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Für die USA und Europa wird die Prävalenz auf 1:1.000.000 geschätzt. In anderen Ländern (z.B. Japan, Nordafrika, Pakistan) ist das XP häufiger, besonders in Bevölkerungsgruppen mit einem hohen Anteil von Konsanguinität.

Schweregrad der klinischen Symptome und Erkrankungsalter sind sehr unterschiedlich und hängen z.T. vom Ausmaß der Sonnenexposition und der jeweiligen Komplementationsgruppe ab. Etwa 50% der Betroffenen sind von den ersten wenigen Lebensmonaten an akut überempfindlich gegen Sonnenlicht. Dies äußert sich als schwerer Sonnenbrand und/oder anhaltendes Erythem, das sich erst nach Wochen zurückbildet. Andere Patienten reagieren nicht mit Sonnenbrand, sondern entwickeln zunehmend an sonnenlicht-exponierten Stellen deutliche Sommersprossen (freckling). Die Betroffenen haben eine trockene Haut mit hypo- und hyperpigmentierten Läsionen. Im Vergleich zu Normalpersonen ist das Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebs mehr als 10.000-fach und für unterhalb eines Alters von 20 Jahren auftretende Melanome 2.000-fach erhöht. Bei Patienten der Komplementationsgruppen XPA bis XPG tritt der Hautkrebs vor dem 20. Lebensjahr auf, während Patienten mit XP-Varianten einen Hautkrebs im Alter von etwa 20-30 Jahren entwickeln. Am Auge entsteht eine Keratitis, in deren Folge die Hornhaut eintrübt und vaskularisiert. Häufig besteht eine Photophobie. Plattenepithelkarzinome und Melanome des Auges sind häufig. Bei etwa 30% der Fälle bestehen neurologische Störungen: Mikrozephalie, abgeschwächte oder fehlende tiefe Sehnenreflexe, progrediente Schallempfindungs-Schwerhörigkeit, Spastik, Ataxie, Krampfanfälle und kognitiver Abbau. Fälle von XP mit schweren neurologischen Störungen wurden ursprünglich als De Sanctis-Cacchione-Syndrom bezeichnet, ein Terminus, der nicht mehr allgemein gebräuchlich ist.

Ursache des XP sind Mutationen in jeweils einem von 8 an der DNA-Reparatur beteiligten Genen. Sieben dieser Gene, XPA bis XPG/ERCC5 sind an der Nukleotid-Ausschneide-Reparatur (NER) beteiligt. Das XPV/POLH-Gen kodiert für die DNA-Polymerase Eta, die die Replikation der DNA-Abschnitte mit UV-induzierten Schäden katalysiert. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv.

Die Diagnose stützt sich auf die klinischen Symptome und wird durch zytologische Tests mit Nachweis des DNA-Reparaturdefektes (z.B. reduzierte unscheduled DNA-Synthese (UDS) in kultivierten Hautfibroblasten) und der Hypersensitivität für UV-induzierten Zelltod bestätigt. Normale UDS und spezifische UV-Sensitivität in Gegenwart von Koffein bestätigen die Diagnose einer XP-Variante.

Differentialdiagnosen sind Trichothiodystrophie, Cockayne-Syndrom, Cerebro-oculo-facio-skeletales Syndrom (COFS), UV-sensitives Syndrom, Erythropoetische Protoporphyrie und Rothmund-Thomson-Syndrom.

Über vorgeburtliche Diagnostik durch Messung der UDS in kultivierten Chorionzottenzellen oder Amnionzellen wurde berichtet.

Die Patienten müssen Sonnenlichtexposition meiden (Anwendung von Sonnencreme, UV-protektive Kleidung, UV-Schutz auch im Haus mit UV abschirmendem Film). Die Behandlung erfordert eine multidisziplinäres Konzept. Unverzichtbar sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen der Haut und der Augen und die Behandlung aller kanzerösen Läsionen. Vitamin-D-Mangel ist häufig und erfordert die Verordnung von Supplementen. Das XP kann nicht geheilt werden, aber Vermeidung von Sonnenlicht und regelmäßige Kontrollen zur Erkennung und Behandlung von Hautkarzinomen erhöhen die Lebenserwartung.

Patienten ohne neurologische Störungen haben mit rigorosem UV-Schutz eine gute Prognose. Die neurologischen Störungen sind progredient und können die Lebenserwartung verkürzen.