Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins

La prévalence estimée du syndrome de Gorlin (SG) se situe entre 1/31 000 et 1/164 000 en Europe. La prévalence à la naissance au Royaume-Uni serait de 1/19 000. La maladie touche autant les hommes que les femmes.

Le SG se caractérise par l'apparition précoce de kératokystes odontogènes mandibulaires (au cours de la deuxième décennie de vie) et/ou de multiples BCC (le plus souvent observés sur le visage, le dos et la poitrine - au cours de la troisième décennie de vie). Chez environ 60 % des individus, l'apparence est caractéristique, à savoir, une macrocéphalie, une bosse frontale, des traits faciaux grossiers et des grains de milium apparaissant sur le visage. Plus de 90 % des individus affectés présentent une calcification ectopique, en particulier du falx, à l'âge de 20 ans. Des fosses palmaires ou plantaires (asymétriques, de 2 à 3 mm de diamètre, de 1 à 3 mm de profondeur, se développant au cours de la deuxième décennie) et des anomalies squelettiques (fusion de vertèbres, vertèbres cunéiformes, côtes bifides ou fusionnées, hémivertèbre, cyphoscoliose, déformation du pectus, déformation de Sprengel, syndactylie, polydactylie) sont également rapportées. Les autres caractéristiques sont la dysmorphie faciale (fente labiale/palatine, macrocéphalie), les anomalies oculaires (cataracte, colobome, microphtalmie) et les kystes lymphomésentériques. On observe une prédisposition aux tumeurs malignes ou bénignes telles que le médulloblastome, le méningiome, le fibroélastome papillaire du coeur, le fibrome ovarien (généralement bilatéral et calcifié), le fibrosarcome, le néphroblastome.

Le SG est causé par une perte de fonctions due à des mutations du gène suppresseur de tumeur PTCH1 (9q22.1-q31), codant pour le récepteur du ligand sonic hedgehog. L'exposition à l'environnement et à d'autres gènes modificateurs (SUFU ; PTCH2) peuvent contribuer à l'expressivité variable observée dans la présentation clinique. Les mutations de PTCH1 sont également à l'origine de la majorité des caractéristiques de la monosomie 9q22.3.

Le diagnostic repose sur la présence de deux critères majeurs et d'un critère mineur ou d'un critère majeur et de trois critères mineurs. L'examen physique, la radiographie, l'évaluation ophtalmologique, l'examen dentaire ou orthodontique, l'examen de la peau, l'échographie et l'échocardiographie sont essentiels pour identifier les critères permettant d'établir le diagnostic. L'identification d'un variant pathogène germinal hétérozygote PTCH1 ou SUFU lors d'un test de génétique moléculaire permet d'établir le diagnostic si les caractéristiques cliniques ne sont pas concluantes.

Le diagnostic différentiel vise à écarter : le syndrome de Sotos, le syndrome de Brooke-Spiegler, le syndrome de Bazex, le syndrome de Rombo, le syndrome de Muir-Torre, le syndrome de Beckwith-Wiedemann, l'hydrocéphalie ou la mégalencéphalie isolée, un syndrome autosomique dominant ou lié au chromosome X d'hypotrichose.

Le diagnostic prénatal est possible grâce aux échographies et à l'analyse de l'ADN extrait des cellules foetales après amniocentèse ou prélèvement de villosités choriales. Un diagnostic génétique préimplantatoire peut être proposé aux familles chez lesquelles le variant pathogène a été identifié.

La transmission est autosomique dominante, avec une pénétration élevée et une expressivité variable. Le conseil génétique, comprenant des tests sur les membres de la famille pour distinguer les mutations familiales des variants pathogènes de novo, et une évaluation du risque génétique de cancer doivent être proposés. Le moment optimal pour déterminer le risque génétique et discuter de la disponibilité des tests prénataux est avant la grossesse. Il est opportun de proposer un conseil génétique (y compris une discussion sur les risques pour la descendance et les options de reproduction) aux jeunes adultes affectés ou à risque.

Le traitement de choix pour les BCC multiples consiste en une approche combinée comprenant la chirurgie complétée par la cryothérapie, le laser, la thérapie photodynamique ou des traitements topiques. L'utilisation de rétinoïdes par voie orale est également suggérée. Le vismodegib par voie orale peut réduire le développement du BCC, mais les effets indésirables sont fréquents. Les inhibiteurs de Sonic Hedgehog peuvent être particulièrement utiles pour les lésions autour des yeux. La radiothérapie doit être évitée, car elle peut provoquer une invasion par le BCC des années plus tard. La thérapie photodynamique est particulièrement adaptée aux lésions fines de <2 mm à l'échographie. Le traitement chirurgical par microchirurgie de Mohs semble particulièrement efficace. Les kératocystes de la mâchoire sont souvent récurrents et nécessitent des excisions chirurgicales répétées. Le fibrome ovarien est généralement traité par une chirurgie conservatrice afin de préserver le tissu ovarien normal.

L'espérance de vie en cas de SG n'est pas affectée. Le diagnostic précoce est important en raison de la susceptibilité à de multiples tumeurs à un âge précoce. Les tumeurs ovariennes sont généralement bénignes avec un risque de récidive. Chez les jeunes patients, les kératocystes odontogènes mandibulaires peuvent provoquer le déplacement des dents en développement et peuvent être associés à des dents non érigées et provoquer une résorption radiculaire.