Un des buts primordiaux de l'AFAF est de promouvoir et financer la recherche sur l'ataxie de friedreich.

Axes de Recherche.

A l'origine, les axes de recherche promus par l'AFAF concernaient principalement la recherche génétique et biochimique, telle que la mise en évidence de déficits enzymatiques par microscopie électronique.(professeur J.J. Hauw en collaboration avec les laboratoires du Dr. Bauman et du Pr. Agid), des études épidémiologique ( Pr. Agid et Dr. A. Seck.)

Les recherche génétiques initiées par le Pr. J.L. Mandel (INSERM Strasbourg) ont ainsi pu déterminer que le gène responsable était inscrit sur le chromosome 9, ce qui a abouti à l'identification de celui-ci en mars 1996 par l'équipe du Professeur Koenig en association avec d'autres laboratoires Européens.(28 cas génétiquement atypiques d'ataxie de Friedreich ont étés mis en évidence par l'équipe du Pr. Agid.)

Dans la foulée de la découverte de ce gène, on a pu trouver la protéine produite par ce gène : la Frataxine. Elle est présente sous une forme analogue chez la levure et les nématodes. Son absence totale entraîne la létalité, tandis que son déficit aboutit au symptômes de la maladie.

Les recherches actuelles sont actuellement centrées sur

- le rôle de la frataxine ;

- la création de modéles animaux (souris) ;

- l'essai de substances médicamenteuses

- in-vitro

- sur modèle animal

- clinique ( ATU de l'Idébénome -CoQ10- depuis 1999.

Des recherche et applications concernent aussi le diagnostic anténatal qui peut être envisagé dans certaines conditions ( plusieurs équipes s'apprêtent à organiser les premières ponctions amniotiques), les caméra à positrons, la production de la parole, les formes atypiques...

Frataxine

Depuis l'identification, en Mars 1996, du gène de l'ataxie de Friedreich et de sa protéine, baptisée Frataxine, les chercheurs vont de découvertes en découvertes.
Les données récentes indiquent que la Frataxine est localisée dans les mitochondries (petites structures à l'intérieur des cellules produisant l'énergie). Les chercheurs de l' équipe de Strasbourg, ont observé une accumulation de fer pour un organisme modèle, la levure, qui possède un gène homologue à celui de la Frataxine.

En 1997, un an après l'identification du gène de la frataxine, en cause dans la maladie, une autre équipe, à l'hôpital Necker (P.Rustin, A.Rötig), a mis en évidence, chez des patients, une accumulation anormale de fer dans les mitochondries, sièges de la production d'énergie et de la respiration cellulaire. Les chercheurs ont également observé que quatre protéines mitochondriales du métabolisme énergétique étaient inactives. Leur hypothèse : la déficience en frataxine entrainerait un trop-plein de fer. Celui-ci conduirait à l'apparition de radicaux libres d'oxygène, toxiques, qui inactiveraient à leur tour ces quatre protéines.Cette hypothèse est actuellement (début 2002) remise en question car du fait de l'interaction accumulation de fer, oxygène, ce pourrait, initialement, aussi bien être l'augmentation d'oxygène qui entraîne une accumulation de fer.

Modèles animaux

Dans la foulée de la découverte du gène, l'équipe du professeur Koenig (Inserm Strasbourg) a souhaité pouvoir travailler sur un modèle animal : obtenir par génie génétiques des animaux (ici des souris) présentant la "même" maladie sur lesquels on pourrait pratiquer différents essais (médicamenteux notamment) déontologiquement irréalisables sur un patient humain.

Une des premières difficultés a consisté à obtenir des souris clonées viables. En effet, dans l'ataxie de Friedreich, le gène produisant la frataxine peut avoir soit une mutation de rupture, soit une mutation due à une répétition de nucléotides. La maladie se développe si les deux gènes sont mutés, soit deux mutations de répétitions, soit une mutation de répétition et une mutation de rupture, mais si les deux gènes ont une mutation de rupture, il n'y a pas de production de frataxine, et le foetus ou l'embryon n'est pas viable. C'est ce qui se passait avec les premières tentatives sur les souris.

Il a donc fallu utiliser des techniques récentes pour pouvoir neutraliser ces gènes en cours du développement embryonnaire. Ces techniques permettent de plus de cibler les organes atteints, ce qui a permis de créer un modèle cardiaque et un modèle neurologique (Hélène Puccio, Michel Koenig et al.)

Ces souris sont mises à dispositions des laboratoires internationaux et permettent d'ores et déjà

d'effectuer différent essais .

L'étude détaillée de ces souris a montré notamment que les mitochondries ne fonctionnaient plus très bien avant que le fer s'accumule.

Essai clinique

Sur les bases de l'action de la frataxine, les scientifiques ont cherché à réduire la toxicité induite par l'accumulation de fer. Les candidats médicaments, de simples antioxydants. Les essais ont débuté in vitro, sur des cellules cardiaques isolées afin de tester les effets protecteurs de plusieurs molécules. Parmi elles, l'idébénone (coenzyme Q10) protégeait les protéines mitochondriales des effets de l'accumulation du fer. Cette molécule est connue, sans effet secondaire répertorié, et les chercheurs ont pu aussitôt lancer un essai in vivo chez trois jeunes malades présentant des symptômes cardiaques, chez lesquels ils ont suivi l'évolution de l'hypertrophie.
Pendant quatre à neuf mois, chaque malade a absorbé oralement une dose quotidienne d'idébénone.

Les résultats sont très encourageants : en peu de temps, l'hypertrophie cardiaque a significativement diminué chez les trois malades, et le produit a été parfaitement toléré. La courte durée de l'essai n'a pas permis de noter de changement au niveau des atteintes neurologiques hors une observation subjective qui demande une validation scientifique.

Dans ce but, les équipes d'Arnold MUNNICH à Necker et d'Alexis BRICE à la Salpêtrière ont engagé un protocole d'étude d'au moins un an, sur plus de cinquante malades, enfants et adultes, depuis Avril 1999.

L'équipe de Pierre Rustin et Agnès Roetig (Necker) tente d'obtenir que des cellules de la peau de patients atteints d'ataxie de Freidreich , lorsque elles sont mises en culture, meurent rapidement par rapport à des cellules de peau de personnes non atteintes de la maladie. L'idée derrière ces travaux est de réaliser un système simple dans lequel en quelques jours, les unes meurent et les autres survivent. Ceci obtenu, il sera possible de tester toutes sortes de molécules "au hasard"qui permettront aux cellules de la peau de patients de survivre.

lire : Le point sur la recherche (D'après un article du Dr Pierre Rustin paru dans la revue de l'Association : "Espoir" n°85)