Das Portal für seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Der TFP-Mangel wurde in der Literatur bisher bei weniger als 100 Fällen beschrieben.

Symptome der schweren Form mit Beginn im Neugeborenenalter sind Fettleber, Kardiomyopathie, Skelettmyopathie und Neuropathie. Der Tod tritt in der Regel früh ein. Eine mäßig schwere Form beginnt meist zwischen der Neonatalperiode und einem Alter von 18 Monaten vor allem mit hypoketotischer Hypoglykämie und metabolischer Azidose. Auslöser sind längeres Fasten und/oder interkurrente Erkrankungen. Neuropathie mit oder ohne Kardiomyopathie und letaler Verlauf sind in beiden Formen möglich. Die milde Form kann wie die mäßig schwere infantile Form im Alter von wenigen Monaten aber auch erst in der Adoleszenz einsetzen. Symptome sind periphere Polyneuropathie mit episodischer Rhabdomyolyse, ausgelöst durch längeres Fasten, Erkrankungen, körperliche Belastung oder Aufenthalt in Hitze oder Kälte. Rhabdomyolyse-Krisen sind mit Atemnot verbunden. Im Verlauf kann sich eine Pigmentretinopathie entwickeln. Nur sehr gelegentlich wurde ein Beginn bei zuvor gesunden Erwachsenen beschrieben.

Das TFP-Molekül enthält 4 Alpha- und 4 Beta-Untereinheiten und katalysiert 3 Schritte der mitochondrialen Beta-Oxidation der Fettsäuren, die Langketten-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD), die Langketten-Enoyl-CoA-Hydratase (LCEH) und die Langketten-Thiolase (LCTH). Das HADHA-Gen (2p23) kodiert die LCEH- und LCHAD-Enzyme, das HADHB-Gen (2p23) kodiert das LCTH-Enzym. Zwei Mutationen in jeweils einem dieser Gene verursachen den TFP-Mangel.

Die Analyse der organischen Säuren im Urin ergibt eine C6-C14-(Hydroxy)-Dicarboxylazidurie. Im Blut sind oft die langkettigen Hydroxyacyl-Carnitine (C14-OH, C16-OH, C18-OH, C18:1-OH) vermehrt. Diese Metabolitenmuster in Urin und Blut sind variabler und weniger verläßlich als bei der Diagnose des LCHAD-Mangels (s. dort), weil LCEH-Defekte die Bildung von Hydroxymetaboliten blockieren können. In kultivierten Fibroblasten ist die Aktivität von zwei Enzymen oder (meist) aller drei Enzyme reduziert. Die molekulare Analyse mit Nachweis bi-allelischer Nicht-1528C>G-Mutationen im HADHA-Gen oder bi-allelischer Mutaionen im HADB-Gen bestätigt die Diagnose. Neugeborenen-Screening ist verfügbar in Österreich, Tschechien, Dänemark, Deutschland, Ungarn, Island, Portugal und den Niederlanden.

Wichtige Differentialdiagnose sind der Plötzliche Kindstod (sudden infant death syndrome) und der isolierte LCHAD-Mangel (s. diese Termini). LCHAD- und TFP-Mangel sind klinisch nicht zu unterscheiden.

Bei gesichertem TFP-Mangel ist eine vorgeburtliche Diagnostik durch Enzymtest in Chorionzotten möglich. Wenn in der Familie 2 krankheitsverursachende Mutationen gefunden wurden, ist die molekulare Analyse zu bevorzugen.

Der TFP-Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt. Den betroffenen Familien soll eine genetische Beratung angeboten werden.

Die Behandlung besteht in einer strikt fettarmen Ernährung mit reduzierter Menge langkettiger und Substitution mittelkettiger Fettsäuren. Streng gemieden werden müssen Fasten, extreme Umweltbedingungen und schwere körperliche Belastung.

Anders als die Prognose der später beginnenden milden Form ist die Prognose der schweren neonatalen Form des TFP-Mangels sehr ungünstig.