Ataxie télangiectasie (syndrome de Louis Bar)

Auteur : Docteur Alain AURIAS
Editeur scientifique : Pr Alexis BRICE

Date de création : juin 1998
Date de mise à jour : janvier 1999

Nom de la maladie et ses synonymes :
Ataxie télangiectasie, Syndrome de Louis Bar

Critères diagnostiques / Définition
 L'ataxie télangiectasie (AT), est une maladie récessive autosomique. Ses manifestations cliniques principales font que cette maladie
 est essentiellement recensée dans les services d'immunologie et de neurologie, où ces enfants seront pris en charge. En effet, elle
associe un déficit immunitaire mixte sévère, mais portant surtout sur l'immunité humorale (hypo IgA, IgG, IgE), à une ataxie
cérebelleuse progressive. Les télangiectasies cutanéomuqueuses, qui ont pourtant donné leur nom à la maladie, ne sont pas toujours
 évidentes, du moins dans les premiers stades de la maladie. Le diagnostic est en fait souvent difficile à porter chez le très jeune enfant.
Néanmoins, l'augmentation quasi constante de l'alpha-fœtoprotéine ainsi que la cytogénétique tout à fait caractéristique permettent
d'affirmer ce diagnostic. Cependant, il n'est pas exceptionnel que le diagnostic ne soit évoqué qu'après la naissance d'un deuxième
enfant atteint.

Diagnostic différentiel
Le syndrome de Nijmegen, très rare, est considéré comme une variante de l'AT. Il associe déficit immunitaire, radiosensibilité, risque
 important de cancers (du même type que l'AT), et cytogénétique tout à fait similaire à celle retrouvée dans l'AT. Ces enfants
 présentent en outre une microcéphalie, mais n'ont ni ataxie ni télangiectasie. Le gène responsable, non encore caractérisé, est localisé
en 8q21. On s'attend à ce qu'il code pour une protéine intervenant dans une fonction proche de celle du gène ATM. Enfin, il existe
 manifestement des formes atténuées de la maladie AT, dues semble-t-il à des mutations bien particulières du gène ATM. Ceci
 impose d'évoquer le diagnostic, même devant des formes à symptomatologie modeste.

Incidence
Sa fréquence est estimée à un cas pour 40000 naissances.

Description clinique
Le pronostic de cette maladie est sévère, dominé par les infections respiratoires à répétition, la dégradation neurologique progressive,
le vieillissement cutanéomuqueux accéléré et un risque de cancers augmenté, concernant 10% des patients. Ces cancers sont
essentiellement des lymphomes, T en particulier, mais aussi des carcinomes, ce qui est complètement inhabituel chez des enfants. Ces
cancers sont à traiter avec précaution dans la mesure où ces enfants AT présentent une grande radiosensibilité rendant délicat l'usage
de la radiothérapie et des chimiothérapies radiomimétiques. Après irradiation in vitro, les cellules d'ataxiques sont caractérisées par
une absence d'inhibition de la phase S du cycle cellulaire et une absence d'induction de la protéine p53 et de ses effecteurs.

Etiologie
Le gène ATM, dont l'altération homozygote est responsable de l'ataxie télangiectasie est localisé sur le chromosome 11 et a été
caractérisé en juin 1995. Ses homologues, déjà connus chez la levure, la bactérie ou la drosophile, participent à des processus de
contrôle du cycle cellulaire (G1 et G2-checkpoints), de réparation des cassures double-brins, de recombinaisons au cours de la
méïose ou de la maturation des gènes d'immunoglobulines. Des études épidémiologiques effectuées aux Etats-Unis et en France dans
 les familles d'ataxiques suggérent que les hétérozygotes pour une mutation pourraient avoir une augmentation modeste du risque de
cancers du sein par rapport à la population générale. Il paraît donc raisonnable que ces femmes hétérozygotes débutent une
surveillance mammaire par des mammographies à partir de l'âge de 40 ans.

Méthodes de diagnostic biologique
Même si le gène est maintenant connu depuis 1995, la recherche directe de mutations reste encore très lourde à mettre en œuvre, et
n'est, pour l'instant, pas exhaustive. La cytogénétique reste donc un test simple et spécifique pour établir le diagnostic.En effet, la
cytogénétique de l'ataxie télangiectasie est absolument caractéristique de cette maladie, et permet d'en affirmer le diagnostic.
L'analyse est réalisée à partir des lymphocytes du sang périphérique, de façon tout à fait similaire à un examen standard du
caryotype. On constate chez tous les patients AT, outre des cassures chromosomiques ou chromatidiennes non spécifiques, un taux
élevé de remaniements chromosomiques équilibrés (en moyenne 10% des métaphases présentent un remaniement). Plus intéressant,
et caractéristique de l'AT, est le fait que les deux tiers de ces remaniements n'impliquent que les chromosomes 7 et/ou 14,
correspondant à des recombinaisons illégitimes entre les gènes de la superfamille des immunoglobulines. Chez environ 10% des
patients, outre les remaniements des chromosomes 7 et 14 déjà décrits, on découvre une expansion clonale présentant un seul et
même remaniement. Signalons cependant que ces patients AT porteurs de clones ne présentent à ce stade aucun signe hématologique
inquiétant. Ces expansions clonales peuvent en effet rester quiescentes durant de nombreuses années. Néanmoins, chez quelques
patients, cette expansion va finir par se transformer en leucémie prolymphocytaire T. L'évolution sera alors rapidement fatale.

Conseil génétique
Le conseil génétique sera celui d'une maladie génétique récessive à pénétrance complète, c'est à dire un risque de 1/4 pour toute
nouvelle grossesse. Le diagnostic prénatal est de réalisation simple dans les familles AT, puisqu'il consiste en un simple haplotypage
par étude des microsatellites localisés dans le gène et de part et d'autre du gène.

Bibliographie

     1. AURIAS A, DUTRILLAUX B, BURIOT D, LEJEUNE J. High frequencies of inversions and translocations of chromosomes 7
     and 14 in ataxia telangiectasia. Mutat Res, 1980, 69 : 369-374.

     2. STERN MH, THEODOROU I, AURIAS A, MAIER-REDELSPERGER M, DEBRE M, DEBRE P, GRISCELLI C. T-cell
     nonmalignant clonal proliferation in ataxia telangiectasia: a cytological, immunological, and molecular characterization. Blood, 1989,
     73 : 285-1290.

     3. SAVITSKY K, BAR-SHIRA A, GILAD S, ROTMAN G, ZIV Y, VANAGAITE L, TAGLE DA, SMITH S, UZIEL T, SFEZ
     S, et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science, 1995, 268 : 1749-1753.

     4. ATHMA P, RAPPAPORT R, SWIFT M. Molecular genotyping shows that ataxia-telangiectasia heterozygotes are predisposed
     to breast cancer. Cancer Genet Cytogenet 1996 Dec;92(2):130-134

     5. JANIN N, ANDRIEU N, OSSIAN K, LAUGE A, CROQUETTE M-F, GRISCELLI C, DEBRE M, BRESSAC de
     PAILLERETS B, AURIAS A, STOPPA-LYONNET D. Breast cancer risk in AT heterozygotes from 34 french families with an AT
     affected child. 7th International Workshop on Ataxia Telangiectasia, Clermont-Ferrand, 1997

     6. GILAD S, CHESSA L, KHOSRAVI R, RUSSELL P, GALANTY Y, PIANE M, GATTI RA, JORGENSEN TJ, SHILOH Y,
     BAR-SHIRA A Genotype-phenotype relationships in ataxia-telangiectasia and variants. Am J Hum Genet 1998 Mar;62(3):551-561