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X-chromosomale Lissenzephalie mit Genitalanomalien
Krankheitsdefinition
Die X-chromosomale Lissenzephalie mit abnormen Genitalien (XLAG) ist eine schwere neurologische Störung und betrifft nur genetisch männliche Individuen. Zu den Symptomen gehören (i) eine Lissenzephalie mit postero-anteriorem Gradient und nur leichter Verbreiterung der Hirnrinde, (ii) Agenesie des Corpus callosum, (iii) schwere Epilepsie mit Beginn im Neugeborenenalter, (iv) Dysfunktion des Hypothalamus mit gestörter Temperaturregulation, (v) intermediäres Genitale mit Mikropenis und Kryptorchismus.
ORPHA:452
Klassifizierungsebene: StörungZusammenfassung
Klinische Beschreibung
Die XLAG unterscheidet sich erheblich von der klassischen Lissenzephalie, da die Cortexdicke bei XLAG nur 6-7 mm, bei klassischer Lissenzephalie mit Mutationen im PAFAH1B1- oder DCX-Gen dagegen 15-20 mm beträgt.
Ätiologie
Im Jahr 2002 wurden bei Patienten mit XLAG und einigen weiblichen Verwandten Mutationen im X-chromosomalen ARX (aristaless-related homeobox)-Gen (Xp21.3) gefunden. Stark exprimiert wird dieses Gen bei Maus und Mensch im dorsalen und ventralen Telencephalon, einschließlich der neo-kortikalen ventrikulären Zone und der Germinalzone der Ganglion-Eminenz. Geringere Expression wird in der subventrikulären Zone, in der Cortexplatte, im Hippocampus, in den Basalganglien und im ventralen Thalamus gefunden. Bei Mäusen, denen das arx-Gen fehlt, sind die tangentiale Wanderung und die Differenzierung der GABA-ergen Interneurone in der Ganglion-Eminenz und in der Neocortex gestört. Weiter sind bei diesen Mäusen die Testes abnorm differenziert. Sie zeigen damit einige klinische Merkmale von Menschen mit XLAG. Die ARX-Mutationen der Patienten mit XLAG sind hauptsächlich Kettenabbruch-Mutationen (große Deletionen, Frameshift-, Nonsense- und Splicesite-Mutationen). Missense-Mutationen kommen seltener vor und liegen dann ganz überwiegend in der Homöo-Domäne. Patienten mit Missense-Mutationen evolutionär nicht konservierter Aminosäuren in der Homöobox haben weniger schwere Formen von XLAG. Missense-Mutationen evolutionär konservierter Aminosäuren in der Homöobox sind Ursache des Proud-Syndroms (Agenesie des Corpus callosum mit abnormen Genitalien). Die Missense-Mutation einer nicht-konservierten Aminosäure am carboxy-terminalen Ende der Aristaless-Domäne war Ursache einer ungewöhnlich schweren XLAG mit Mikrozephalie und leichter Kleinhirn-Hypoplasie. Andere ARX-Mutationen verursachen ein Spektrum von weniger schweren Phänotypen ohne makroskopische Hirnfehlbildungen, z.B. die X-chromosomalen Infantilen Spasmen, ein Syndrom mit geistiger Retardierung, distalen dystonischen Bewegungen (Partington-Syndrom ; s. dort) und autistischen Zeichen ohne weitere Fehlbildungen.
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