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Le XP a une prévalence estimée de 1/1.000.000 (Etats-Unis et Europe) ou plus élevée (Japon, Afrique du Nord, Pakistan) notamment dans les communautés à forte consanguinité.

La sévérité des manifestations cliniques et l'âge d'apparition varient considérablement et dépendent en partie de l'exposition solaire et du groupe de complémentation. Environ 50% des patients ont une sensibilité aiguë au soleil dès les premiers mois de vie se manifestant par des coups de soleil sévères et/ou un érythème persistant plusieurs semaines. D'autres n'ont pas de réaction au soleil mais de nombreuses éphelides se développent peu à peu sur la peau exposée. Les patients ont une peau sèche et des lésions hypo- ou hyperpigmentées. Par rapport à la population générale, ils ont un risque 10.000 fois plus élevé de cancers cutanés non mélanome et un risque 2.000 fois plus élevé de mélanome avant l'âge de 20 ans. Un cancer cutané se développe avant l'âge de 20 ans dans le XP classique et vers l'âge de 20 à 30 ans en cas de XP variant. Les lésions oculaires sont des kératites responsables d'opacification et de vascularisation cornéennes, la . photophobie est habituelle, une évolution vers un . carcinome épidermoïde ou mélanome oculaire est fréquente. Des troubles neurologiques de sévérité variable ont été rapportés dans environ 30% des cas à type de microcéphalie, hypo- ou aréflexie tendineuse, surdité de perception progressive, spasticité, ataxie, convulsions et déficit cognitif progressif. Le syndrome de De Sanctis-Cacchione désignait initialement les cas de XP avec anomalies neurologiques sévères mais ce terme est désuet.

Le XP est dû à des mutations de 8 gènes impliqués dans la réparation de l'ADN. Sept d'entre eux, XPA à XPG(ERCC5), sont impliqués dans la réparation par excision de nucléotides (ou NER, pour nucleotide excision repair). Le gène XPV (ou POLH) code une ADN polymérase eta qui permet la réplication de l'ADN endommagé par les UV.

Le diagnostic est clinique et il est confirmé par des tests cellulaires mesurant la réparation défectueuse de l'ADN (comme la synthèse non programmée d'ADN (UDS, pour unscheduled DNA synthesis) sur fibroblastes de peau en culture) et mesurant l'hypersensibilité aux UV. Le diagnostic d'XP est confirmé par la réduction d'UDS et l'hypersensibilité à la destruction induite par les UV. Le diagnostic d'XP-V est confirmé par l'UDS normale et la sensibilité spécifique aux UV en présence de caféine.

Les diagnostics différentiels sont la trichothiodystrophie, le syndrome de Cockayne, le syndrome cérébro-oculofaciosquelettique (COFS), le syndrome de sensibilité aux UV, la protoporphyrie érythropoïétique et le syndrome de Rothmund-Thomson (voir ces termes).

Le diagnostic prénatal utilisant le test UDS sur cellules prélevées par chorio- ou amniocentèse a été décrit.

La transmission est autosomique récessive.

L'exposition solaire doit être évitée (crèmes et vêtements protecteurs, écrans UV domestiques). La prise en charge est pluridisciplinaire. Un examen dermatologique et ophtalmologique régulier avec le traitement de toute lésion cancéreuse sont essentiels. La carence vitaminique D, fréquente, doit être supplémentée. Il n'y a pas de traitement curatif du XP mais la protection solaire et le suivi régulier pour évaluer et traiter tout cancer augmentent l'espérance de vie.

Le pronostic est bon en l'absence d'atteinte neurologique et si la protection anti-UV est stricte. En revanche les troubles neurologiques sont progressifs et peuvent réduire l'espérance de vie.