Auteur : Docteur Michel LONGY
Editeur scientifique : Professeur Thierry PHILIP

Date de création : avril 1999
Dernière mise à jour : septembre 2002

Nom de la maladie et de ses synonymes

Maladie de Cowden, syndrome des hamartomes multiples

Critères diagnostiques / Définition

La grande variabilité de l'expression de la maladie et le caractère souvent peu spécifique des lésions observées (goitre multihétéronodulaire, polypes coliques, lipomes sous cutanés...) rendent le diagnostic de cette affection relativement difficile. Celui-ci est le plus souvent posé devant les signes cutanés de l'affection, qui eux-mêmes, ne sont ni constants ni absolument spécifiques. Un score diagnostic a de ce fait été proposé (SALEM et STECK), score selon lequel le diagnostic doit être retenu devant l'association de soit deux critères majeurs, soit d'un critère majeur et d'un critère mineur, soit d'un critère majeur et d'un contexte familial de maladie de Cowden ou enfin de 2 critères mineurs associés à un contexte familial de maladie de Cowden.

Les critères

Critères majeurs :

• Papules cutanées faciales
• Papillomatose orale

Critères mineurs :

• Kératoses acrales
• Kératose palmoplantaire

Le fait que les atteintes muco-cutanées soient parfois très discrètes a conduit à développer un autre score diagnostic qui a surtout permis une définition phénotypique soigneuse d'un ensemble de familles avec comme but de localiser le gène par liaison génétique. Ce score distingue :

Des critères pathognomoniques :

• Trichilemmomes multiples de la face
• Lésions mucocutanées associant : papules faciales, papillomatose orale, kératose acrale

Des critères majeurs :

• Macrocéphalie
• Syndrome de Lhermitte-Duclos
• Cancer du sein
• Cancer de la thyroïde (en particulier carcinome vésiculaire)

Des critères mineurs :

• Goitre multihétéronodulaire
• Maladie fibrokystique du sein
• Polypes hamartomateux intestinaux
• Lipomes sous-cutanés
• Fibromes cutanés
• Retard mental
• Lésions génito-urinaires

Le diagnostic de maladie de Cowden est retenu :

En l'absence de tout contexte familial, devant :
 

• 1 critère pathognomonique
• 2 critères majeurs dont au moins : LDD ou macrocéphalie
• 1 critère majeur et 3 critères mineurs
• 4 critères mineurs

Dans un contexte familial de maladie de Cowden, est considérée comme atteinte, toute personne présentant :

• 1 critère pathognomonique
• 1 critère majeur
• 2 critères mineurs

Ces critères restent cependant imparfaits et des discordances ont été observées lors de leur application entre statut phénotypique et statut génotypique.

Commentaires sur le diagnostic différentiel

L'identification du gène responsable de la maladie de Cowden a permis de rapprocher cette affection d'un syndrome pédiatrique rare, connu sous le nom de syndrome de Bannayan, Riley, Ruvalcaba (BRR). Cette affection est caractérisée par l'association d'une macrocéphalie, de lipomes multiples, de polypes hamartomateux intestinaux, de malformations vasculaires et d'une pigmentation génitale notamment chez le garçon. Un retard psychomoteur avec hypotonie est fréquemment associé. La communauté phénotypique entre les deux syndromes associée à la mise en évidence de mutation germinale du même gène dans les deux cas a permis de considérer le syndrome de BRR comme une forme pédiatrique de la maladie de Cowden et a permis de souligner la précocité des atteintes intestinales qui souvent n'étaient pas explorées. La maladie de Cowden a de ce fait rejoint le cadre plus général des polyposes hamartomateuses héréditaires qui comportent en plus du syndrome de BRR, la polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers. L'implication récente dans l'étiologie de ces deux syndromes de mutations germinales des gènes SMAD4 et LKB1, même si une hétérogénéité génétique est encore probable, en particulier pour la polypose juvénile, permet désormais d'avoir recours au diagnostic moléculaire pour l'identification de ces différentes affections.

Fréquence

La prévalence de la maladie de Cowden serait de 1/200 000 à 250 000 dans la population hollandaise.

Description clinique

En dehors du cadre du syndrome de BRR, les manifestations de la maladie de Cowden apparaissent dans le courant de la 2ème décennie, touchant de manière très variable de nombreux organes.

L'atteinte cutanéo-muqueuse est souvent au premier plan, associant :
- Des lésions papuleuses faciales multiples, généralement rassemblées au pourtour des lèvres et le long des ailes du nez. L'histologie ne met souvent en évidence que des lésions hyperplasiques non spécifiques mais peut affirmer le diagnostic en cas d'aspect de trichilemnomes multiples.
- Des lésions kératosiques des extrémités représentées par des papules périunguéales et de petites lésions palmoplantaires d'aspect bombé et translucide avec une dépression centrale.
- Des lésions de la muqueuse buccale réalisant par leur confluence un aspect "pavé" des gencives, mais également une authentique papillomatose de la langue et du palais.

L'atteinte thyroïdienne, fréquente et souvent précoce, se manifeste par la constitution d'un goitre multihétéronodulaire pouvant être très volumineux. L'analyse histologique révèle généralement des lésions dystrophiques peu spécifiques associées à une composante adénomateuse de type vésiculaire, ainsi que des lésions à la limite de la malignité à type de carcinome vésiculaire encapsulé micro-invasif et de micro-carcinome papillaire.

L'atteinte intestinale est surtout caractérisée par la survenue de polypes gastriques et du gros intestin. Histologiquement, il peut s'agir de lésions sous-muqueuses, lipome, hyperplasie neuronale, hyperplasie lymphoïde ; de polypes hamartomateux, ou enfin, de polypes adénomateux. Des lésions connues sous le terme d'acanthosis glycogénic peuvent s'observer au niveau œsophagien.

L'atteinte mammaire est également fréquente mais s'accompagne d'une variabilité intra- familiale marquée. Une hyperplasie virginale est parfois observée. Le plus souvent, se constitue au cours des 2ème et 3ème décennies, des lésions dystrophiques évocatrices de mastose fibrokystique, des lésions hyperplasiques de type polyadénosique et des lésions plus individualisées telles que papillome intragalactophorique, adénofibrome, adénofibrome juvénile géant.

Des atteintes génitales à type de kystes ovariens et léiomyomes utérins s'observent parfois, de même que l'existence de lipomes ou d'angiolipomes multiples.

Les troubles du développement osseux consistent surtout en une macrocrânie. Fréquente, elle s'observe dans 80% des cas décrits et se traduit par un périmètre crânien supérieur au 97ème percentile.

L'atteinte neuro-sensorielle est surtout caractérisée par l'association avec un syndrome de Lhermitte Duclos qui correspond à la survenue d'un gangliocytome dysplasique du cervelet. Discret retard mental, épilepsie, méningiomes ont également été rapportés.

Toute la gravité de la maladie tient à la survenue fréquente de diverses tumeurs malignes :

• Le cancer du sein touche 30% environ des femmes atteintes de maladie de Cowden et quelques cas masculins ont été rapportés. Les âges de survenue sont variables, des extrêmes de 14 à 74 ans ayant été rapportés. L'âge moyen semble se situer autour de 45 ans, soit plus jeune que dans la population générale. La bilatéralité s'observe dans un tiers des cas. Différents types histologiques ont été observés avec une prédominance de carcinome canalaire infiltrant.
• Le cancer de la thyroïde s'observe chez environ 15% des patients atteints de maladie de Cowden. I1 s'agit généralement de transformations malignes se produisant à partir de lésions goitreuses parfois observées après thyroïdectomie partielle. Histologiquement, il existe une prédominance de carcinomes vésiculaires par rapport aux carcinomes papillaires. L'examen soigneux des pièces de thyroïdectomie pour goitre multihétéronodulaire aboutit fréquemment à la mise en évidence de lésions frontières à type de microcarcinome papillaire ou de carcinome vésiculaire à invasion minime.
• D'autres types de tumeurs malignes ont été rapportés chez les patients atteints de maladie de Cowden mais avec une fréquence bien moindre que les carcinomes mammaires et thyroïdiens.

Mode de prise en charge

La prise en charge des patients atteints de maladie de Cowden essentiellement dépend de la survenue des différentes néoplasies, bénignes et malignes, qui accompagnent l'évolution de la maladie. Celles-ci nécessitent le plus souvent une prise en charge chirurgicale.
Le diagnostic posé chez le jeune doit s'accompagner d'une surveillance thyroïdienne précoce et la constitution d'un goitre multihétéronodulaire nécessite une cure chirurgicale par thyroïdectomie qui doit être d'emblée totale du fait du risque élevé de transformation maligne sur parenchyme résiduel.
Chez les femmes, la surveillance mammaire doit s'effectuer, chaque année, dès l'âge de 25 ans environ. L'existence d'importantes lésions mammaires, parfois très précoces, peut rendre difficile la réalisation d'une surveillance de bonne qualité, notamment mammographique et des solutions alternatives telles que l'imagerie par résonance magnétique sont actuellement à l'étude. Dans certains cas, une mastectomie préventive peut être proposée, généralement vers l'âge de 30 ans.
Une surveillance coloscopique est enfin indiquée, avec une périodicité moindre, de 3 à 5 ans, selon les lésions observées.

Conseil génétique

Le mode de transmission de l'affection au sein des familles touchées a rapidement permis de conclure à une hérédité de type autosomique dominant. L'expression de la maladie est très variable, autant d'une famille à l'autre, que selon les membres atteints d'une même famille. La pénétrance n'est pas connue avec certitude, mais semble très élevée après l'âge de 20 ans, aucun cas de saut de génération n'ayant été réellement documenté. Le gène dont les altérations sont responsables de la maladie a été localisé par une stratégie de liaison génétique sur le bras long du chromosome 10. Il s'est vite révélé correspondre au gène PTEN, récemment suggéré comme probable gène suppresseur de tumeurs impliqué en particulier dans les glioblastomes sporadiques et codant pour une phosphatase.
Le gène PTEN (pour Phosphatase on chromosome TEN and homologue to TENsine) est effectivement le siège d'altérations constitutionnelles à l'état hétérozygote chez 80% environ des patients souffrant de maladie de Cowden. Les anomalies observées consistent essentiellement en mutations responsables d'une altération du cadre de lecture, en mutations non sens et en mutations faux sens touchant électivement le domaine phosphatasique.
Il s'agit donc, dans la quasi totalité des cas, de mutations inactivantes responsables d'une perte  de fonction pour la protéine correspondante.
La parfaite coségrégation des anomalies décrites avec le phénotype atteint, l'absence à ce jour de pholymorphisme décrit en région codante, l'absence d'hétérogénéité génétique évidente, et la relative haute fréquence de mise en évidence des mutations ponctuelles de PTEN en cas de phénotype établi, permettent actuellement de proposer le diagnostic moléculaire de la maladie de Cowden comme un élément déterminant du diagnostic positif.

Mots-clés

Maladie de Cowden, hamartomes multiples, cancer du sein, cancer de la thyroïde, gène PTEN.

Références

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Adresse pour la correspondance :
Docteur Michel LONGY
Institut Bergonié
Service d’Oncologie Moléculaire
180, rue de Saint-Genès
33076 Bordeaux cedex