Das Portal für seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz ist nicht bekannt. Die Krankheit ist sicher selten, aber dennoch die zweithäufigste BAS-Anomalie unter Säuglingen mit Cholestase.

Die Krankheit beginnt mit neonataler Cholestase, die schnell zur Zirrhose fortschreitet. Unbehandelt sterben die Kinder im Säuglingsalter. Die Symptome ähneln denen des kongenitalen BAS-Defektes Typ 1 mit Hepatosplenomegalie, Ikterus, Malabsorption fettlöslicher Vitamine und Steatorrhoe. Aber das mittlere Diagnosealter ist früher, und die Krankheit ist schwerer und schneller progredient. Ergebnisse der Leberfunktionstests sind erhöhte Serum-Transaminasen (GOT, GPT) und -Gamma-GT, stark vermehrte konjugierte Bilirubinämie und Gerinnungsstörung.

Ursache des BAS-Defektes Typ 2 sind Mutationen im AKR1D1-Gen (7q32-q33), das für die Delta(4)-3-Oxosteroid 5-Beta-Reduktase kodiert. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Als Ursache des Leberschadens wird verminderte Synthese der primären Gallensäuren und die daraus folgende Anhäufung hepatotoxischer atypischer Gallensäuren (Delta(4)-3-Oxo- Gallensäuren) angenommen.

Zur Diagnose führt die Untersuchung des Urins mit liquid secondary ionization-Massenspektrometrie (LSIMS) und Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS). Mittels LSIMS werden im Urin erhöhte Konzentrationen von Delta(4)-3-Oxo-Gallensäuren, einschließlich 3-Oxo-7-Alpha-Hydroxy-4-Cholenon- und 3-Oxo-7-Alpha-12-Alpha-Dihydroxy-4-Cholenonsäuren, nachgewiesen. Eine vermehrte Produktion von Delta(4)-3-Oxo-Gallensäuren wird bei Säuglingen in den ersten Lebenswochen und bei Patienten mit terminaler Leberinsuffizienz anderer Ursache gesehen. Es ist wichtig, die LSIMS-Analyse mehrfach durzuführen, da sich in seltenen Fällen die Hepatopathie zurückbildet und die atypischen Gallensäuren dann nicht mehr nachweisbar sind.

Differentialdiagnosen sind die Progressive familiäre intrahepatische Cholestase und Krankheiten, die als neonatale Cholestase in Erscheinung treten. Dazu gehören der ZZ-Phänotyp des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels, Tyrosinämie Typ 1, biliäre Atresie, Choledochus-Zysten, Zystische Fibrose, Alagille-Syndrom, Galaktosämie und Hereditäre Fruktoseintoleranz oder Krankheiten, die mit fehlendem Wachstum in Erscheinung treten (Panhypopituitarismus).

Wenn schon ein Kind erkrankt war, kann in weiteren Schwangerschaften an embryonalem Gewebe eine vorgeburtliche Diagnose durchgeführt werden. Bei Geschwistern betroffener Patienten kann in den ersten Tagen nach der Geburt der Urin mit LSIMS untersucht werden. Dadurch wird schon vor dem Auftreten schwerer Krankheitssymptome eine Behandlung möglich.

Grundlage der Behandlung ist eine orale Therapie mit Gallensäuren. Sie führt zu gradueller Rückbildung der biochemischen und histologischen Anomalien und beugt einem Fortschreiten der Krankheit vor. Die Cholsäuretherapie schafft einen Pool von Gallensäuren, der den Gallefluss anregt, die Resorption fettlösicher Vitamine ermöglicht und die Synthese atypischer Gallensäuren und hepatotoxischer intermediärer Metaboliten unterdrückt. Ursodesoxycholsäure (UDCA) kann benutzt werden, ist aber nicht die Therapie der Wahl, da UDCA die Synthese atypischer Gallensäuren und das Auftreten hepatotoxischer Metaboliten nicht unterdückt.

Bei frühem Behandlungsbeginn ist die Prognose exzellent. Wenn die Diagnose erst bei fortgeschrittener Lebererkrankung gestellt wird, ist die Cholsäuretherapie evtl. nicht mehr wirksam, und eine Lebertransplantation wird erforderlich. Ohne Behandlung ist die Krankheit in der Regel letal.