ensemble de signes clinico-radiologiques, il est confirmé par la neuropathologie (biopsie cérébrale ou examen post-mortem) (2-6).
Le diagnostic des formes adultes repose essentiellement sur l’histologie, les signes neurologiques étant peu spécifiques voire absents.
La présence de mutations dans le gène qui code pour la GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) permet actuellement de confirmer le diagnostic, mais il est encore trop tôt pour affirmer que tous les cas sont liés à des anomalies de ce gène, notamment les formes adultes (7).

Diagnostic différentiel/Maladies exclues

Les formes infantiles peuvent se confondre avec les encéphalopathies progressives avec macrocéphalie, les hydrocéphalies mais parfois des retards mentaux initialement isolés. Après réalisation d’un examen neuroradiologique, le diagnostic est celui d’une leuco-encéphalopathie avec macrocrânie. Il faut alors éliminer la maladie de Canavan (par dosage du N-acétylaspartate) et la leucodystrophie mégalencéphalique avec kystes (8,9). En l'absence de certitude diagnostique, le pronostic annoncé doit être prudent car des cas de leucodystrophie avec mégalencéphalie et symptomatologie minime sont rapportés dans la littérature (10).
Les formes tardives sont d'un diagnostic plus difficile, faisant discuter les atteintes bulbaires progressives dans les formes juvéniles et essentiellement la sclérose en plaques chez l’adulte.

Incidence

La maladie d'Alexander est une maladie très rare.

Description clinique

Différentes formes cliniques ont été identifiées (2-5)

•  Les formes infantiles (de la naissance à 24 mois), ont un début précoce, vers 6 mois, leur pronostic est sévère avec un décès dans l’enfance dans la majorité des cas. La symptomatologie associe une anomalie du développement psychomoteur (retard ou stagnation puis régression), une mégalencéphalie progressive et/ou une hydrocéphalie , un syndrome pyramidal, une ataxie et des crises épileptiques. Des épisodes d'aggravation avec vomissements peuvent survenir au cours de l'évolution faisant rechercher une hypertension intracrânienne. La présence de protéines dans le liquide céphalo rachidien (hyperprotéinorachie) est parfois retrouvée. Le scanner et l'IRM montrent des anomalies de la substance blanche hémisphérique parfois excavées qui prédominent dans le lobe frontale. Elles sont souvent associées à des lésions des noyaux gris, du thalamus et du cervelet. Toutes ces anomalies sont rehaussées et donc mieux visibles, par la prise d’un produit de contraste (6).


• Les formes juvéniles débutent à l’âge scolaire, en moyenne vers 9 ½ ans, leur durée d’évolution est variable (de 15 mois à plus de 12 ans). La symptomatologie est différente dominée par une paraplégie spastique et des signes bulbaires progressifs ; les fonctions cognitives sont habituellement préservées.


• Les formes adultes sont hétérogènes. La plupart des patients ont une symptomatologie neurologique à rechutes ressemblant une sclérose en plaques. Le diagnostic n'est évoqué dans la majorité des cas que lors de l'examen neuropathologique, devant la présence de FR. Chez certains adultes, sans symptomatologie neurologique particulière, décédés au terme de maladies systémiques complexes, la présence de FR fait évoquer le diagnostic de maladie d'Alexander, mais pour la majorité des auteurs ces cas constituent une entité distincte.

Mode de prise en charge et traitement

Le traitement est actuellement purement symptomatique.

Etiologie

C’est l’aspect neuropathologique du système nerveux central qui a permis de décrire la maladie d'Alexander (1). L'histologie montre une prolifération puis une dégénérescence astrocytaire, un déficit myélinique, et une présence de FR (révélée par des dépôts hyalins éosinophiles osmiophiles intra-astrocytaires) qui prédomine dans les régions sous-épendymaires, sous-piales et péri-vasculaires. Dès sa description, cette pathologie a été considérée comme une maladie primitive des astrocytes (1). Cependant les FR ne sont pas spécifiques de cette maladie, elles peuvent être présentes dans les tumeurs astrocytaires, la maladie de Bourneville, les dysplasies corticales focales, l'hémimégalencéphalie, la sclérose en plaques...; mais leur abondance, leur distribution et l'association à un déficit en myéline intense et diffus sont caractéristiques de la maladie d’Alexander.
Cette affection étant rare et habituellement sporadique, la recherche étiologique était difficile; elle s’est focalisée sur l’analyse biochimique des FR, principal marqueur de la maladie. Le composant majoritaire des FR est la protéine alphaB-crystalline qui est associée à  l’hsp27 (Heat shock protein), à l’ubiquitine et à la GFAP. L'AlphaB-crystalline et l'hsp27 étant des protéines du stress, certains auteurs ont émis l’hypothèse que les FR apparaîtraient en réponse à un stress chronique lié à un stimulus inconnu (11). Mais en 1998, Messing et col. (12), dans le but d’étudier l’astrogliose, créent une souris transgénique surexprimant la protéine GFAP humaine et dont le système nerveux central contient des FR. Le gène de la GFAP devient alors un bon candidat pour la maladie d’Alexander. Les premières mutations de la GFAP viennent d’être décrites dans 12 des 13 cas de maladie d’Alexander prouvés neuropathologiquement. Il s’agit de mutations de novo, dominantes. Dans un des cas, aucune mutation n’a été retrouvée dans la séquence codante ; cela pourrait s’expliquer par une mutation dans le promoteur ou par un remaniement génique. Néanmoins, l'atteinte d’un autre gène, notamment dans les formes atypiques et adultes, ne peut actuellement être exclue.

Conseil génétique/Diagnostic prénatal

La maladie est habituellement sporadique, mais quelques rares cas familiaux ont été décrits avec une atteinte de plusieurs membres d’une fratrie. Ces cas concernaient des formes infantiles et des formes dominantes chez l’adultes. Tous les cas identifiés avec mutation de la GFAP sont liés à des mutations sporadiques, mais on ne peut exclure l’existence d’un mosaïcisme gonadique. Nous proposons donc actuellement de rechercher la mutation identifiée dans le cas index, lors d’une nouvelle grossesse.

Mots cléfs

Maladie d’Alexander, astrocyte, fibres de Rosenthal, GFAP, myeline, leukodystophie.

Références

Alexander WS. Progressive fibrinoid degeneration of fibrillary astrocytes associated with mental retardation in a hydrocephalic infant. Brain ; 1949; 72: 373-81.

Russo LS, Aron A, Anderson PJ. Alexander’s disease: a report and reappraisal. Neurology;1976; 26: 607-14.

Borett D, Beckert L. Alexander's disease, a disease of astrocytes. Brain; 1985; 108: 367-85.

Johnson AB. Alexander disease, in Handbook of clinical neurology, vol 22(66): Neurodystrophies and Neurolipidoses. H Moser edn. 1996; 701-10.

Springer S, Erlewein R, Krägeloh-Mann I. Alexander's disease - classification revisited and isolation of a neonatal form. Neuropediatrics ; 2000; 31: 86-92.

van der Knaap M, Naidu S, Powers JM. Alexander's disease: diagnosis with MR imaging. Am J Neuroradiol; 2001; 22: 541-52.

Brenner M, Jonhson AB, Goldman JE. Mutations in GFAP, encoding glial fibrillary acidic protein, are associated with Alexander disease. Nature Genet; 2001; 27: 117-20.

Harbord MG, Harden A, Harding B et al. Megalencephaly with dysmyelination, spasticity, ataxia, seizures and distinctive neurophysiological findings in two siblings. Neuropediatrics; 1990; 108: 510-23.

van der Knaap MS,  Barth PG, Sroink H et al. Leukoencephalopathy with swelling and a discrepantly mild clinical course in eight children. Ann Neurol, 1995; 37 : 324-334.

Robinson O. White matter attenuation and megalancephaly. Arch Dis Chid, 1985; 1079-1081.

Head MW, Corbin E, Goldman JE. Overexpression and abnormal modification of the stress proteins aB-Crystallin and HSP27 in Alexander disease. Am J Pathol, 1993 ; 143(6) : 1743-1753.

Messing A, Head M, Brenner M. Fatal encephalopathy with astrocyte inclusions in GFAP transgenic mice. Am J Pathol 1998; 15 : 391-8