Auteur : Professeur Alexis Brice, membre du comité scientifique éditorial d'Orphanet

Nom de la maladie et ses synonymes

• Ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes
• Autosomal dominant cerebellar ataxia (ADCA)
• Ataxies spinocérébelleuses autosomiques dominantes
• Atrophie olivo-ponto-cerebelleuses autosomique dominante
• Maladie de Machado Joseph

Critères diagnostiques/définition

Les ataxies cérébelleuses de transmission autosomique dominante (ADCA) sont des affections neurodégénératives cliniquement et génétiquement hétérogènes mais qui ont en commun l'existence d'un syndrome cérébelleux souvent inaugural. La plupart des formes surviennent à l'âge adulte. Le diagnostic repose sur la présence d'un syndrome cérébelleux progressif variablement associé à d'autres signes neurologiques (cf classification clinique) et sur une transmission autosomique dominante. L'imagerie cérébrale contribue à la mise en évidence d'une atrophie cérébelleuse englobant plus le tronc cérébral.

Description clinique

Une classification en trois groupes a été proposée par A. Harding en fonction des signes cliniques associés à l'ataxie cérébelleuse.

Dans le type I, les signes suivants peuvent se rencontrer : syndrome pyramidal et extrapyramidal, trouble de la sensibilité profonde, ophtalmoplégie, troubles cognitifs. La maladie de Machado-Joseph (MJD) fait partie de ce groupe.

Le type II, associe constamment  ces signes à une dégénérescence maculaire progressive qui conduit à la cécité.

Enfin, dans le type III, le syndrome cérébelleux est pur avec parfois des troubles de la sensibilité profonde.

Ces maladies débutent en règle générale à l'âge adulte, elles évoluent vers une perte d'autonomie et le décès survient habituellement en dix à trente ans. Aucun traitement spécifique n'est connu.

Modes de prise en charge incluant les traitements

Le traitement est purement symptomatique. La rééducation fonctionnelle, de même qu'une prise en charge médico-psycho sociale sont très importantes.

Etiologie

La maladie est de transmission autosomique dominante avec une pénétrance âge-dépendante, elle est probablement complète au delà de 70 ans. L'âge de début est très variable au sein d'une famille avec un phénomène d'anticipation, surtout vrai lors d'une transmission paternelle. L'anticipation est plus particulièrement marquée dans le type II.

Dans les ADCA de type I, quatre gènes ont été localisés qui rendent compte d'environ 60 % des formes.
SCA1 (spinocerebellar ataxia l) sur le chromosome 6 (6p), SCA2 sur le chromosome 12 (12q), SCA3/MJD sur le chromosome 14 (14q), et SCA4 sur le chromosome 16 (16q).

Dans les ADCA de type II, le locus SCA7 se trouve sur le chromosome 3 (3p). Cette forme est très probablement génétiquement homogène.

Dans le type III, un gène a été localisé sur le chromosome 11 (SCA5), mais semble rendre compte d'une minorité de familles. SCA6 est localisé sur le chromosome 19p.

Les gènes SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7, SCA10, SCA12 et SCA17 sont identifiés. La mutation des gènes SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA12 et SCA17 consiste en l'expansion d'un trinucléotide CAG répété. La longueur de la répétition est polymorphe dans la population normale mais excède un seuil variable selon la pathologie. Une forte corrélation inverse est mise en évidence entre le nombre de CAG et l'âge de début. Cependant, il existe d'importantes variations inter-individuelles qui rendent impossible une prédiction de l'âge de début d'après le nombre de triplets CAG pour un individu donné. Ces mutations sont instables lors de leur transmission sauf pour SCA6. La mutation du gène SCA10 est l'expression de grande taille d'un pentanucléotide répété.

Méthodes de diagnostic biologique

L'expansion de trinucléotides CAG aux locus SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7, SCA12 et SCA17 peut être facilement testée pour confirmer le diagnostic chez un patient appartenant à une famille connue ou chez un cas isolé. En France, seules les mutations SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 et SCA7 ont été mises en évidence à ce jour. En l'absence d'histoire familiale, il est rare de trouver ces mutations.

Conseil génétique

Le risque d'atteinte est de 1/2 pour les enfants d'un sujet affecté par la maladie.

Le diagnostic présymptomatique est techniquement possible dans les familles avec mutation des gènes SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7, SCA12 et SCA17. Il ne se conçoit que chez un candidat adulte à risque et cliniquement indemne qui souhaite connaître son statut véritable. En l'absence de thérapeutique efficace, il est capital que ce diagnostic ne soit pratiqué que chez des candidats dont les motivations ont été bien élaborées et qui seront capables de faire face à un résultat même défavorable. La procédure est superposable à celle utilisée dans la maladie de Huntington.

Diagnostic prénatal

Le diagnostic prénatal peut être demandé par un couple dont l'un des membres est porteur symptomatique ou non, d'une des mutations identifiées. Ce dernier cas nécessite qu'un test présymptomatique ait été pratiqué chez le membre à risque du couple. Le diagnostic prénatal ne devrait être réalisé que s'il conduit à une interruption de grossesse en cas de résultat défavorable. Sinon ce test correspondrait en réalité à un diagnostic présymptomatique pratiqué chez un mineur.

Questions non résolues et commentaires

Il y a une grande variabilité d'expression intrafamiliale. Dans les type I et II,  la présentation clinique ne permet pas d'anticiper la nature du gène responsable. L'ataxie dentato-rubro-pallido-lysienne (DRPLA) est incluse dans ce groupe de maladie mais elle est très rare pour des malades d'origine française. Il s'agit également d'une expansion d'un trinucléotide CAG (localisation en 12p).

Références

Durr A, Brice A.Clinical and genetic aspects of spinocerebellar degeneration. Curr Opin Neurol. 2000;13:407-13.

Ranum, L. P. W.; Lundgren, J. K.; Schut, L. J.; Ahrens, M. J.; Perlman, S.; Aita, J.; Bird, T. D.; Gomez, C.; Orr, H. T. :

Spinocerebellar ataxia type 1 and Machado-Joseph disease: incidence of CAG expansions among adult-onset ataxia patients

from 311 families with dominant, recessive, or sporadic ataxia. Am. J. Hum. Genet, 1995; 57: 603-608.

Lucotte, G.; Semonin, O.; Mercier, G. : Presymptomatic testing for autosomal dominant spinocerebellar ataxia type 1 in a French family. Genet. Counsel, 2001,12: 173-175.