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Die weltweite Prävalenz bei der Geburt wird auf 1/4.500-1/10.000 geschätzt.

Das 22q11.2-DS zeigt einen variablen klinischen Phänotyp, der von mild bis schwer reichen kann. Zu den angeborenen Herzfehlern (zwei Drittel der Fälle) gehören hauptsächlich konotrunkale Fehlbildungen wie Ventrikelseptumdefekt, Truncus arteriosus, Fallot-Tetralogie und unterbrochener Aortenbogen. Anomalien des Aortenbogens und des Gefäßrings sind häufig. Mehr als 65 % der Patienten weisen Gaumenanomalien auf (z. B. velopharyngeale Inkompetenz, submuköse Gaumenspalte oder bifide Uvula), die zu hypernasalem Sprechen und Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme führen können. Offene Gaumenspalten und Lippenspalten sind weniger häufig. Die meisten Patienten weisen subtile, aber auffällige Gesichtszüge auf (z. B. Ptosis, Hypertelorismus, Epikanthusfalten, vorstehende Nasenwurzel, flache Ohrmuscheln, kleine Ohren). Die Immundefizite sind die Folge der Thymusaplasie/Hypoplasie, und die T-Zell-Produktion verbessert sich mit der Zeit. Die Patienten haben ein höheres Risiko, eine Autoimmunerkrankung wie idiopathische thrombozytopenische Purpura und juvenile idiopathische Arthritis zu entwickeln. Eine Hypokalzämie als Folge des Hypoparathyreoidismus tritt häufig in der Neugeborenenperiode auf und verschwindet normalerweise, kann aber in jedem Alter wieder auftreten. Weitere klinische Befunde können gastrointestinale Anomalien (Darmmalrotation, Analatresie), Schwerhörigkeit, Nierenanomalien (Nierenagenesie), Zahnanomalien (Schmelzhypoplasie) und Skelettanomalien (Skoliose, Klumpfuß) umfassen. Lernschwierigkeiten und Entwicklungsverzögerungen sind fast immer vorhanden. Psychiatrische Erkrankungen (Angstzustände, Depressionen, Schizophrenie) und die Parkinson-Krankheit treten häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung.

In den meisten Fällen wird das Syndrom durch eine 3 Millionen Basenpaare (Mb) umfassende Deletion auf der chromosomalen Region 22q11.2 verursacht, die durch Repeats mit geringer Kopienanzahl flankiert wird. Die Deletion wird durch nicht-allelische meiotische Rekombination während der Spermatogenese oder Oogenese verursacht. In ~15 % der Fälle ist die Deletion in der 3 Mb großen kritischen DiGeorge-Region eingebettet und variiert in ihrer Größe. Die meisten Deletionen umfassen das TBX1-Gen, das nachweislich an der Entwicklung des Herzens, der Nebenschilddrüse, des Thymus und der Gesichtsstruktur beteiligt ist. Man geht davon aus, dass die unterschiedliche Ausprägung des 22q11.2-Phänotyps auf genetische Modifikatoren entweder auf dem anderen 22q11.2-Allel oder auf anderen Chromosomen zurückzuführen ist.

Die Diagnose wird bei der klinischen Untersuchung vermutet und durch den Nachweis der 22q11.2-Deletion mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Multiplex-Ligations-abhängiger Sondenamplifikation (MLPA), vergleichender genomischer Array-Hybridisierung (aCGH) oder genomweiten SNP-Mikroarrays (Single Nucleotide Polymorphism) bestätigt.

Zu den Differentialdiagnosen gehören das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, das CHARGE-Syndrom, das Alagille-Syndrom, das VATER-Syndrom, das Goldenhar-Syndrom und die Isotretinoin-Embryopathie.

Eine pränatale Diagnose ist in familiären Fällen durch Chorionzottenbiopsie oder Fruchtwasseruntersuchung möglich, sowie bei Schwangerschaften, bei denen durch fetale Echokardiographie assoziierte Anomalien festgestellt wurden. Eine genetische Präimplantationsdiagnostik ist möglich.

Die Deletion ist in ~90% der Fälle eine Neumutation. Das Wiederholungsrisiko in der Geschwisterschaft eines de novo Falles liegt bei 2-3% aufgrund eines möglichen niedriggradigen elterlichen Keimbahnmosaiks. Kinder von Betroffenen haben ein 50%-iges Wiederholungsrisiko.

Die Behandlung ist symptomorientiert und erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Sie kann aus einer Herz- und/oder Gaumenoperation, nasogastraler Ernährung, Kalziumergänzung, Ergo-, Physio- und Sprachtherapie, Erziehungs- und Verhaltenstherapie sowie der Unterstützung und Behandlung psychiatrischer Erkrankungen bestehen. Eine Tonsillektomie wird nicht empfohlen, es sei denn, sie wird von einem Fachzentrum empfohlen. Eine regelmäßige Überwachung des Kalziumspiegels, der Schilddrüsenfunktion und des Blutbildes ist notwendig. Die Immunfunktion muss vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen untersucht werden.

Die Prognose ist unterschiedlich und hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab. Die Mortalitätsrate bei Säuglingen ist relativ niedrig (~4 %); bei Erwachsenen ist die Mortalitätsrate höher als bei der übrigen Bevölkerung. Die meisten angeborenen Fehlbildungen und medizinischen Probleme können behandelt werden. Die Prognose bei Erwachsenen hängt vom Grad der Autonomie ab.