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L'incidenza mondiale è di 1/2.000-1/4.000 nati vivi.

Il fenotipo clinico varia da lieve a grave. Le cardiopatie (77% dei casi) sono soprattutto difetti troncoconali: tronco arterioso, tetralogia di Fallot e difetto del setto ventricolare. Oltre il 75% dei pazienti presenta anomalie del palato (palatoschisi aperta, labiopalatoschisi, insufficienza velofaringea), che possono causare voce ipernasale, disturbi alimentari e della deglutizione. È frequente il ritardo dello sviluppo. Molti pazienti presentano lievi dismorfismi facciali (ipoplasia della regione malare, ptosi, ipertelorismo, epicanto, radice nasale prominente) e anomalie vertebrali (vertebre a farfalla, emivertebre). Il 75% dei pazienti presenta deficit immunitario da aplasia/ipoplasia del timo, che li rende suscettibili alle infezioni. È maggiore il rischio di sviluppare una malattia autoimmune, come la porpora trombocitopenica idiopatica e l'artrite idiopatica giovanile. Nel 50% dei casi, si osserva ipocalcemia alla nascita, che di solito regredisce spontaneamente, anche se può ricomparire a tutte le età, dopo un'infezione, un'operazione chirurgica o la gravidanza. Altri segni clinici sono anomalie gastrointestinali (malrotazione intestinale, ano imperforato), sordità, anomalie renali (agenesia renale), anomalie dei denti (ipoplasia dello smalto), disturbi dell'apprendimento e/o disturbi psichiatrici (disturbo deficit dell'attenzione-iperattività, schizofrenia). L'ampio spettro di fenotipi clinici della sindrome l'ha fatta classificare in passato con nomi diversi (sindrome di DiGeorge, velo-cardio-facciale, cardiofacciale), ma è oggi noto che si tratta di sindromi identiche dal punto di vista eziologico correlate alla delezione 22q11.2.

Nella maggior parte dei casi, la sindrome è dovuta a una delezione da 3 milioni di coppie di basi (Mb) nella regione cromosomica 22q11.2, fiancheggiata da sequenze ripetute. La delezione è dovuta a una ricombinazione meiotica non allelica durante la spermatogenesi o l'oogenesi. In circa il 15% dei casi, si estende per 3 Mb, ma può avere dimensioni variabili. Possono inoltre essere presenti delezioni atipiche all'interno della regione critica di DiGeorge, alcune delle quali comprendono il gene TBX1, coinvolto nello sviluppo del cuore, delle paratiroidi, del timo e della facies. Si ritiene che la variabilità di espressione della delezione 22q11.2 sia dovuta a geni modificatori presenti sull'altro cromosoma 22q o su altri cromosomi.

La diagnosi si basa sull'esame clinico e sulla presenza dei difetti (cardiopatie rilevabili con l'ecocardiografia, anomalie vertebrali osservabili con la radiografia della regione cervicale). È confermata dall'identificazione della delezione 22q11.2 mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH), MLPA, a-CGH o microarray SNP genome-wide.

La diagnosi differenziale si pone con le sindromi CHARGE, VATER, di Smith-Lemli-Opitz, di Alagille, di Goldenhar e l'embriopatia da isotretinoina.

È possibile la diagnosi prenatale nei casi familiari, con amniocentesi o prelievo di villi coriali, e nelle gravidanze in cui l'ecografia evidenzi difetti correlati. È possibile la diagnosi genetica preimpianto.

La delezione origina de novo nel 90% dei casi. Il rischio di ricorrenza per gli affetti è del 50%.

Il trattamento dipende dai difetti presenti. Può essere necessaria la chirurgia cardiaca e/o del palato, la logopedia, l'alimentazione mediante sondino nasogastrico, l'integrazione di calcio, e la psicoterapia. È necessario sorvegliare regolarmente il quadro immunologico.

La prognosi varia in base alla gravità della malattia. Il tasso di mortalità infantile è relativamente basso (4% circa); negli adulti, la mortalità è più elevata che nella popolazione generale.