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Die geschätzte Prävalenz des Wolfram-Syndroms (WS) liegt bei 1/770.000 weltweit.

Es können 2 Typen von WS unterschieden werden: Typ 1 (WS1) und Typ 2 (WS2). WS1 beginnt in der ersten Dekade, mit DM (91% der Fälle) und OA (87%) Manifestationen. Die Patienten zeigen eine progressive Abnahme der Sehschärfe und einen Verlust des Farbensehens. Zu den weniger häufigen okulären Anomalien gehören abnorme papilläre Lichtreflexe, Nystagmus, Katarakte, pigmentäre Makulopathie, Retinopathie (pigmentär oder diabetisch) und Glaukom. 50 % der Patienten entwickeln auch DI und einen gewissen Grad an Taubheit (langsam fortschreitende Hochfrequenz-Schwerhörigkeit). Das gesamte Spektrum des Phänotyps wird in 65 % der Fälle beobachtet. Zusätzliche Merkmale können Harnwegsanomalien (Hydroureter, Harninkontinenz, rezidivierende Infektionen), neurologische Beteiligung (Ataxie, Myoklonus, Epilepsie, Hyposmie und kognitive Beeinträchtigung) und psychiatrische Manifestationen (Depression) sein. Lebensbedrohliche Komplikationen, einschließlich zentraler Apnoe (aufgrund einer bulbären Dysfunktion) sind häufig und können zu rezidivierenden Aspirationspneumonien führen. Weitere berichtete Symptome sind gastrointestinale Störungen (Darmdysmotilität, Gastroparese und Darminkontinenz), Hypogonadismus und Verzögerung/Störung der sexuellen Entwicklung. Patienten mit WS2 weisen eine frühe OA, DM, D und eine verminderte Lebenserwartung auf, aber keine DI.

Es wurden 2 ursächliche Gene identifiziert: WFS1 (4p16.1) und CISD2 (4q24). Mutationen im WFS1-Gen sind mit WS1 assoziiert und verantwortlich für die Mehrzahl aller WS-Phänotypen. Das WFS1-Gen kodiert Wolframin, einem Transmembranprotein, das im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert ist und an der Kalzium-Homöostase sowie an Vorgängen der Prozessierung von Proteinen im ER beteiligt ist. CISD2 kodiert das ERIS-Protein, das dynamisch zwischen dem ER und der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert ist und an der Regulation der Glukosehomöostase, der Insulinsensitivität für die Kalziumhomöostase und der Autophagie beteiligt ist. Mutationen in CISD2 sind verantwortlich für WS2.

Die klinischen Kriterien für die WS-Diagnose sind juvenile DM und OA, eine Familienanamnese von WS oder DM und D. MRT-Scans zeigen eine generalisierte Hirnatrophie, vor allem im Kleinhirn, im Rückenmark und im Pons; das Fehlen von Signalen aus der hinteren Hypophyse und ein reduziertes Signal aus dem Sehnerven. Die Diagnose kann durch ein genetisches Screening bestätigt werden.

Zu den Differentialdiagnosen gehören mitochondriale Erkrankungen wie maternal vererbte Diabetes mit Schwerhörigkeit, hereditäre Optikusneuropathie Leber, Mohr-Tranebjaerg-Syndrom und das autosomal-dominante Optikusatrophie-plus-Syndrom. Weitere mögliche Differentialdiagnosen sind X-chromosomale Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 5, Friedreich-Ataxie, Thiamin-abhängige megaloblastische Anämie, Bardet-Biedl-Syndrom und Alstrom-Syndrom. Eine autosomal-dominante Störung, die als Wolfram-ähnliches Syndrom bezeichnet wird, mit DM im Erwachsenenalter, einem jugendlichen Beginn der OA und/oder einer assoziierten Hörstörung ist ebenfalls beschrieben worden.

Bei bekannter Mutation in der Familie ist eine vorgeburtliche Diagnostik möglich und eine Präimplantations- oder Pränataldiagnostik kann durchgeführt werden.

Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Eine genetische Beratung kann Risikopaaren angeboten werden, die eine Mutation entweder im WFS1- oder CISD2-Gen tragen. Ein Anlagetest kann möglich sein, wenn die Variante, die mit WFS1 assoziiert ist, bei heterozygoten Individuen ein Risiko für die Entwicklung von Niederfrequenz-Schwerhörigkeit und DM darstellt.

Die Behandlung ist symptomatisch. Zur Betreuung gehört die Suche nach den zu erwartenden Krankheiten und deren frühe Behandlung. Empfohlen werden ein jährliches Screening für Diabetes und Seh- und Hörstörungen. Der Diabetes mellitus ist insulinabhängig. Behandlungsbedürftig sind auch Diabetes insipidus, Atemstörungen und Harnwegserkrankungen, letztere durch Antibiotika-Prophylaxe von Harnwegsinfektionen. Wegen der großen Häufigkeit seelischer Gesundheitsprobleme bei WFS-Patienten sind regelmäßige Untersuchungen in Hinblick auf Depressionen und andere psychiatrische Symptome erforderlich, um spezifisch medizinisch, emotional und psychologisch intervenieren zu können.

Häufig schreitet die Krankheit bis zu vorzeitigem Tod, oft durch Atemstillstand, fort. .