De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van syndroom van Gorlin (GS) wordt geschat op 1/31.000-1/164.000 in Europa. De gerapporteerde prevalentie bij de geboorte in het V.K. bedraagt 1/19.000. Mannen en vrouwen worden evenveel getroffen.

GS wordt gekarakteriseerd door de vroege aanvang van mandibulaire odontogene keratocysten (tweede levensdecennium) en/of multipele BCC's (doorgaans waargenomen op het gelaat, de rug en de borst, derde levensdecennium). Ongeveer 60% van de individuen heeft een herkenbaar uiterlijk met macrocefalie, boller voorhoofd, ruwe gelaatskenmerken, en faciale milia. Ectopische calcificatie, vooral in de falx, is aanwezig bij meer dan 90% van de getroffen individuen tegen de leeftijd van 20 jaar. Putjes in de handpalmen en voetzolen (asymmetrisch, diameter van 2-3 mm, 1-3 mm diep, zich ontwikkelend in het tweede levensdecennium) en skeletanomalieën (fusie van wervels, wigvormige wervels, bifide of gefuseerde ribben, hemivertebrae, kyfoscoliose, misvorming van het borstbeen, misvorming van Sprengel, syndactylie, polydactylie) worden ook gerapporteerd. Bijkomende kenmerken zijn onder meer faciale dysmorfie (gespleten lip/verhemelte, macrocefalie), ooganomalieën (cataract, coloboom, microftalmie) en lymfomesenteriale cysten. Er wordt een predispositie waargenomen voor kwaad- of goedaardige tumoren zoals medulloblastoom, meningeoom, papillair fibro-elastoom van het hart, ovarieel fibroom (doorgaans bilateraal en verkalkt), fibrosarcoom, en nefroblastoom.

GS wordt veroorzaakt door mutaties met functieverlies in het tumorsuppressorgen PTCH1 (9q22.1-q31), dat codeert voor de receptor van het ligand sonic hedgehog. Blootstelling aan de omgeving en andere modificerende genen dragen mogelijk bij tot de variabele expressiviteit die wordt waargenomen in het klinisch beeld. Mutaties in PTCH1 zijn ook verantwoordelijk voor het merendeel van de kenmerken van monosomie 9q22.3.

Diagnose is gebaseerd op de aanwezigheid van twee hoofdcriteria en één nevencriterium of één hoofdcriterium en drie nevencriteria. Lichamelijk onderzoek, radiografie, oftalmologisch onderzoek, onderzoek door een tandarts of een orthodontist, onderzoek van de huid, echografie en echocardiografie zijn essentieel om de criteria die leiden tot de diagnose te identificeren. Identificatie van een heterozygote pathogene kiembaanvariant van PTCH1 of SUFU door moleculair genetisch testen bevestigt de diagnose wanneer klinische kenmerken ontoereikend zijn.

Differentiële diagnose omvat onder meer syndroom van Sotos, syndroom van Brooke-Spiegler, syndroom van Bazex, syndroom van Rombo, syndroom van Muir-Torre, syndroom van Beckwith-Wiedemann, geïsoleerde hydrocefalie of megalencefalie, een autosomaal dominant of X-gebonden syndroom met hypotrichose.

Prenatale diagnose is mogelijk met echografie en analyse van DNA geëxtraheerd uit foetale cellen na een vruchtwaterpunctie of een chorionvillusbiopsie. Pre-implantatie genetische diagnose kan voorgesteld worden aan families waarbij de pathogene variant reeds werd geïdentificeerd.

Transmissie gebeurt autosomaal dominant, met hoge penetrantie en variabele expressiviteit. Erfelijkheidsadvies, inclusief testen van familieleden om familiale mutaties te onderscheiden van de novo pathogene varianten alsook evaluatie van genetisch risico op kanker, dient aangeboden te worden. Het optimale tijdstip voor bepaling van genetisch risico en discussie over de beschikbaarheid van prenatale testen is voor de zwangerschap. Het is gepast om erfelijkheidsadvies (inclusief discussie over potentiële risico's voor nakomelingen en over opties voor voortplanting) aan te bieden aan jonge volwassenen die getroffen zijn of risico lopen.

De behandeling bij uitstek voor multipele BCC's bestaat uit een gecombineerde aanpak met chirurgie aangevuld met cryotherapie, lasertherapie, fotodynamische therapie of topische behandelingen. Het gebruik van orale retinoïden wordt ook voorgesteld. Oraal vismodegib kan de ontwikkeling van BCC verminderen maar nadelige effecten komen geregeld voor. Inhibitoren van sonic hedgehog kunnen vooral nuttig zijn in geval van laesies rond de ogen. Radiotherapie dient vermeden te worden aangezien het na verloop van jaren kan leiden tot invasie van BCC. Fotodynamische therapie is vooral geschikt voor dunne letsels (<2 mm op echografie). Vooral chirurgische behandeling volgens Mohs-microchirurgie lijkt effectief. Keratocysten van de kaak keren vaak terug en vereisen herhaaldelijke chirurgische excisie. Ovarieel fibroom wordt meestal behandeld met conservatieve chirurgie om normaal ovarieel weefsel te behouden.

De levensverwachting wordt niet beïnvloed door GS. Een vroege diagnose is belangrijk vanwege de vatbaarheid voor multipele neoplasma's op jonge leeftijd. Ovariële tumoren zijn meestal goedaardig met een risico op recidief. Bij jonge patiënten kunnen mandibulaire odontogene keratocysten leiden tot verplaatsing van ontwikkelende tanden, en kunnen ze geassocieerd zijn met niet-doorgebroken tanden en wortelresorptie veroorzaken.