Déficit en 6-pyruvoyl-tétrahydroptérine synthase

Auteur : Professeur Jean-Louis Dhondt
Editeur scientifique : Professeur Jean-Marie Saudubray

Date de création : septembre 1999
Dates de mise à jour: avril 2001
                                     mai 2003

Nom de la maladie et ses synonymes
Déficit en 6-pyruvoyl-tétrahydroptérine synthase (PTPS), déficit en "biopterine synthétase", hyperphénylalaninémie par déficit en cofacteur, hyperphénylalaninémie maligne

Nom des maladies exclues
Autres hyperphénylalaninémies (Phénylcétonurie, Hyperphénylalaninémie modérée,...)
Autres déficits en tétrahydrobioptérine (déficit en dihydroptéridine-réductase (DHPR), pterin-4a-carbinolamine dehydratase (PCD), en GTP cyclohydrolase I)

Critères diagnostiques / Définition
Le déficit en 6-pyruvoyl-tétrahydroptérine synthase est une des étiologies des hyperphénylalaninémies "malignes" par déficit en tétrahydrobioptérine. Le déficit en tétrahydrobioptérine est responsable, outre de l'hyperphénylalaninémie, d'un déficit de la neurotransmission monoaminergique, conséquence du dysfonctionnement des autres hydroxylases tétrahydrobioptérine-dépendantes : Tyrosine et Tryptophane hydroxylases (EC.1.14.16.2 et EC.1.14.16.4). Le phénotype est hétérogène.
Les formes typiques rassemblent surtout des sujets diagnostiqués tardivement, essentiellement en raison de symptômes neurologiques sévères. La recherche systématique des déficits en tétrahydrobioptérine parmi les nouveau-nés hyperphénylalaninémiques a conduit à la description de "variants", appréciés comme "atypiques", "modérés", "partiels" ou "périphériques". Bien que cette hétérogénéité apparaisse importante et soit un frein à une classification évidente, nous avons choisi arbitrairement de subdiviser ce groupe en "typique" ou "atypique" selon la nécessité ou non de les traiter.

Diagnostic différentiel
Le principal risque est de ne pas évoquer cette possibilité diagnostique chez un nouveau-né présentant une hyperphénylalaninémie au test de dépistage systématique de la phénylcétonurie, même et surtout si l'hyperphénylalaninémie est modérée, "faussement" rassurante car faisant évoquer une hyperphénylalaninémie modérée et/ou transitoire.

Incidence
Il s’agit du plus fréquent des déficits en cofacteur. 196 cas sont répertoriés (soit 58% des observations de déficits en cofacteurs) dont 17 cas en France. Une consanguinité est notée dans 1/3 des cas. La fréquence est faible dans les populations caucasiennes (1% des sujets hyperphényl-alaninémiques). Dans les pays où l'incidence de la PCU est faible (Japon, Taïwan,...), celle des déficits en tétrahydrobioptérine (principalement déficits en 6-PTS) paraît par contraste élevée.

Description clinique
Les formes typiques
Les signes neurologiques deviennent évidents vers l'âge de 4-5 mois, avec des variations très importantes même au sein d'une même famille. Cependant, des signes cliniques sont notables dès la naissance. De plus 23 % des 6-PTS sont nés prématurés. Les signes les plus souvent rapportés sont : retard des acquisitions psycho-motrices, anomalies du tonus, convulsions, somnolence, irritabilité, mouvements anormaux, hyperthermie, hypersalivation, difficultés de déglutition. Des fluctuations de ces signes pendant la journée sont fréquemment signalées. Les paramètres de la croissance staturo-pondérale montrent une hypotrophie globale très fréquente et souvent notée dès la naissance. L'observation d'une microcéphalie est fréquente (52% des cas). Les anomalies neuro-radiologiques et électrophysiologiques sont souvent plus modérées que ne le laisserait supposer la symptomatologie clinique. Les examens neuro-anatomiques (CT scan et MRI) montrent une atrophie cérébrale fréquente et qui peut être précoce.

Les formes atypiques
L'absence de signes cliniques, présumée définir ces formes atypiques de la maladie, n'est pas absolue. En effet, 2 cas avec une hypotonie néonatale, 2 avec un retard psycho-moteur, 1 dont l'EEG à l'âge de 9 ans signalait des signes irritatifs et 1 ayant présenté des symptômes aigus mais réversibles (anomalie du comportement, trouble du sommeil, désordres neurovégétatifs) ont été considérés comme appartenant à ce groupe.

Mode de prise en charge incluant les traitements
Le but du traitement est de normaliser la phénylalanine (régime appauvri en phénylalanine ou prescription de tétrahydrobioptérine) et de restaurer une neurotransmission monoaminergique normale par l'administration de précurseurs : L-Dopa et 5 hydroxy-tryptophane (5HT).
L'utilisation de carbidopa, inhibiteur périphérique des décarboxylases, permet de réduire la dose nécessaire de L-Dopa. Les doses habituellement utilisées sont :  Dopa/carbidopa: 5-10 mg/kg/j ; 5HT: 5 mg/kg/j
Il est recommandé une mise en route progressive du traitement, pour n'atteindre les doses optimales qu'en 8 à 15 jours, ceci pour pallier les difficultés souvent notées au début du traitement. Il est souvent nécessaire de fractionner les doses en au moins trois prises quotidiennes, et de trouver pour chaque malade la dose efficace. Le contrôle de l'hyperphénylalaninémie semble devoir être même plus strict que dans les autres hyperphénylalaninémies. Par contre, le contrôle de l'hyperphénylalaninémie par la tétrahydrobioptérine, plutôt que par le régime, paraît efficace et même souhaitable. Des doses relativement modérées de tétrahydrobioptérine permettent ce contrôle, en évitant la contrainte supplémentaire d'un régime. Des doses de 5-10 mg/kg/j sont généralement employées.

Cas particulier des formes dites "atypiques"
Par "définition" les formes atypiques de déficit en 6-PTS n'exigent pas de traitement.
La difficulté de décider de l'abstention thérapeutique est cependant difficile en pratique. En regard de l'hétérogénéité des déficits en PTPS et des difficultés de les reconnaître, il apparaît plus prudent de traiter ces formes, quitte à ménager vers l'âge de 6 mois une fenêtre thérapeutique pour permettre une réévaluation clinique et biochimique. Dans des formes atypiques traitées pendant deux ans, aucun effet secondaire n'a été noté. Quelle que soit la décision, un contrôle de l'hyperphénylalaninémie est souhaitable ; en effet la clairance métabolique de la phénylalanine demeure altérée (cinétique d'ordre zéro, intolérance à l'aspartame,...).

Les posologies optimales de neurotransmetteurs sont celles qui n'entraînent pas d'effet secondaire tout en assurant la disparition ou l'absence d'apparition des signes cliniques. L'analyse de leurs catabolites dans le LCR est parfois nécessaire en cas de doute sur l'équilibre thérapeutique. Etant donné que la dopamine est un inhibiteur de la sécrétion de prolactine, il n'est pas surprenant que le taux de prolactine soit trouvé élevé. Ce paramètre pourrait être un bon indicateur du dysfonctionnement hypothalamique.

Méthodes de diagnostic biologique
La découverte d'une hyperphénylalaninémie représente la première étape du diagnostic.
Les éléments du diagnostic biochimique sont obtenus de l'analyse du profil des ptéridines dans les milieux biologiques, du retentissement du déficit sur les hydroxylases tétrahydrobioptérine dépendantes (phénylalaninémie, HIAA, HVA, MHPG,...), de la correction par l'administration de tétrahydrobioptérine, et de la mesure des activités enzymatiques concernées.

Les formes typiques
Le profil des ptéridines dans l'urine est hautement évocateur du diagnostic, en montrant un effondrement de la bioptérine (B) mais également une forte augmentation de la néoptérine (N), qui dérive de la 7,8-dihydronéoptérine-triphosphate accumulée en amont du bloc. En conséquence le rapport N/B est élevé, et le %B (B/B+N) sont effondrés. Dans le LCR, le même profil est observé. Cependant, dans le premier mois de vie, les taux de bioptérine peuvent être dans la zone de normalité bien que le rapport N/B soit élevé. Le déficit en neurotransmetteurs est global (dopamine et sérotonine). Cependant, comme pour les ptéridines, les taux de 5-HIA et d'HVA peuvent être dans la zone basse de normalité, dans le premier mois de vie. Le test de charge orale en tétrahydro-bioptérine (20 mg/kg) entraîne une chute rapide de la phénylalaninémie. Cet effet correspond à la restauration d'un pool hépatique actif en cofacteur qui, associé à un potentiel normal de régénération (DHPR normale), permet la clairance métabolique de grandes quantités de phénylalanine. En effet, la normalisation de la phénylalaninémie est obtenue en 4 à 8 heures, ce qui correspond au maximum d'absorption intestinale de la tétrahydrobioptérine, et est observée même pour des taux initiaux de phénylalanine de 40 mg/dl; l'effet dure 24 voire 48 heures après une unique dose de charge. Quand l'hyperphénylalaninémie de base est modérée, une double charge (phénylalanine et tétrahydrobioptérine) peut être réalisée. La présence de la PTPS dans les globules rouges permet facilement de confirmer le diagnostic. A quelques exceptions près, l'activité 6-PTS est basse (< 5% de la normale).

Les formes atypiques
Le profil des ptérines dans l'urine ou le sang ne permet pas de les distinguer des formes typiques, bien que dans certains cas l'excrétion de bioptérine soit à la limite inférieure des valeurs normales. C'est dans de telles situations qu'il peut exister un risque de confusion avec une autre pathologie s'accompagnant également d'une élévation du rapport N/B : infections, insuffisance rénale, ou avec des variations normales de la maturation de la voie métabolique. Par contre les taux de bioptérine dans le LCR sont paradoxalement normaux voire élevés, d'où le qualificatif de "formes périphériques". Cependant, le rapport N/B élevé confirme l'existence d'une perturbation centrale du métabolisme de la tétrahydrobioptérine. Les taux de neurotransmetteurs sont habituellement rapportés normaux. Mais la distribution avec l'âge et la répétition de ces dosages chez quelques malades montrent une diminution progressive mais significative du 5-HIA après l'âge de 6 mois. Les difficultés d'une différenciation entre formes typiques et atypiques dans le premier mois de vie justifient une grande prudence quant à l'abstention thérapeutique généralement proposée dans ces cas. La répétition du bilan métabolique vers l'âge de 6 mois, après une fenêtre thérapeutique de 24-48 heures, est recommandée. Le test de charge en tétrahydrobioptérine est également positif.
Bien qu'une grande hétérogénéité clinique du déficit en PTPS soit démontrée, l'activité résiduelle de la PTPS érythrocytaire n'est pas suffisamment discriminante pour servir de paramètre pronostique. En effet, les activités notées (19-23%) sont souvent dans le même intervalle que celles des hétérozygotes pour la forme typique. Déficit incomplet en PTPS, hétérozygotie ou double hétérozygotie ont été évoqués.

Conseil génétique
La maladie est de transmission récessive autosomique. Le gène est PTS  (chromosome 11q22.3-q23.3, 6 exons) ; 33 mutations ont été décrites (2001).

Diagnostic prénatal
Le diagnostic anténatal du déficit en 6-PTS est possible par la mesure des ptéridines dans le liquide amniotique et celle de l'activité 6-PTS dans le sang foetal. L'étude du génome semble également possible pour un diagnostic anté-natal.

Bibliographie
Smith I. Atypical phenylketonuria accompanied by a severe progressive neurological illness unresponsive to dietary treatment. Arch.Dis.Child. 1974, 49, 245

Niederwieser A., Curtius H.Ch., Bettoni O., Bieri J., Schircks B., Viscontini M., Schaub J. Atypical phenylketonuria caused by 7,8-dihydrobiopterin synthetase deficiency. Lancet 1979, 1, 131-133

Rey F., Leeming R.J., Blair J.A., Rey J. Biopterin defect in a normal-appearing chiId affected by a transient phenylketonuria. Arch.Dis.Child. 1980, 55, 637-639

Dhondt J.L., Meyer M., Malpuech G. Problems in the diagnosis of tetrahydrobiopterin deficiency. Eur.J.Pediatr. 1988, 147, 332-335

Dhondt J.L. Strategy for the screening of tetrahydrobiopterin deficiency among hyperphenylalaninemic patients: 15 years experiene. J.Inher.Metab.Dis. 1991, 14, 117-127

Dhondt J.L. : Tetrahydrobiopterin deficiencies. Lessons from the compilation of 200 patients. Developmental Brain Dysfunction 1993, 6: 139-155

Scriver CR, Kaufman S, Eisensmith RC, Woo SLC. The hyperphenylalaninemias. In:
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7 end, vol.1 New York: McGraw-Hill, 1995, 1015-1075

Spada M,  Schuler A, Blau N, Ferraris S, Lanza C, Ponzone A. Deprenyl in 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency. Pteridines 1995, 6, 144-146

Blau N, Barnes I., Dhondt J.L. International database of Tetrahydrobiopterin deficiencies. J Inher Metab Dis 1996, 19: 8-14

International register of tetrahydrobiopterindeficiencies (J.L. Dhondt, N. Blau):
http://www.bh4.org(BIODEF (patients database) and BIOMDB
(mutations database).