Polypose adénomateuse familiale
Date de création : décembre 1997
Date de mise à jour : janvier 2002
Le diagnostic de polypose adénomateuse repose sur l'examen clinique, qui mettra en évidence les manifestations classiques de la maladie (i.e. polypose adénomateuse colique et rectale diffuse avec manifestations extra-coliques, adénomes duodénaux, polypose fundique glandulokystique, hypertrophie de l'épithélium pigmentaire rétinien -CHRPE (congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium )-, tumeurs osseuses, sous-cutanées, desmoïdes...).
Description clinique
(voir critères diagnostiques)
Le pronostic est dominé par le risque de dégénérescence
des polypes coliques. Si bien qu'il est proposé, aux enfants nés
d'un parent atteint, des coloscopies annuelles à partir de 11 ans
jusqu'à environ quarante ans, âge où l'expressivité
de cette manifestation atteint un niveau proche de 1. Lorsque les polypes
deviennent trop nombreux, il est proposé une colectomie qui permet
d'éliminer le principal risque tumoral. Les risques de dégénérescence
des adénomes duodénaux et de compression d'organes vitaux
par les tumeurs desmoïdes devient actuellement la préoccupation
majeure, manifestations contre lesquelles il n'existe pas de mesure préventive.
La surveillance digestive haute consiste en des gastroscopies triennales
à partir de 20 ans.
Mode de prise en charge incluant les traitements
Les gestes thérapeutiques actuellement proposés visent
à éviter les complications malignes de la maladie. Ils sont
essentiellement chirurgicaux. Il n'existe pas de traitement médicamenteux
curatif. Par contre, dans certains cas, à la restriction près
que l'efficacité n'est pas prévisible, la croissance des
adénomes coliques peut être temporairement ralentie par la
prise d'anti-inflammatoires non stéroidiens (sulindac) ou d'aspirine.
Etiologie
La polypose adénomateuse se transmet sur un mode autosomique
dominant. Dans 10 % des cas environ, il s'agit d'une nouvelle mutation.
La protéine APC, sous-membranaire, promeut, par sa fixation
à la sous-unité béta de la tubuline, l'assemblage
des microtubules. Elle joue également un rôle important dans
la stabilité des jonctions inter-cellulaires, en intervenant, par
ses variations de concentration intra-cellulaire, dans la stabilité
du complexe E-cadhérine/b-caténine.
Le gène APC est localisé en 5q21. Il s'étend sur 120 Kb environ, il est composé de 15 exons. Sa séquence codante a une longueur de 8532 nucléotides. Les mutations de la séquence codante ou des sites d'épissage, associés à une polypose adénomateuse familiale, conduisent sans exception à la synthèse d'une protéine tronquée. Moins fréquemment, il s'agit d'une délétion interstitielle, pouvant affecter la totalité ou une partie du gène. Les mutations peuvent enfin (rarement) affecter l'expression du gène.
Méthodes de diagnostic biologique
Il n'existe pas de test biochimique qui pose le diagnostic. Une mutation
constitutionnelle du gène APC est identifiée dans
environ 90 % des cas. Dans les 10 % restant, il n'est donc pas possible
de proposer une surveillance clinique, basée sur un test génétique
prédictif, aux apparentés des patients.
Conseil génétique et diagnostic prénatal
Ils sont difficiles à dissocier. Le conseil génétique,
dans la prise en charge des enfants nés d'un parent atteint, comme
devant une demande de diagnostic prénatal, doit prendre en considération
l'existence de corrélations génotype-phénotype, la
position des mutations sur le gène conditionnant la variabilité
(la sévérité) des manifestations coliques. Les mutations
survenant entre les codons 1250 et 1464 sont associées à
une forme profuse, où la densité d'adénomes sur la
muqueuse colique est 2 à 5 fois supérieure à celle
observée pour les mutations survenant dans les autres régions
du gène. L'apparition est précoce (avant 10 ans) et s'accompagne
simultanément du développement d'adénomes duodénaux.
L'évolution est rapidement défavorable. Les mutations siégeant
au-delà du codon 1444 sont par ailleurs systématiquement
associées au développement précoce de tumeurs desmoïdes.
Les mutations les plus proches du codon initiateur sont au contraire associées
à un phénotype atténué, appelé AAPC,
qui se traduit cliniquement par une polypose colique isolée, avec
une apparition des polypes plus tardive (autour de 30 ans) et en nombre
réduit (de quelques uns à une centaine), et avec exceptionnellement
des polypes rectaux. Ces polypes ont cependant un risque élevé
de transformation maligne. Il n'y a pas de symptomatologie extracolique,
à l'exception d'une polypose fundique glandulokystique bénigne.
Questions non résolues et commentaires
Les lésions rétiniennes (CHRPE) ne sont retrouvées
que si la mutation survient après l'exon 9 et avant le codon 1444.
Cette observation fournit un cadre permettant de préciser l'intérêt
et les limites de l'utilisation de l'examen ophtalmologique pour le diagnostic
présymptomatique de la polypose adénomateuse familiale. Dans
les formes coliques pures, autrement dit les polypes adénomateux
coliques multiples (>5), la sensibilité de la recherche d'une mutation
sur gène APC, bien que spécifiquement réalisée
dans les régions où siègent les mutations associées
aux polyposes adénomateuses atténuées, est quasi nulle
(environ 1 %). Dans ces cas, il est vraisemblable qu'un ou plusieurs gènes
autres qu'APC, non encore identifiés, soient à l'origine
de la susceptibilité. Une surveillance coloscopique doit être
proposée, à un rythme triennal à quinquennal, dont
le début est fonction de l'âge du diagnostic des polypes chez
les sujets porteurs de la famille.
Bibliographie
La référence en langue française la plus actualisée
est un livre intitulé Oncogénétique
à l'initiative de YJ BIGNON (Lavoisier Tec et Doc, Paris,
1997), dont la partie consacrée au cancer colorectal a
été rédigée par P Laurent-Puig et moi-même.